下载文档原格式
注射用重组人促红素(CHO细胞)孕妇能使用吗
妊娠后，孕妇体内酶有一定的改变，对某些药物的代谢过程有一定的
影响。
药物不易解毒和排泄，可有蓄积性中毒，在孕早期胎器官形成时，药物对胎儿有一定的影响。
但万事都是一分为二，孕妇用药有一
定的风险，并不是完全无益。
一些疾病本身对胎儿、母亲的影响远远
超过药物的影响，这时，就应权衡利弊，在医生指导下，合理用药。
那么，注射用重组人促红素(CHO细胞)孕妇能使用吗？
注射用重组人促红素(CHO细胞)的成份是基因重组人红细胞生成素，白
色冻干粉针剂。
主要用于肾功能不全所致贫血，包括慢性肾功能衰竭
行血液透析、腹膜透析治疗及非透析病人。
目前，妊娠与哺乳期注意
事项尚不清楚。
建议孕妇在使用前，咨询医生的建议，对于尚不明确药物不良反应的，孕妇最好不要使用，以免伤害自身和胎儿。
重组人促红细胞生成素防治新生儿溶血性贫血目的：评价重组人类促红细胞生成素（rhu-EPO）在新生儿溶血性贫血中的治疗效果。
方法：将90例新生儿溶血性贫血患儿分为对照组（n=30）、治疗A 组（n=30）和治疗B组（n=30）。
对照组及所有治疗组患儿均于第3天开始口服铁剂7～8 mg/（kg·d），于生后7 d开始口服维生素E 5 mg/（kg·d）和叶酸5 mg/d。
治疗组在生后3 d于常规治疗基础上3次/周给予rhu-EPO皮下注射，A组每次100 IU/kg，B组每次250 IU/kg。
各组均于治疗的第1、2、3、4周后动态检测血红蛋白（Hb）、红细胞（RBC）、红细胞压积（Hct）和网织红细胞（Ret）以评价疗效。
结果：各组患儿出生后Hb、RBC、Hct和Ret均下降，治疗组下降幅度均小于对照组，而尤以B组下降幅度最小，回升也最早，且上升幅度最大（P＜0.05）。
结论：rhu-EPO明显增加患儿的Ret值，减缓了Hb、RBC和Hct的下降，对防治新生儿溶血性贫血有确切疗效。
标签：促红细胞生成素；溶血；贫血；新生儿新生儿溶血性贫血是指新生儿期因红细胞破坏速度超过生红细胞能力而产生的贫血[1]，严重时常需输血治疗。
而输血的弊端如高血钾、溶血、感染肝炎病毒和艾滋病病毒等日益受到医患的广泛关注，除非有输血指征时，才可慎重使用。
笔者所在科自2008年采用不同剂量对溶血性贫血的新生儿早期应用重组人类促红细胞生成素（rhu-EPO）进行治疗，明显增加了患儿的Ret值，减缓了Hb、RBC和Hct的下降，改善了患儿的贫血程度，减少了输血的机会。
1 资料与方法1.1 一般资料选择2008年10月-2012年2月出生后24 h内入住笔者所在医院新生儿病房并确诊为溶血性贫血且病情相对稳定的90例患儿作为观察对象，男58例，女32例。
入选标准：（1）胎龄≥35周。
（2）同时排除以下疾病：严重感染、严重出血、先天性及其他原因引起的贫血。
浅析促红细胞生成素——兴奋剂摘要：促红细胞生成素是由肾脏分泌产生的一种特异性糖蛋白，能够促进骨髓红细胞的增殖与成熟。
其最早用来治疗遗传、癌症、慢性肾衰以及其他一些炎症引起的的贫血症，但是随着经济的发展和技术的更新，促红细胞生成素被作为一种兴奋剂逐渐应用于竞技比赛中，造成运动员身体的损伤以及比赛的不公平。
笔者通过查阅相关文献，从促红细胞生成素的起源，解剖，功能及检测几个方面系统的整合促红细胞生成素的相关知识，为后续读者提供一个较为全面而清晰地学习框架。
关键词：EPO；兴奋剂；运动医学EPO是促红细胞生成素（Erythropoietin）的英文简称，自从发现以来被广泛应用于耐力运动项目中。
人体中的促红细胞生成素能够促进红细胞生成，明显提高人体的红细胞数量及血红蛋白的含量, 从而提高人体运输氧气的能力,提高人体的最大摄氧量, 所以EPO 与运动尤其是耐力运动关系十分密切。
应用基因重组技术成功制造人重组促红细胞生成素( rhEPO) 后, 有些运动员试图通过服用rhEPO提高运动成绩, 但却忽略了服用rhEPO 的副作用,服用红细胞生成素可以使患肾病贫血的病人增加血流比溶度（即增加血液中红细胞百分比）。
人体缺氧时，此种激素生成增加，并导致红细胞增生。
EPO兴奋剂正是根据促红细胞生成素的原理人工合成，它能促进肌肉中氧气生成，从而使肌肉更有劲、工作时间更长。
