下载文档原格式
细谈抗菌肽抗肿瘤作用的研究进展本文从网络收集而来，上传到平台为了帮到更多的人，如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载本文档（有偿下载），另外祝您生活愉快，工作顺利，万事如意！癌症是导致数以百万计人死亡的重要原因之一，其发病机理多由于异常细胞不受控制地生长和扩散。
常规的治疗手段，如手术和化疗成功率均低，且存在复发的风险;同时，前列腺癌、胰腺癌和恶性黑色素瘤仅用化疗治疗效果较差。
为避免肿瘤的复发和( 或) 发生转移，辅助治疗药物( 如DNA 烷基化剂、激素激动剂/ 拮抗剂和抗代谢药物等) 被广泛应用，但这些药物选择性较差，攻击癌细胞的同时，对正常细胞损害较大，导致患者发生骨髓抑制和血小板减少( 血细胞生成减少)、黏膜炎( 消化道炎症) 和脱发等。
此外，这些化合物可使癌细胞产生耐药性，不宜长期使用。
如今，随着与癌症相关的疾病数量的日益增加，面对常规疗法的缺点和不足，新的治疗方案呼之欲出。
抗菌肽已被证实是一种分子靶向抗癌药物，这种小分子多肽可有效进行组织渗透并被异质癌细胞吸收，进而杀伤肿瘤细胞。
与现有疗法联合作用将极大改善抗癌药物对肿瘤细胞的选择性，并减少对健康组织的有害影响，它的开发与应用为癌症治疗带来新的希望。
1具有抗癌活性的抗菌肽的分类和选择性从结构的角度来看，大多数具有抗癌活性的抗菌肽具有α- 螺旋或β- 折叠的构象[4]，针对其靶细胞，可将它们分为两大类：第一类包括对微生物和癌细胞具有活性而对健康的哺乳动物细胞无活性的肽，如cecropins 和magainins ;第二类包含的抗菌肽对微生物、正常细胞和癌细胞均具有杀伤作用，如人中性粒细胞防御素HNP-1。
抗菌肽以溶膜或非溶膜机制选择性杀伤肿瘤细胞。
基于这种选择性机制的溶膜肽的活性依赖于抗菌肽自身特点及靶膜的特性。
抗菌肽对肿瘤细胞和正常的哺乳动物细胞的选择性基于恶性肿瘤细胞膜带的净负电荷，这些负电荷由磷脂酰丝氨酸、O- 糖基化的黏蛋白唾液酸和肝素等赋予。
全球新型抗肿瘤药物研发进展及趋势作者：李积宗张博文方淑蓓韩佳毛开云江洪波陈大明来源：《上海医药》2022年第25期李积宗，中共党员﹑高级工程师，上海市生物医药科技发展中心主任、上海医药行业协会副会长，长期从事生物医药领域科研项目管理、科技成果转化和软课题研究等工作，牵头建设运行上海市生物医药研发与转化功能型平台，熟悉上海生物医药科技创新政策，具有丰富的项目管理和成果转化经验。
通信作者：陈大明，研究员，长期从事生物医药等领域的科技情报研究，创新了基于关联索引的情报研究新方法，揭示了多学科交叉融合演进的范式，构建了用于专利价值和成果转化的评估框架，在软科学研究、知识产权分析、产业情报研究等方面带领团队完成了数十项研究课题，有力支撑了多种决策。
摘要：新型抗肿瘤药物已成功用于规避常规策略的某些局限性，同时提供更高的敏感性和特异性、更高的生物利用度和改善的综合治疗效果。
本文总结了过去70年的抗肿瘤药物开发里程碑，综述了基于肿瘤标志性特征的14类抗肿瘤药物开发路径，并且从多学科交叉融合的视角探索了抗肿瘤药物开发中的前景。
关键词：抗肿瘤药物多学科研究中图分类号：R979.1文献标志码：A文章编号：1006-1533（2022）S2-0001-o8引用本文李积宗，张博文，方淑蓓，等.全球新型抗肿瘤药物研发进展及趋势[J.上海医药，2022，43（S2）：1-8.Noval anti-tumor drugs： global advances and trendsLlJizong' ， ZHANG Bowen'， FANG Shubei' ，HAN Jia'， MAO Kaiyun'，JIANG Hongbo ， CHEN Daming（ 1.Shanghai Center of Biomedicine Development，Shanghai 201203，China; 2. Shanghai lnformation Center for LifeSciences，Shanghai Institute of Nutrition and Health， Chinese Academy of Sciences ，Shanghai 200031 ， China）ABSTRACT Noval anti-tumor drugs have been successfully employed to circumvent certain limitations of conventionalstrategies while providing higher sensitivity and specificity，greater bioavailability， and improved comprehensive effects fortherapeutic outcomes. This paper summarized anti-tumor drug development milestones in the past seven decades，reviewed anti-tumor drug based therapies accroding to 14 different targeting approaches， and discussed the imperative role of multidisciplinaryresearches that could drive anti-tumor drug developments.KEY WORDS anti-tumor ; drug; multidisciplinary research過去数十年来，全球肿瘤治疗巨大需求的拉动力、多种技术融合创新的驱动力，共同推动了全球抗肿瘤药物研发的快速发展。
