三、其他镇静催眠药 l l l l 氨基甲酸酯类 喹 唑酮类 醛类 褪黑激素受体激动剂 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 (一)氨基甲酸酯类 CH3 C CH3CH2CH2 CH2OCONH2 CH2OCONH2 甲丙氨酯(meprobamate) PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版 O CH3 甲喹酮 (Methaqualone) CH3 N N O Cl CH3 氯苯喹唑酮 (Mecloqualone) PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 炣 N Cl F 咪达唑仑 (midazolam) N N N 增加代谢稳定性 提高与受体亲和力 H 3C N N N H 3C N N N N Cl Cl N Cl N Cl 艾司唑仑(estazolam) 阿普唑仑(alprazolam) 三唑仑(triazolam) PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 Cl O NH 2 OH Cl N O H N O OH H N N O O 氯氮卓 CH3 N O N-去甲 Cl H N O 地莫西泮 H N O Cl N N H N Cl N O Cl N O OH 地西泮 C3 OH CH3 N 去甲西泮 C3 OH H N OH Cl N N-去甲 Cl N O Cl OH OH OH H N R-对映体 H O N OH H 稳定构象 Cl N Cl N 奥沙西泮的两种对映异构体 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 炣 作用机制 Ø γ-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统内的抑制性递质, 作用于GABA受体。 GABA受体与Cl-通道相偶联,当 GABA受体激动时,Cl-通道的开放增多, Cl-进入细胞内数 量增加,产生超极化而致中枢神经系统抑制。 GABA受体有三种亚性,GABAA 、GABAB 和GABAC,脑 内主要是GABAA ,有五种不同的亚基(α、β、γ、δ和ρ)。 苯二氮卓受体是GABAA受体—Cl-通道复合物的一个膜内成 分。苯二氮卓受体存在两个亚型BZR1(ω1受体)和BZR2(ω2 受体)。 Ø Ø PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 苯二氮卓类是GABAA受体激动剂 BZR 当苯二氮卓类药物占 据苯二氮卓受体时, 促进GABA与其受体 的结合,使Cl—通道开 放的频率增加,产生 中枢抑制的药理作用。 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 炣 (二)吡咯酮类 只作用于BZR1,增 加GABA的抑制作用 O N N N O C N O 佐匹克隆(Zopiclone) N CH3 N Cl PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 炣 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 构效关系 A环为芳环或芳杂 环,为芳杂环时, 比苯环药理活性下 降(体内试验) 9 A环 R1 1N O 2 3 4 1' 7位引入吸电 子基显著增强 药理活性 8 7 A 6 B N 5 R2 R4 R3 2' C 在6、8位或9位引入 取代基时活性降低 (一)咪唑并吡啶类 N CH3 N BZR1选择性强效激动剂 CH3 COOH H C OH O N CH3 CH3 唑吡坦 HO C H COOH PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 炣 CH3 N H3C N N CH3 CH3 O l l l 20世纪90年代问世的药物 咪唑并吡啶结构 停药后不反弹,副作用小,对呼吸系统没有抑制 作用,是欧美国家最常用的镇静催眠药 O 作用于细胞质膜 上与G蛋白偶联 的MLT受体 眠纳多宁(褪黑素) (Melatonin) PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 对MT1具有极高的亲和力, 比MLT的选择性更高 一、苯二氮 卓 类药物 Benzodiazepines 9 8 N 1 NHCH3 2 3 Cl 7 6 6' 5' 5 1' N4 O 2' 3' 4' 苯二氮卓类药物 作用优良,毒副作 用较小,是镇静、 催眠、抗焦虑的首 选药物。 氯氮卓 (Chlodiazepoxide ) PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 O HN 增加药物稳定性 HN O N Br Cl N O CH3 O F 卤沙唑仑(haloxazolam) 奥沙唑仑(oxazolam) H3C N N N H3C N S N H3C Cl Br N Cl N N O HN N Cl Cl CH3 O S 美沙唑仑(mexazolam) 依替唑仑(etizolam) 溴替唑仑(brotizolam) O N O N-去甲基 C3位羟基化 苯环酚羟基化(9 位和苯环C对位) 氮氧化物还原 1,2位开环等 羟安定 奥沙西泮 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 代表性药物——地西泮 遇酸或碱在加热的条件下发生1,2位和4,5位水解 CH3 NH COOH Cl H+ CH3 N Cl N CH3 H+ OHCl N O O O Cl N CH3 NH H2NCH2COOH O (三)醛类 OH Cl3C CH OH 水合氯醛 (Chloral hydrate) O Cl3C CH2 O P OH OH 三氯福司 (Triclofos) PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 炣 (四)褪黑激素受体激动剂 H N H3CO CH3 N H PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 炣 吡唑并嘧啶衍生物 O N N N O N CH3 CH3 扎来普隆(zaleplon) CN N N N O N CH3 S CH3 英地普隆(indiplon) 半衰期短、疗效好、副作用小,无明显耐药性、依赖性 和精神运动损害。