2013年第7章镇静催眠药、抗癫痫药sxj [兼容模式]

三、其他镇静催眠药
l l l l
氨基甲酸酯类 喹 唑酮类 醛类 褪黑激素受体激动剂
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（一）氨基甲酸酯类
CH3 C CH3CH2CH2
CH2OCONH2 CH2OCONH2
甲丙氨酯(meprobamate)
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（Methaqualone）
CH3
N N O Cl
CH3
氯苯喹唑酮
（Mecloqualone）
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N Cl F
咪达唑仑 (midazolam)
N N
N
增加代谢稳定性 提高与受体亲和力
H 3C N
N N
H 3C N
N N
N Cl Cl
N Cl
N Cl
艾司唑仑(estazolam)
阿普唑仑(alprazolam)
三唑仑(triazolam)
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Cl
O NH 2 OH Cl N O
H N
O
OH H N N
O
O
氯氮卓 CH3 N O N－去甲 Cl H N O
地莫西泮
H N
O
Cl N
N
H N Cl N
O
Cl
N
O
OH 地西泮 C3 OH CH3 N 去甲西泮 C3 OH H N OH Cl N N－去甲 Cl N O Cl OH OH
OH
H N
R-对映体
H O N OH H
稳定构象
Cl N Cl N
奥沙西泮的两种对映异构体
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作用机制
Ø
γ－氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统内的抑制性递质， 作用于GABA受体。 GABA受体与Cl-通道相偶联，当 GABA受体激动时，Cl-通道的开放增多， Cl-进入细胞内数 量增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制。 GABA受体有三种亚性，GABAA 、GABAB 和GABAC，脑 内主要是GABAA ，有五种不同的亚基(α、β、γ、δ和ρ)。 苯二氮卓受体是GABAA受体—Cl-通道复合物的一个膜内成 分。苯二氮卓受体存在两个亚型BZR1(ω1受体)和BZR2(ω2 受体)。
Ø
Ø
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苯二氮卓类是GABAA受体激动剂
BZR
当苯二氮卓类药物占 据苯二氮卓受体时， 促进GABA与其受体 的结合，使Cl—通道开 放的频率增加，产生 中枢抑制的药理作用。
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（二）吡咯酮类
只作用于BZR1，增 加GABA的抑制作用
O N N N O C N O 佐匹克隆（Zopiclone） N CH3 N Cl
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构效关系
A环为芳环或芳杂 环，为芳杂环时， 比苯环药理活性下 降（体内试验）
9
A环
R1
1N
O
2 3 4 1'
7位引入吸电 子基显著增强 药理活性
8 7
A
6
B N
5
R2
R4
R3
2'
C
在6、8位或9位引入 取代基时活性降低
（一）咪唑并吡啶类
N CH3 N
BZR1选择性强效激动剂
CH3
COOH H C OH
O N
CH3 CH3 唑吡坦
HO C H COOH
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CH3 N H3C N N CH3 CH3 O
l l l
20世纪90年代问世的药物 咪唑并吡啶结构 停药后不反弹，副作用小，对呼吸系统没有抑制 作用，是欧美国家最常用的镇静催眠药
O
作用于细胞质膜 上与G蛋白偶联 的MLT受体
眠纳多宁（褪黑素） （Melatonin）
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对MT1具有极高的亲和力， 比MLT的选择性更高
一、苯二氮 卓 类药物 Benzodiazepines
9 8
N
1
NHCH3
2 3
Cl
7
6 6' 5'
5 1'
N4 O 2'
3' 4'
苯二氮卓类药物 作用优良，毒副作 用较小，是镇静、 催眠、抗焦虑的首 选药物。
氯氮卓
（Chlodiazepoxide ）
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O HN
增加药物稳定性
HN
O
N Br
Cl
N O CH3
O F
卤沙唑仑(haloxazolam)
奥沙唑仑(oxazolam)
H3C N N N H3C N S N H3C Cl Br N Cl N N
O HN N Cl Cl CH3 O
S
美沙唑仑(mexazolam)
依替唑仑(etizolam)
溴替唑仑(brotizolam)
O
N
O
N-去甲基 C3位羟基化 苯环酚羟基化（9 位和苯环C对位） 氮氧化物还原 1,2位开环等
羟安定
奥沙西泮
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代表性药物——地西泮
遇酸或碱在加热的条件下发生1,2位和4,5位水解
CH3 NH COOH Cl H+ CH3 N Cl N CH3 H+ OHCl N O O O Cl N CH3 NH H2NCH2COOH O
（三）醛类
OH Cl3C CH OH
水合氯醛 （Chloral hydrate）
O Cl3C CH2 O P OH OH
三氯福司 （Triclofos）
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（四）褪黑激素受体激动剂