抗肿瘤靶向药物靶点研究进展发表时间：2014-07-09T09:42:29.140Z 来源：《中外健康文摘》2014年第1期供稿作者：李云娥郝志英（通讯作者）李凤倪海燕[导读] 由于传统化疗药物无特异性，在杀死肿瘤细胞的同时对正常细胞也有损伤。
李云娥郝志英（通讯作者）李凤倪海燕（山西省肿瘤医院药学部 030013）【摘要】靶向药物作为当代分子生物学与细胞生物学深入发展的高科技产物，已在临床抗肿瘤治疗中崭露头角。
而关于抗肿瘤靶向药物的新药开发和新靶点也一直是最近的研究热点。
【关键词】肿瘤治疗靶向药物靶点研究进展【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2014）01-0093-02近年来，靶向药物作为当代生物学革命性发展的新产物，为临床治疗带来了新思路，特别是为肿瘤患者带来了新的生机。
由于传统化疗药物无特异性，在杀死肿瘤细胞的同时对正常细胞也有损伤，因此往往给患者带来严重的不良反应，而靶向药物能够识别肿瘤细胞上特有基因决定的特征性位点并与之结合，在发挥抗肿瘤作用的同时能够减少副作用，提高患者生存质量。
目前FDA已经批准的靶向治疗药物大多为以药物基因组学为基础的抗肿瘤药物。
本文拟就此类药物作用靶点及其研究方向进行综述。
1.靶点现状目前抗肿瘤靶向药物的作用靶点主要包括蛋白激酶、血管内皮生长因子受体、细胞周期和凋亡调节因子等[1-2]。
蛋白激酶是一类催化蛋白质磷酸化反应的酶，主要包括丝氨酸或苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与细胞信号通路有关，它在体内通过复杂的细胞内网络通路控制细胞的增殖、生存、凋亡、侵袭和转移[3]。
而近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶，这使其作为抗肿瘤靶向药物的靶点成为可能。
酪氨酸激酶受体包括表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等。
血管对肿瘤的发展和转移有至关重要的作用，肿瘤细胞通过血流灌注来汲取生长所需的营养。
国际医学放射学杂志ＩｎｔＪＭｅｄＲａｄｉｏｌ２０21Mar 鸦44穴2雪：212-216α粒子靶向治疗肿瘤研究进展周利心１，２张俊2*【摘要】α粒子靶向治疗（TAT ）是利用发射α粒子的放射性核素靶向内照射治疗肿瘤的一种极为有效的方法，α粒子具有较高的传能线密度、较大的相对生物学效应及较小的毒副作用等独特的治疗优势。
就目前研究最多的几种α核素及其标记的小分子配体、肽、抗体、抗体片段以及纳米材料等配体和载体予以综述，并分析TAT 面临的困难、挑战和发展前景。
【关键词】α粒子靶向治疗；放射性核素；放射治疗；肿瘤治疗中图分类号：R73；R445.5文献标志码：AResearch progress of targeted α-particle therapy for tumor ZHOU Lixin 1,2,ZHANG Jun 2.1Dalian MedicalUniversity,Dalian 116023,China;2Department of Nuclear Medicine,Taizhou People ’s Hospital.Corresponding author:ZHANG Jun,E-mail:***********************【Abstract 】Targeted α-particle therapy (TAT)is an extremely effective method for cancer targeted internal radiotherapywhich selectively delivers radionuclides emitting α-particles to tumor.The α-particles have a high linear energy transfer (LET),great relative biological effectiveness (RBE),and smaller toxic and mild side effects,and other unique therapeutic advantages.We reviewed the most studied αnuclides and their labeled small molecule ligands,peptides,antibodies,antibodyfragments,nanomaterials,and other ligands and carriers,and analyzed the current difficulties,challenges,and future development prospects of TAT.【Keywords 】Targeted α-particle therapy;Radionuclide;Radiation therapy;Tumor treatmentＩｎｔＪＭｅｄＲａｄｉｏｌ，２０21，44（2）：212-216作者单位：1大连医科大学，大连116023；2泰州市人民医院核医学科通信作者：张俊，E-mail:************************审校者基金项目：江苏省青年医学重点人才项目（QNRC2016515），江苏省高层次卫生人才“六个一工程”拔尖人才项目（LGY2017032）DOI:10.19300/j.2021.Z18292放射性核素治疗是治疗恶性肿瘤的重要方法之一。
