第二章镇静催眠药、抗癫痫药和精神障碍治疗药

N NHCH3
Cl
N O氯氮䓬
9 8
7
R4
6
R1 O
N
12
5
3
N4
R2
基本结构
R3
1、苯二氮卓类的构效关系
基本结构
2、代表药物：
CH3 O N
地西泮(Diazepam)
化学名称：7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮
Cl
N 7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one
熟悉前药的概念及其在新药研究与开发中的应用； 熟悉各类别药物的结构特点以及临床作用特点； 了解各类别药物的研究进展。
2.2 内容简述
镇 静 催 眠 药 （ sedative-hypnotics ） 、 抗 癫 痫 药 （ antiepileptics ） 和 精 神 障 碍 治 疗 药 （psychotheropeutic drugs）均属于中枢神经系统药物，根据用药剂量以及给药途径不同，这 些类别的药物可不同程度的缓解和消除中枢神经系统的过度兴奋或过度抑制状态，改善患者 的精神状态和生活质量。
临床用途：用于治疗失眠、惊厥和癫痫大发作。
5、苯巴比妥的合成
O O
H3C CH3
C2H5Br C2H5OBr
H3C O
O O
O CH3 O
C2H5ONa
O
O CH3 -CO
O
O
∆
O
CH3
O O CH3
O CH3
1) H2NCONH2, C2H5ONa 2)HCl
O H3C
O O CH3
OO CH3
H NO
第二章 镇静催眠药、抗癫痫药和精神障碍治疗药
2.1 学习要求
掌握镇静催眠药、抗癫痫药和精神障碍治疗药的临床作用和结构类别（或依其他分类原 则如作用机理而来的类别）；掌握苯二氮䓬类、巴比妥类、吩噻嗪类和丁酰苯类中枢神经系 统药物的构效关系；掌握代表药物——地西泮、苯巴比妥、苯妥英纳、丙戊酸钠、盐酸氯丙 嗪和氟哌啶醇的结构式、化学名以及临床用途；掌握苯巴比妥和盐酸氯丙嗪的化学合成；
NHቤተ መጻሕፍቲ ባይዱO
二、苯二氮卓类镇静催眠药
苯二氮卓类为近 40 年发展起来的镇静、催眠及抗焦虑药物，兼具中枢肌肉松弛、抗惊厥
等活性。
氯氮卓为 1960 年首先用于临床该类药物，后发现其分子中的甲氨基及氮上的氧并非药理
活性所必需，于是制得了具有如下图所示基本结构的类似物，不仅能治疗神经官能症如紧张、
焦虑和失眠，也是控制癫痫持续状态的较好药物。
2.2.1 第一节 镇静催眠药（sedative-hypnotics）
镇静催眠药（sedative-hypnotics）为中枢设经系统抑制药物，可使人的紧张、焦虑和失 眠等精神状态受到抑制，从而平静和安宁地进入睡眠状态。
镇静催眠药的分类及举例：
一、巴比妥类镇静催眠药 1、巴比妥类镇静催眠药的构效关系
临床用途：用于治疗失眠、惊厥和癫痫大发作。
苯巴比妥的合成见前述。
2、苯妥英钠(Phenytoin Sodium)
O
N HN
ONa
化学名称：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐，又名大伦丁钠 5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedione sodium salt
临床用途：治疗癫痫的全身性和部分性发作（首选），也用于控制 癫痫的持续状态；治疗失神小发作时需与其他药物合用；也可以用于治疗三叉神经痛和洋地 黄引起的心律不齐。
NH O(S)
NH
3、巴比妥类药物的化学性质——弱酸性、可水解性以及可与某些重金属离子形成难溶性 盐
4、代表药物：
O H3C
H NO
NH
O
苯巴比妥 (Phenobarbital)
化学名称：5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H, 3H, 5H)-嘧啶三酮。 (5-Ethyl-5-phenyl-2,4,6(1H, 3H, 5H)pyrimidinetrione)
2、巴比妥类镇静催眠药的一般合成通法
O(S)
O
COOC2H5 H2C
COOC2H5
R1X C2H5ONa
R1 COOC2H5 R2X
C H COOC2H5
C2H5ONa
R1 R2
COOC2H5 C
COOC2H5
H2N C NH2 C2H5ONa
R1 R2
O
当 R1≠R2 时，合成时先引入体积大的基团，再引入体积小的基团。
二、抗癫痫药物作用方式： 1、 防止或减轻中枢病灶神经元的过度放电； 2、 提高正常脑组织的兴奋阈值。
三、抗癫痫药分类：
四、代表药物分述
1、苯巴比妥：
O H3C
H NO
NH O
苯巴比妥 (Phenobarbital)
化学名称：5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H, 3H, 5H)-嘧啶三酮。 (5-Ethyl-5-phenyl-2,4,6(1H, 3H, 5H)pyrimidinetrione)
性质特点：苯妥英钠及其水溶液都不稳定，露置空气中可吸收 CO2 析出苯妥英，与碱加 热可发生水解开环，因此，应密闭保存或新鲜配制。
临床用途：主要用于治疗焦虑症和一般性失眠，以及用于抗癫痫和抗
惊厥，也用于震颤及肌肉痉挛。
3、前药：有药理活性的原药与某种化学基团、片段或分子经共价键形成暂时性键合后转
变而成的非活性化合物，后者在体内经酶或化学作用，再生为原药发挥药理作用。
三、其他镇静催眠药
1、醛类： 水合氯醛，口服或直肠给药均能迅速吸收，但是有不愉快臭味和胃肠道刺激作用； 三氯乙醇膦酸酯和氨基甲酸乙酯水合氯醛加合物，前体药物，结构式如下。
O HO P O
HO
Cl
Cl Cl
OH O
Cl
N Cl Cl H
O
CH3
2、氨基甲酸酯类： 甲丙氨酯，结构式见前分类处所示，亦称眠尔通，主要用于治疗神经官能症的焦虑、紧 张和失眠，也用于精神紧张性头痛及眩晕症，但作用较弱（较安全，适合儿童使用）；容易水
解。 3、喹唑酮类： 主要有甲喹酮（分类处所示结构式中 R=CH3）和氯苯喹唑酮（分类处所示结构式中 R=Cl），
镇静催眠作用出现快(10~30min)而持续时间长(6~8h)，用于神经衰弱、失眠和麻醉前给药。长 期使用会产生依赖性，而且停药后有戒断症状，所以一些国家已经限制其在临床上的使用。
2.2.2 第二节 抗癫痫药（antiepileptics）
癫痫为大脑局部病灶神经元兴奋性过高，反复发生阵发性放电而引起的脑功能异常。该 类疾病常具有突发性、暂时性和反复性发作的特点。 一、癫痫疾病分类：