一、EPO历史来源（一）EPO简介促红细胞生成素(EPO，Erythropoietin)也称为红细胞集落形成刺激物(ECSA)和红细胞生成刺激因子(ESF)，为哺乳动物调节红细胞生成的主要调控因子，1948 年Bonsdor 与Jalsvisto 首次发现，并于1977年由Migake从尿中分离纯化出来的。
人体内的EPO 为一种糖蛋白激素，大部分是肾脏中的酶样物质红细胞生成酶(Erythrogenin)作用于肝脏所生成的促红细胞生成素原(Erythropoietinogen)在血浆中转变而成的。
罗可曼(重组人红细胞生成素-β注射液)【药品名称】商品名称：罗可曼通用名称：重组人红细胞生成素-β注射液英文名称：Recombinant Human Erythropoietin β Injection【成份】重组人类促红细胞生成素epoetin β (rhEPO)【适应症】罗可曼适用于因慢性肾衰竭引致贫血的透析病人。
罗可曼适用于治疗非透析肾功能不全病者的病状性肾性贫血。
【用法用量】冻干粉于溶解后可作皮下或静脉注射。
①剂量（每次及每周剂量）治疗目标为增加血细胞比容在30-35%之间，每周平均增幅最少0.5%，最高水平不能超过35%。
如存在高血压或心血管疾病，脑血管或末稍血管病症等情况，应按个体状况来确定每周升幅及目标水平。
对部分病人来说，理想水平可能低于30%。
生血素治疗方案分两步骤：a.治疗期：皮下注射:开始时治疗剂量为每周3×20IU/公斤体重。
如发现血细胞比容增加不理想（每周增加少于0.5vol%），可于每4周后剂量增多33×20IU/公斤体重/每周。
同时也可将每周剂量分成每日剂量。
静脉注射:开始时治疗剂量为每周33×40IU/公斤体重。
如发现血细胞增加不理想（每周增加少于0.5vol%），可于4周后剂量增加至3×80IU/公斤体重/每周。
其后每月可增多3×20IU/公斤体重/每周。
以上两种给药途径，最高剂量不可超过每周720IU/公斤体重。
b.维持期：要达到维持血细胞比容在30 vol%-35 vol%之间，首先把剂量减至治疗期剂量的一半，然后每周或每两周调整剂量。
对儿童所做临床观察结果显示，平均来说，病人越年青，生血素维持剂量越高，然而，由于个别病人反应不同，难于估计，所以应按照建议剂量应用本药。
②疗程生血素一般用于长期治疗，但如有需要，可以随时终止疗程。
③用法生血素应在医务人员仔细监测及指导下使用。
重组人促红素β注射液(CHO细胞)【药品名称】通用名称：重组人促红素β注射液(CHO细胞)英文名称：Recombinant Human Erythropoietin β Injection (CHO Cell)【成份】主要组成成份:重组人红细胞生成素-β辅料包括：尿素，氯化钠，聚山梨醇酯-20，二水合磷酸二氢钠，十二水合磷酸氢二钠，二水合氯化钙，甘氨酸，左旋亮氨酸，左旋异亮氨酸，左旋苏氨酸，左旋谷氨酸，左旋苯丙氨酸，注射用水。
【适应症】本品适用于因慢性肾衰竭引致贫血，包括行血液透析、腹膜透析和非透析治疗者。
治疗接受化疗的非髓性恶性肿瘤成人患者的症状性贫血。
本品用于治疗贫血时，仅在出现贫血症状时方可使用。
【用法用量】应由在上述适应症领域中有丰富经验的医生指导下进行罗可曼治疗。
由于在个别的病例中观察到过敏样反应，建议在医学监护下进行首次给药。
应注意本品只有在溶液澄清或呈轻微乳状，无色且几乎无可见颗粒时方可用于注射。
欲重拾注射器中的药品是无菌的，但未作防腐处理。
在任何情况下，每支注射器都不可以多次注射。
治疗成人和儿童慢性肾功能衰竭患者的症状性贫血。
患者贫血的症状和后遗症随着年龄，性别和疾病总负荷的不同而有所不同；医生有必要对个体患者的临床病程和状态进行评价。
可以通过皮下或静脉注射罗可曼来升高血红蛋白的水平，使其不超过12g/dl(7.5mmol/l)。
对于未进行血液透析的患者，首选皮下注射给药以避免刺穿外周静脉。
如果静脉注射给药，应在约2分钟内完成，例如，对于血液透析患者在透析结束时经动静脉瘘管注入。
因为病人的个体差异，临床上可以观察到个别患者的血红蛋白值偶尔超过或低于预期的血红蛋白水平。
考虑到血红蛋白靶浓度在10g/dl （6.2mmol/l）到12g/dl（7.5mmol/l）之间，可以通过剂量管理达到不同的血红蛋白水平。