《癌症进展》2021年4月第19卷第7期ONCOLOGY PROGRESS,Apr2021V ol.19,No.7*综述*卵巢癌分子标志物及靶向治疗的研究进展李荔枝1，谭亚琴2#1内蒙古科技大学包头医学院研究生院，内蒙古包头0140402内蒙古包头市肿瘤医院消化肿瘤内科，内蒙古包头014030摘要摘要：：卵巢癌发病隐匿，早期诊断困难，确诊时多已进展为晚期，患者的复发率高、预后较差，60%~70%的患者易复发或在初次诊断后5年内死亡，病死率居女性生殖器官恶性肿瘤的首位。
早期诊断可明显提高卵巢癌的治愈率，癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）等血清肿瘤标志物检测是早期卵巢癌最常用的筛查方法，但特异度不高，寻找一种灵敏度和特异度均较高的标志物无疑是卵巢癌患者的福音，从而为卵巢癌的早期诊断或预后评估带来新希望。
分子靶向治疗在恶性肿瘤的治疗中占据越来越来重要的地位，近年来，针对卵巢癌靶向治疗的临床研究也逐渐增多，本文回顾国内外相关文献，对卵巢癌的分子标志物及靶向治疗方法，如血管内皮生长因子靶向抑制剂、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂、磷脂酰肌醇-3-羟激酶（PI3K）/蛋白激酶B（PKB，又称AKT）/雷帕霉素靶蛋白（MTOR）信号通路抑制剂等进行综述。
关键词关键词：：卵巢癌；分子标志物；靶向治疗中图分类号中图分类号：：R737737..31文献标志码文献标志码：：A doi：10.11877/j.issn.1672-1535.2021.19.07.05卵巢癌是女性生殖器官最常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于宫颈癌和子宫内膜癌，但病死率居首位。
也是全球妇科恶性肿瘤病死的第二大常见原因[1]。
由于卵巢的解剖位置特殊，卵巢癌发病隐匿，早期多无明显症状，临床缺乏早期筛查手段，确诊时多已为晚期，5年生存率较低[2]。
卵巢癌患者的治疗主要依赖于减瘤手术、以铂类化疗药物为基础的化疗，以及在减瘤效果不佳和晚期患者中增加抗血管生成药物[1]，但铂类化疗药易耐药，患者复发率高、预后较差。
DOI: 10.3969/j.issn.1673-713X.2021.03.012·综述·PARP抑制剂抗肿瘤作用及机制研究进展陈晨，邹畅，何志巍近年来，随着癌症治疗手段的不断进步，虽然到2017 年癌症死亡率总体下降29%，但仍然是威胁全球人类生命健康的第二大疾病[1]，癌症的治疗现状依然严峻。
因晚期癌症患者放化疗及手术的局限性，分子靶向治疗逐渐成为国内外抗肿瘤研究的焦点，聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶（poly(ADP-ribose) polymerase，PARP）抑制剂在这些年已取得突飞猛进的进展，此文重点围绕PARP 抑制剂最新临床前及临床研究进展，从药物对肿瘤的疗效及作用机制方面展开综述。
1 PARP 抑制剂概述PARP 抑制剂最早被开发用于提高放疗和化疗的敏感性，因PARP 依赖的修复机制可以修复化疗药物或电离辐射诱发的癌细胞DNA 单链断裂，从而使肿瘤细胞存活，所以PARP 抑制剂联合放、化疗有望阻止DNA 修复，进而导致细胞死亡。
虽然与放化疗联用增敏的文章都有报道[2-5]，但迄今为止，还没有PARP 抑制剂被批准与化疗或放疗联用。
2005 年，Bryant 等[6]和Farmer 等[7]两项研究首次确认PARP 抑制剂对乳腺癌基因（breast cancer gene，BRCA）突变的肿瘤会产生联合致死作用，这为肿瘤治疗提供新的思路，即利用肿瘤自身缺陷单纯通过DNA 修复酶抑制剂杀死肿瘤。
2009 年，一项I 期临床试验在人体中再次验证该实验结果[8]。
2014 年全世界第一个PARP 抑制剂奥拉帕尼（olaparib）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗卵巢癌[9]，随后在2016 年和2017 年，PARP 抑制剂鲁卡帕尼（rucaparib）、尼拉帕尼（niraparib）先后出现。
截至现在，连同塔拉唑帕尼（talazoparib）已经有 4 个PARP 抑制剂靶向药物被FDA 批准上市。