疗效都优于或类似于苯二氮卓类。 l PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 镇静催眠药分类 按化学结构: Ø Ø Ø Ø 按作用靶点: Ø Ø 巴比妥类 苯二氮卓 类 非苯二氮卓 类 其他类 GABAA受体激动剂 褪黑激素受体激动剂 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 1,2位拼合,三唑环或咪 唑环,活性增强 2位需要有质子接受 基团,电子应与A 1位氮上的取代基 环 同 平面 不是活性必需的 R1 9 1N O 2 3 4 1' B环为七元亚胺-内 酰胺结构,药效团 7位引入吸电 子基显著增强 药理活性 8 7 A 6 B N 5 R2 用羟基取代不影响活 性并能较快清除,羟 基酯化仍保留活性 双键氢化降低体外与受 体的亲和力,体内双键 恢复仍能发生药理作用 4,5并入四氢噁唑环, 增加稳定性 引入吸电子基团能 增强活性 受体拮抗剂 N N N O CH3 COOC2H5 F (Flumazenil) 氟马西尼 (拮抗剂) 5位的酮基和4位的甲基是BZR受体拮抗剂的重要特征 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 炣 体内代谢 N NHCH3 N-去甲 Cl N O Cl N O N NH2 C2氧化 Cl N O R4 R3 2' C 在6、8位或9位引入 取代基时活性降低 不是活性所必需,但 可提高药物分子的亲 脂性或与受体结合的 立体相互作用 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 炣 立体化学 B环的构象决定了药物与苯二氮卓受体的亲和力 S-对映体 H O N H OH O 2 A 6 B N 5 R2 用羟基取代不影响活 性并能较快清除,羟 基酯化仍保留活性 双键氢化降低体外与受 体的亲和力,体内双键 恢复仍能发生药理作用 4,5并入四氢噁唑环, 增加稳定性 R4 R3 2' C PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 构效关系 R1 9 8 7 1N O 2 3 4 1' A 6 B N 5 R2 R4 R3 2' C 地西泮 硝西泮 氯硝西泮 氟西泮 氟地西泮 氟托西泮 奥沙西泮 替马西泮 劳拉西泮 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 F F F S N N H3C N N Cl 夸西泮 F (quazepam) Ø PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 发展历史 l l l l 很早发现乙醇、鸦片等有镇静、催眠作用; 不久被水合氯醛(Chloral Hydrate)所代替; 其后又相继出现了三聚乙醛及氨基甲酸乙酯等; 1903年费希尔 ( Fischer)等相继合成了一 系列巴比妥 类药物; 50年代后期 , 合成了一 类苯并二氮杂卓化合 物, 从 药 理筛选 中 偶然 发现 了氯氮卓 ( 利 眠宁, Librium ), 1960年用于临床。 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 炣 构效关系 B环 1,2位拼合,三唑环或咪 唑环,活性增强 2位需要有质子接受 基团,电子应与A 环 同 平面 B环为七元亚胺-内 酰胺结构,药效团 3 4 1' 1位氮上的取代基 不是活性必需的 R1 9 8 7 1N CH3 O N ClCH2COCl C CH2 Cl (CH2)6N4 HCl CH3OH N N N PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 CH3 N Cl N O Cl C O N 二、非苯二氮卓类药物 不具有苯二氮卓类的结构特征,但都选择性作用于苯二 氮卓受体亚型,属于非苯二氮卓类GABAA受体激动剂。 第七章 镇静催眠药和抗癫痫药 (Sedative-Hypnotics and Antiepileptics) PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 第一节 镇静催眠药 Ø 作用:使人的紧张、烦躁、失眠等精神过度兴奋 受到抑制,使人变为平静、安宁,进入睡眠状态。 镇静药和催眠药之间无明确界限,与药物剂量有 关。一般小剂量时产生镇静作用,中等剂量时进 入睡眠状态,大剂量时产生深度抑制而具有全身 麻醉作用,超大剂量时导致死亡。 R1 C环 8 7 O 2 3 4 1' 9 1N A 6 B N 5 R2 R4 R3 2' C 不是活性所必需,但 可提高药物分子的亲 脂性或与受体结合的 立体相互作用 引入吸电子基团能 增强活性 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 构效关系 A环为芳环或芳杂 环,为芳杂环时, 比苯环药理活性下 降(体内试验) NH2 当7位和1、2位有强吸电子基团(如硝基、三唑环等)存在时,水解反应 几乎都在4,5位上进行,对生物利用度无影响。 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 地西泮的合成 CH3 N O Cl (CH3)2SO4 Cl N O CH3SO4Fe HCl Cl C O NHCH3 O NH H3C O 雷美替胺(ramelteon) PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 竡