应该避免出现持续的血红蛋白水平超过12g/dl(7.5mmol/l)；当血红蛋白值超过12g/dl(7.5mmol/l)时，可根据以下指导原则调整剂量：应当避免出现用药4周后血红蛋白水平升高幅度超过2g/dl(1.25mmol/l)。
注射用重组人促红素（CHO细胞）
Zhusheyong Chongzu Ren Cuhongsu (CHO Xibao) Recombinant Human Erythropoietin for Injection (CHO
Cell)
本品系由高效表达人红细胞生成素（简称人促红素）基因的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，经细胞培育、分离和高度纯化后冻干制成。
含适宜稳固剂，不含防腐剂和抗生素。
1大体要求
生产和检定用设施、原料及辅料、水、器具、动物等应符合“凡例”的有关要求。
2制造
2．1工程细胞
2．1．1名称及来源
重组人促红素工程细胞系由带有人促红素基因的重组质粒转染的CHO-dhfr-(二氢叶酸还原酶基因缺点型细胞)细胞系。
2．1．2细胞库成立、传代及保留
由原始细胞库的细胞传代，扩增后冻存于液氮中，作为主细胞库；从主细胞库的细胞传代，扩增后冻存于液氮中，作为工作细胞库。
每次传代不超过批准的代次。
细胞系冻存于液氮中，检定合格后方可用于生产。
2．1．3主细胞库及工作细胞库细胞的检定
应符合“生物制品生产用动物细胞基质制备及检定规程”规定。
2．1．3．1外源因子检查
细菌和真菌（附录XIIA）、支原体（附录XIIB）、病毒检查（附录XIIC）均应为阴性。
2．1．3．2细胞辨别实验
应用同工酶分析、生物化学、免疫学、细胞学和遗传标记物等任一方式进行辨别，应为典型CHO细胞。
2．1．3．3人促红素表达量
应不低于原始细胞库细胞表达量。
重组人促红细胞生成素—α治疗癌性贫血的疗效和安全性目的观察重组人促红细胞生成素-α（rhEPO）治疗癌性贫血的最佳时间、疗效以及安全性。
方法临床纳入我院70例经病理学检查确诊为癌症并伴有非髓性贫血患者，化疗前患者血红蛋白（Hb）水平100～120g/L。
根据患者rhEPO使用时间的不同分为早使用组与晚使用组。
早使用组在化疗的同时即给予rhEPO皮下注射，晚实验组在Hb0.05），有可比性。
1.2纳入标准①化疗前患者血红蛋白（Hb）水平100～120g/L；②Kamofsky 评分（KPS）≥70者；③患者预计生存时间>3个月者。
1.3排除标准①伴有骨髓转移者；②严重肝肾功能异常者；③入组前1个月曾使用激素者；④缺铁、叶酸缺乏、溶血以及胃肠道出血等导致贫血者；⑤入组前1个月曾接受rhEPO注射或输血者。
1.4方法患者化疗方案均以顺铂/卡铂为主的化疗方案。
早使用组：患者在接受化疗的同时即给予rhEPO（）皮下注射，每次剂量150U/kg，3次/w；晚使用组：当患者Hb0.05）。
治疗治疗0～4w、5～8w、9～12w，早使用组患者Hb 水平均明显高于晚使用组，差异均有显著性（P＜0.05），见表1。
2.2两组患者治疗前后Hct水平比较治疗前，两组患者Hct水平未见差异（P>0.05）。
治疗治疗0～4w、5～8w、9～12w，早使用组患者Hct水平均明显高于晚使用组，差异均有显著性（P＜0.05），见表2。
2.3两组患者治疗期间不良反应发生情况比较：治疗期间，早使用组药物不良反应发生率为11.43%（4/35），晚使用组药物不良反应发生率为14.29%（5/35），差异无显著性（x2=0.13，P>0.05）。
主要不良反应为低热、皮疹、乏力以及食欲下降等。
3讨论目前研究显示，高于生理水平的EPO浓度可以显著促进血红细胞的造血速度，能够特异性刺激形成红细胞的早期祖细胞[5]。
因此，给予癌性贫血患者皮下注射rhEPO，能够有效降低以及预防因贫血加重肿瘤的缺氧而使肿瘤的恶性程度增加[6]。
重组人促红素注射液（CHO细胞）1⊙促红细胞生成素（Erythropoietin ，EPO ）是由肾脏和肝脏分泌的一种糖蛋白激素类内源性生理物质，能够促进自身红细胞的生成。
⊙1989年6月，美国FDA正式批准由安进公司研制的重组人促红素（r-HuEPO）上市，r-HuEPO由165个氨基酸组成，通过DNA 重组技术获得，主要适应症为治疗因慢性肾衰所引起的贫血症。