HER2阳性非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展林伟伟1，2，张妍2，3，陈曦1，2，31 福建中医药大学第二临床医学院，福州350108；2 中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院肿瘤科；3 福建医科大学福总临床医学院摘要：非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的组织学类型，占肺癌总数的80%～85%。
人表皮生长因子受体2（HER2）是一种细胞来源的癌基因。
HER2变异包括基因突变、扩增或蛋白过表达，是NSCLC的重要致癌变异。
现阶段国内针对HER2阳性NSCLC的一线治疗，主要为以铂类为基础的化疗联合抗血管生成治疗，而被批准的靶向治疗药物有限。
HER2靶向治疗药物包括小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、抗HER2单克隆抗体以及抗体-药物偶联物（ADC）。
其中，TKIs包括阿法替尼、达克替尼、奈拉替尼、波齐替尼、吡咯替尼、Tarloxotinib、莫博赛替尼等，抗HER2单克隆抗体主要为曲妥珠单抗、帕妥珠单抗，ADC主要为恩美曲妥珠单抗、德曲妥珠单抗。
由于抗HER2单克隆抗体的疗效有限，TKIs和ADC有望成为HER2阳性NSCLC重要的治疗选择。
但目前大多数评价HER2靶向治疗药物在HER2阳性NSCLC患者中疗效的研究规模较小，尚需进一步研究证实。
关键词：非小细胞肺癌；人表皮生长因子受体2；酪氨酸激酶抑制剂；单克隆抗体；抗体-药物偶联物doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.13.027中图分类号：R734.2 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）13-0108-04非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的组织学类型，占肺癌总数的80%～85%［1］。
手术切除是早期NSCLC最主要的治疗手段，术后辅以铂类为主的化疗；而对于晚期NSCLC，通常采取以全身治疗为主的综合治疗，包括化疗、放疗、靶向治疗等［2］。
据报道，在大多数国家中肺癌的5年生存率仅10%～20%［3］。
【药学动态】 靶向抗肿瘤药物的研究进展
近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展， 人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信 号转导通路的失调导致的细胞无限增生， 随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。 研 发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展， 这些靶点 新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异， 可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、 易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶 (FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶
蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。 蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。 蛋白激酶 主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关， 是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异 常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。 抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下 游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体
(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体 (VEGFR)、血小板源生长因子受体 (PDGFR)等，针对 各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶 (EGFR-TK)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶 (VEGFR-TK)抑制剂和血小板源 生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成 为研究重点，具有广阔的发展前景， 其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均 获得了良好的临床评价结果。 1.1EGFR-TK 抑制剂