H N H3CO CH3 N H
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吡唑并嘧啶衍生物
O
N N N O N CH3 CH3
扎来普隆(zaleplon)
CN
N N N O N CH3
S
CH3
英地普隆(indiplon)
半衰期短、疗效好、副作用小，无明显耐药性、依赖性 和精神运动损害。疗效都优于或类似于苯二氮卓类。
l
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镇静催眠药分类
按化学结构：
Ø Ø Ø Ø
按作用靶点：
Ø Ø
巴比妥类 苯二氮卓 类 非苯二氮卓 类 其他类
GABAA受体激动剂 褪黑激素受体激动剂
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1,2位拼合，三唑环或咪 唑环，活性增强 2位需要有质子接受 基团，电子应与A 1位氮上的取代基 环 同 平面 不是活性必需的
R1
9 1N
O
2 3 4 1'
B环为七元亚胺-内 酰胺结构，药效团
7位引入吸电 子基显著增强 药理活性
8 7
A
6
B N
5
R2
用羟基取代不影响活 性并能较快清除，羟 基酯化仍保留活性 双键氢化降低体外与受 体的亲和力，体内双键 恢复仍能发生药理作用 4,5并入四氢噁唑环， 增加稳定性 引入吸电子基团能 增强活性
受体拮抗剂
N N N O CH3 COOC2H5
F
（Flumazenil） 氟马西尼 （拮抗剂）
5位的酮基和4位的甲基是BZR受体拮抗剂的重要特征
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体内代谢
N NHCH3 N－去甲 Cl N O Cl N O N NH2 C2氧化 Cl N O
R4
R3
2'
C
在6、8位或9位引入 取代基时活性降低
不是活性所必需，但 可提高药物分子的亲 脂性或与受体结合的 立体相互作用
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立体化学
B环的构象决定了药物与苯二氮卓受体的亲和力
S-对映体
H O N
H OH
O
2
A
6
B N
5
R2
用羟基取代不影响活 性并能较快清除，羟 基酯化仍保留活性 双键氢化降低体外与受 体的亲和力，体内双键 恢复仍能发生药理作用 4,5并入四氢噁唑环， 增加稳定性
R4
R3
2'
C
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构效关系
R1
9 8 7 1N
O
2 3 4 1'
A
6
B N
5
R2
R4
R3
2'
C
地西泮 硝西泮 氯硝西泮 氟西泮 氟地西泮 氟托西泮 奥沙西泮 替马西泮 劳拉西泮
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F F
F S N N
H3C N
N
Cl
夸西泮 F (quazepam)
Ø
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发展历史
l l l l
很早发现乙醇、鸦片等有镇静、催眠作用； 不久被水合氯醛（Chloral Hydrate）所代替； 其后又相继出现了三聚乙醛及氨基甲酸乙酯等； 1903年费希尔 （ Fischer）等相继合成了一 系列巴比妥 类药物； 50年代后期 ， 合成了一 类苯并二氮杂卓化合 物， 从 药 理筛选 中 偶然 发现 了氯氮卓 （ 利 眠宁， Librium ）， 1960年用于临床。
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构效关系
B环
1,2位拼合，三唑环或咪 唑环，活性增强 2位需要有质子接受 基团，电子应与A 环 同 平面 B环为七元亚胺-内 酰胺结构，药效团
3 4 1'
1位氮上的取代基 不是活性必需的
R1
9 8 7 1N
CH3 O N ClCH2COCl C CH2 Cl (CH2)6N4 HCl CH3OH
N N N
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CH3 N Cl N
O
Cl
C O
N
二、非苯二氮卓类药物
不具有苯二氮卓类的结构特征，但都选择性作用于苯二 氮卓受体亚型，属于非苯二氮卓类GABAA受体激动剂。
第七章 镇静催眠药和抗癫痫药
（Sedative-Hypnotics and Antiepileptics）
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第一节 镇静催眠药
Ø
作用：使人的紧张、烦躁、失眠等精神过度兴奋 受到抑制，使人变为平静、安宁，进入睡眠状态。 镇静药和催眠药之间无明确界限，与药物剂量有 关。一般小剂量时产生镇静作用，中等剂量时进 入睡眠状态，大剂量时产生深度抑制而具有全身 麻醉作用，超大剂量时导致死亡。
R1
C环
8 7
O
2 3 4 1'
9
1N
A
6
B N
5
R2
R4
R3
2'
C
不是活性所必需，但 可提高药物分子的亲 脂性或与受体结合的 立体相互作用
引入吸电子基团能 增强活性
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构效关系
A环为芳环或芳杂 环，为芳杂环时， 比苯环药理活性下 降（体内试验）
NH2
当7位和1、2位有强吸电子基团(如硝基、三唑环等)存在时，水解反应 几乎都在4，5位上进行，对生物利用度无影响。
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地西泮的合成
CH3 N O Cl (CH3)2SO4 Cl N O CH3SO4Fe HCl Cl C O NHCH3
O NH H3C O
雷美替胺（ramelteon）
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