重组人促红素与人体内源性EPO具有相同的生理活性。
2⊙慢性肾脏病（CKD）是全球范围内普遍存在的一个健康问题。
CKD患者早期即可发生贫血，到中后期几乎所有患者都会发生贫血。
EPO是目前治疗肾性贫血最有效的药物，随着国内CKD 发病率逐年升高（年增长率高达8%），EPO市场需求量将不断扩大。
3国内EPO生产状况@ 目前国内EPO生产企业20家（其中合资企业2家）；@ 国内EPO 市场容量为20-30亿，目前国内EPO年销售量在600万支以上，总销售额近5亿元人民币（按零售价统计）；@ EPO规格一般为水针剂和粉针剂，水针剂占80%左右，其中采用预充式注射器包装的企业（山东科兴、沈阳三生、华北金坛、北京四环、哈药集团）；@ 销售金额排名前十位的厂家为：沈阳三生上海麒麟鲲鹏华北金坦上海罗氏山西威奇达成都地奥九弘北京四环上海科华山东科兴深圳赛保尔 4“依普定”简介通用名：重组人促红素注射液（CHO细胞）适应症：肾功能不全所致贫血，包括透析及非透析病人；储藏：2-8℃避光保存及运输有效期：30个月（3000IU预充式为23个月）规格：2000IU/支（预充式、西林瓶）3000IU/支（预充式、西林瓶）4000IU/支（预充式）6000IU/支（预充式）包装：预充式：10支/中盒×12中盒/件；西林瓶：10瓶/中盒×20中盒/件 5国内第一个EPO——“依普定” 1992年开始立项；1996年国内率先获得卫生部颁发的《新生物制品》新药证书；1997年国内率先获得卫生部批准的试生产文号；1998年国内率先获得国家药监局批准的正式生产文号；2000年国内率先使用预充式包装；2004年国内独家使用无人血白蛋白新配方；2005年出口量全国第一 6☆山东省十大高新技术项目；☆山东省医药科技进步一等奖；☆已通过法国、葡萄牙、巴西、埃及、泰国、柬埔寨、印度尼西亚等20个国家的质量认证，并销往上述国家，被评选为向欧盟市场推荐产品。
临床上EPO不仅用于治疗肾性贫血，而且已经被应贫血的治疗8]。
尽管输血由于起效快、价格低等有利因素在临床治疗中被广泛应用，但是它也存在诸多潜在危险，如感染、输血反应，严重时甚至引起死亡。
而注射EPO则能有效地避免这些输血并发症。
1985年，人们运用重组技术[9表达了重组人红细胞生成素(rHuEPO)。
rHuEPO 生产细胞株CHO2EPO C2重组人红细胞生成素( rHuEPO) 是利用基因工程技术,将人的红细胞生成素基因转入哺乳动物细胞内,高效表达的能刺激红细胞生成的糖蛋白激素,用于治疗慢性肾功能衰竭和癌症化疗产生的贫血[122 ][1 ] Oh J H ,Ha H , Yu M R ,et al . Sequential effects of high glucose on mesangial cell TGF2β1 and fibronectin synthesis[J ] . Kidney Int ,1998 ,54 :187221878.[2 ] Border WA ,Noble N A. TGF2beta in kidney fibrosis :A target for gene therapy[J ] . Kidney Int ,1997 ,51 (5) :138821396.重组EPO(rHuEPO)由于EPO在体内的作用巨大而天然来源却十分有限(主要从贫血患者的尿中提取)，人们便开始利用基因重组的分子，它由不同的糖化体构成，各种糖化体的区别主要表现在糖基在整个分子中所占的比例不同，而这个比例也的作用极为相似，它一方面能够刺激骨髓造血功能，及时有效地增加红细胞的数量；另一方面能够增强机体对氧的结合、运输和供应能力，有利于在高强度竞技时改善缺氧状态，促进肌肉中氧生成，使肌肉更有力、工作时间更长，从而增强运动能力。
长期使用rHuEPO，对运动员来说，可能会带来一时的荣誉，但给其健康带来的却是永久的危量过度增加，当血红蛋白含量超过55％时，血液粘滞度就会增高，同时血流也会变慢。
加上外界因素如运动脱水、环境压力和不合理医务监督等，当血红蛋白含量升高至65％甚至70％以上时，血流速度过慢，引起工作肌缺氧，有可能导致静脉微血栓形成，从而引起肺栓塞、中风和死亡。