许多实质性肿瘤均高度表 EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。 EGFR 家族成员包括 EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在， 在结构上由胞外区、 跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区， 胞内区 有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着 至关重要的作用。目前已有多个 EGFR-TK抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。 1.1.1代表品种 1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性 EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。 2002年7月在日本首次上市， 用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。本品也是首个获准上市的 EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹 钠唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。本品最常见不良反应是痤疮 样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为 3 % -5 %。目前，本品用于前列腺 癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌 (RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶 性黑色素瘤等多种治疗适应证处于n 期临床研究阶段。 1.1.1.2厄洛替尼(特罗凯) 本品由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗 NSCLC。本品为口服小 分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高 NSCLC患者生存期的靶向药物。
其最常见不良反应为皮疹 （75% ）和腹泻（56 %），最严重的为间质性肺病，本品单药研究显示 间质性肺病的发生率为 0.8%。目前，本品用于胰腺癌适应证已获批准，用于乳腺癌、头颈 部癌、肺癌、膀胱癌和前列腺癌等适应证尚处于H 期临床研究阶段，用于脑癌、结肠直肠癌 （CRC）和卵巢癌等处于川期临床研究。本品上市后第二年（2005年）全球销售额即达到3.11亿美 元，在全球畅销药品种排名中位列第 238位。 1.1.1.3舒尼替尼（索坦） 本品是辉瑞公司开发的一种口服多靶点 EGFR-TK抑制剂，作用于肿瘤细胞、肿瘤新生血管 以及血管外膜细胞的 VEGFR、PDGFR、Kit和Fit-3。2006年2月, FDA批准本品用于治疗 进展期RCC和胃肠道间质肿瘤（GIST ）。本品可切断肿瘤细胞生长的血液和营养供应使之 饿 死”同时还可直接杀伤肿瘤细胞，且未见一般化疗的常见毒副作用。最新一项本品与干扰 素（IFN）对照治疗转移性 RCC的川期临床研究结果显示，本品组中位总生存 （OS）期达到26.4 个月，IFN组为20个月（P=0. 0362;对未接受过任何后继治疗的患者群分析，本品组中位 OS是IFN组的2倍（28.1个月对14.1个月，P=0.0033）。再次证实了舒尼替尼在晚期 RCC 一线 治疗中的地位，目前尚无其他治疗方法可以达到这一结果。另外，一项多中心n 期临床研究 结果显示，本品能使化疗无效的进展期 NSCLC患者的肿瘤体积缩小或阻止其肿瘤生长。目 前，本品用于乳腺癌、 CRC和NSCLC治疗均处于川期临床研究阶段，HCC、甲状腺癌、前 列腺癌、恶性黑素瘤等多个适应证处于n 期临床研究。本品作为多靶点口服制剂将推动抗肿 瘤药物市场的增长。 1.1.1.4拉帕替尼（Tykerb）
本品是一种可逆性 EGFR, ErbB2酪氨酸激酶抑制剂， 由葛兰素史克公司开发，2007年3月在 美国首次上市，用于治疗晚期乳腺癌。本品不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、皮疹和手足综 合征，还有麻木、麻刺感、红肿及手足不适。少部分患者有心功能可逆性下降 （导致呼吸短 促）。目前，本品用于肺癌、膀胱癌、胃肠癌和头颈癌和 RCC等处于川期临床研究阶段，本 品用于CRC、食管癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌和脑癌等的研究开发尚处于n 期临床研究。 1.1.1.5曲妥单抗（赫赛汀）
本品为靶向人表皮生长因子 -2（Her-2）蛋白的重组人源化单克隆抗体， 由Genentech公司开发。 1998年10月在美国首次上市，用于治疗转移性乳腺癌。 大量临床研究表明，本品可改变Her-2 阳性乳腺癌的自然病程。目前，本品用于胃肠癌研究开发处于川 期临床研究阶段，用于 NSCLC、膀胱癌、RCC、胰腺癌和CRC等治疗处于n期临床研究中。 1.1.1.6帕尼单抗（Vectibix）
本品为IgG单克隆抗体，也是首个完全人源化单克隆抗体，靶向作用于 EGFR。2006年9月 获FDA批准用于治疗化疗失败后转移性 CRC患者。本品上市后最终将与西妥昔单抗 （爱必 妥）竞争市场。相对西妥昔单抗，本品半衰期更长，受体亲和性更高，免疫耐受性更好。本 品每两周给药1次，西妥昔单抗为每周1次。本品治疗头颈癌适应证开发目前处于川 期临床研 究，用于RCC、NSCLC和前列腺癌的开发处于n 期临床研究阶段。 1.2VEGFR-TK 抑制剂 抑制VEGFR可以选择性地以肿瘤血管为靶点抑制肿瘤的生成。 VEGFR家族成员包括 VEGFR-1（Fit-1）、VEGFR . 2（KDR / Fik-1）、VEGFR 3（Fit-4）。目前已有多个疗效较好的针 对VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂即小分子 VEGFR-TK抑制剂进入临床研究，已上市的品种 有索拉非尼（多吉美）和贝伐单抗（安维汀）等。目前，正在研究开发的 VEGFR-TK抑制剂不少。 1.2.1代表品种
1.2.1.1索拉非尼（多吉美） 本品是近十年内FDA批准的首个晚期 RCC治疗药物，由拜耳公司开发，于2005年12月在美 国首次上市，用于治疗晚期RCC或肾癌。临床研究显示，本品能使晚期 RCC患者疾病无进 展生存期(PFS)增加一倍，且本品可显著改善患者的生活质量。本品是首个口服多激酶抑制 剂，靶向作用于肿瘤细胞或肿瘤脉管中的丝氨酸/苏氨酸和受体酪氨酸激酶， 也是第一个既 作用于RAF ,MEK / ERK介导的细胞信号转导通路而直接抑制细胞增生， 又作用于EGFR .2 抑制肿瘤新血管生成的药物。本品用于进展期 HCC的适应证已获批准，其用于晚期 HCC : 2007年10月30日，获欧洲批准；2007年11月19日。美国FDA批准其用于治疗不能手术切除 的HCC; 2008年NCCN指南推荐本品作为晚期 HCC的标准治疗；中国国家食品药品监督 管理局(SFDA)于近期批准本品用于 HCC治疗。本品作为第一个晚期 RCC的靶向治疗药物， 无论在欧美国家还是在亚洲进行的临床研究均证实其疗效显著， 耐受性良好。以本品为主的 联合治疗方案，不论是与化疗药物、 其他靶向药物还是细胞因子联合治疗， 都可显著提高抗 肿瘤活性，提示该联合治疗可能是未来晚期 RCC治疗的发展方向。目前，本品用于黑色素 瘤和NSCLC的研究处于川期临床阶段，本品用于 CRC、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性 髓细胞性白血病(CML)、急性髓细胞性白血病(AML)等的适应证开发处于H 期临床研究。本 品被认为是潜在的重磅炸弹”级品种。
1.2.1.2贝伐珠单抗(安维汀) 本品是一种靶向 VEGF的重组人源化单抗，由 Genentech公司开发。2004年2月，获FDA批 准在美国首次上市，用于晚期NSCLC、CRC、乳腺癌治疗。大量临床研究证实，对于NSCLC 患者，本品联合化疗是首个可获得 1年以上总生存期的治疗方案， 该方案已成为新的 NSCLC 一线标准治疗方案。本品对转移性 CRC治疗也非常关键，其可显著改善患者 PFS和OS, 而且无论患者K-ras是否出现突变，均可获益。本品联合紫杉类一线治疗转移性乳腺癌疗效 显著。本品与lFN联用，是转移性或晚期 RCC的一线治疗新选择。目前，本品用于 RCC 适应证尚处于注册前阶段。用于胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌和 B细胞淋巴瘤的研究处于川 期临床研究阶段，用于脑癌和骨髓瘤治疗尚处于H 期临床研究。本品自上市以来销售额一直 呈快速上升趋势，2006年全球销售额达到24.5亿美元。 1.2.2在研品种 1.2.2.1 凡德他尼(Zactima) 本品是阿斯利康公司开发的口服选择性小分子 VEGFR抑制剂，也具有抑制 RET激酶活性 的作用，同时对移植瘤有剂量依赖的生长抑制作用。 2006年2月，本品用于甲状腺癌治疗获 FDA快通道审批资格。随机双盲H 期临床研究，NSCLC患者随机接受本品单用或联用，本 品剂量为一日300 mg，吉非替尼剂量为一日250 mg,约80%患者出现疾病进展，约 45%患 者死亡，研究还显示，不论单独使用或与多西他赛联合用药，本品用于 NSCLC患者的二、 三线治疗都有效同。本品剂量限制性不良反应为腹泻、皮疹和无症状性 QTc延长。目前本 品用于进展期NSCLC的川期临床研究正在进行。 另外，本品用于NSCLC、骨髓瘤、乳腺癌、 甲状腺癌、脑癌和前列腺癌适应证尚处于n 期临床研究。 1.2.2.2西地尼布(Recentin) 本品由阿斯利康公司开发，其主要抑制 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR。本品 口服可使再发性恶性胶质瘤患者的肿瘤血管恢复正常。 它起效迅速，作用时间长，且具有可 逆性，还可显著减轻水肿。 Laurie等报道20例卡铂(AUC为6)+紫杉醇(200mg/m2 )联合本 品治疗初治的川B和W期NSCLC的研究结果，9例本品剂量为30 mg , 11例本品剂量为45 mg,