目前市场销售的促红细胞生成索制剂中，虽然厂家及产品名称不同(如益比奥、生血素、利血宝等)，但其结构、功能及代谢规律均非常相似。
2002年盐湖城冬奥会后，NESP作为一种新型的rHuEPO类兴奋出现。
重组技术生产的rHuEPO是一种酸性糖蛋白，分子量为29．8士0．3kDa，于1985年问世并成为注册药物。
它来启动子构建成表达载体后，以不同的细胞株[有中国仓鼠卵细胞(CH0)、幼仓鼠肾细胞(BHK)及C127小鼠纤维细3]作为受体进行表达，获取rHuEPO，所以rHuEPO 的氨基酸序列与正常EPO完全相同，仅糖基部分有微小差别。
由此可见，rHuEPO与EPO 在结构上的不同是N-端唾液酸含量的差异[10。
Ca q-Darbepoetin也称新红细胞生成刺激蛋白(novel e—rythropoiesis stimulating protein，NESP)，其商品名为Aranesp，是一种高糖基化的rHuEPO类似物口1,123。
Darbepoetin 同样能够促进红细胞的产生，并且其不良反应发生率和死亡率都与rHuEPO相似，但Darbepoetin可能引起的高血压和凝血事件比rHuEPO少。
由于它与禁药目录中的EP0有同样的功效，所以同样也属于禁用药物。
Darbepoetin含有5个N一糖链和比rHuEPO多的唾液酸残基这两个额外的、包含硅酸的N一多糖链按顺序被放在EP0肽链主干的氨基酸位置上，既不改变蛋白质的结构，也不影响与受体的结合。
Darbepoetin的分子量(36．8±0．4kDa)比rHuEPO 大，其糖基含量也由40％增加到52％[13J“。
由于糖基含量的增加，它的半衰期(t。
／2)比rHuEP0延长2倍，体内的药效作用时间更长久。
并且，Darbepoetin有较好的代谢稳定性和较长的半衰期，持续时间比10倍剂量的rHuEPO还要长，所以可以延长给药的时间间隔，减少给药次数口“，是临床用药的又一重大突破。
检测1990年，LeifWide[18,19通过研究发现虽然rHuEPO的氨基酸序列与天然EPO完全相同，但rHuEPO带的电荷与内源性EPO有所不同，这可能是因为糖化度及唾液酸化度略有区别。
因此，rHuEPO与内源性EPO(huEPo)的电泳行为会有所差别，这就给凝胶电泳法分离rHuEPo和huEPO 带来了可能。
2000年，法国国家反兴奋剂实验室的Francoise建立了等电聚焦配合以化学发光为指示剂的免疫印迹法检测外源性EPO的方法。
由于rHuEPO带更多的负电荷，所以rHuEP0在等电聚焦电泳中会出现附加的碱性条带，而内源EPO则没有。
通过与标准品和内源性EPO条带的对比，就可以进行判定。
Lanse实验的具体方法是：聚丙烯酰胺凝胶(7M尿素，5％丙烯酰胺，3％胶联剂，Icm厚)中加入pH值为2～4、4～6的两性电解质11：1加入，使最终浓度为2％(w／v)]形成pH梯度。
样品通过上样滤纸片上在凝胶的阴极附近[每份样品中包含1％(v／v)Tween80]。
首先，没有上样前胶在250V、1mA／cm、lW／am的条件下预聚焦30min(8℃)。
上样走胶条件为：2000V，lmA／cm，1W／cm到4000Vh[阳极液为0．5M磷酸溶液，阴极液为2％(w／v)的6～8的两性电解质]。
电泳完成后，通过半干法转印技术(0．8mA／cm2)将凝胶上的蛋白质转印到PVDF膜上，用25mMTris／192mMglycine的溶液作为转印缓冲液。
转印完毕后，将膜放在5raMDTT／PBS溶液中温浴1h，使EPO分子中的二硫键断裂开。
用PBS漂洗膜，再放入5％低脂奶粉的PBS溶液中封闭1h，PBS溶液漂洗(33min)，漂洗后将结合在膜上的抗体再次转印到第二张PVDF膜上(0。
7％醋酸，0．8mA／cm2)，同样用5％低脂奶粉的PBS溶液封闭1h，然后加入二抗反应1h。
再用0．5％的低脂奶粉的PBS溶液漂洗(33min)，最后将膜放入辣根过氧化物酶中反应1h，用PBS漂洗33min后用化学发光检测仪检测，条带清晰可见(20)。
1]郭葆玉．基因工程药学．上海：第二军医大学出版社，[2]Jacohsgenomicerythropoietin．Nature，1985，313(28)：806—810。
[3]卢庄，蔡耘，钱小红．肽类兴奋剂检测技术进展．中国运动医学杂志，2004，23(5)：537—545．[4]LaiR，Wangerythropoietin．J[5]TsudaMMurakamia1．Comparativestudyoligosaccharidesurinaryerythropoietins．Bi ochemistry，1988，27：5646[63M，TakasakiS，Miyazakia1．Comparativestudyasparagine-linkederyth—ropoietinspurified[7]DavisJM，ArakawaTw，eterythropoietinproducedcells．Biochemistry，1987，26：2633[8]赵长安，李恩．红细胞生成素的研究进展．中华血液学杂志，1993，14(5)；270—271。
[6 Takeuchi M，Takasaki S，Miyazaki H，et a1．Comparativestudy of the asparagine-linked sugar chains of human eryth—ropoietins purified from urine and the culture medium of re—combinant hinese hamster ovary cells．J Biol Chem，1 988，263：3657—3663．[7]Davis JM，Arakawa T，Strickland Tw，et a1．Character—ization of recombinant human erythropoietin produced inChinese hamster ovary cells．Biochemistry，1987，26：2633—2638．[8]赵长安，李恩．红细胞生成素的研究进展．中华血液学杂志，1993，14(5)；270—271．[9]PescheleM．Biogenesiserythropoietin；pro-erythropoietinkidney．Science，1975，190：910．[10]StonrringPL，TipladyPd，GainesRE．Lectin-bindingerythropoietin：compari-urinaryerythropoietins．Endocrinol，1996，150(3)：401—412．[11]NissensonerythropoiesisstimulatingproteinmanagingkidneyKidneyDis。
2001，38(6)：1390—1397．[12]EgneJC，BrowneJK．Developmenterythropoietinstimulatingprotein(NESP)．BrCancer，2001，84(supplement)：3—10．[13]DwekFM，eta1．Targetingglyco—sylationtherapeuticapproach．NatureRev．DrugCOY，2002(1)：65—75．[14]Elllihttherapeuticproteinthroughglycoengi-neering．NatureBiotechnol，2003，21(4)l[15]MorrealeM，etcomparisonepoetindarbepoetinCIpin，2004，20(3)：381—395．[16]李容生，杨江燕，李琦，等．正常人及贫血患者红细胞生成素水平的观察．中华血液学杂志，1993，14(5)：227—[17]Lasneerythropoietinrine，Nature，2000，405(6787)：635．[18]WideL，Bengtssonchargeheterogeneityerythropoietin．Br[19]LeifWide，ChristerBengtsson，BoBerglund，eterythropoietinhealthySports[20]LaseF，MartinL，Crepinpro-erythropoietin2002，311(2)：119—126。
