第五章镇静催眠药和抗癫痫药(ppt)

CO
奥沙西泮在酸中加热，可水解生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺和 甘氨酸（图5-5），前者具有芳伯胺的特征反应，加亚硝酸 钠试液，再加碱性β- 萘酚，生成橙红色沉淀，可用来区别 水解后不能生成芳伯胺的苯二氮卓药物，如地西泮。
奥沙西泮 Oxazepam
N CH2Cl
H N
O
NO
NaOH
(CH3CO)2
O
第五章镇静催眠药 和抗癫痫药(ppt)
优选第五章镇静催眠药和抗癫痫 药
按结构类型分为：
巴比妥类药物 （Barbiturates）
苯并二氮卓类药物 （Benzodiazepines）
其它杂环类药物 （Other Heterocycles）
第一节 苯二氮卓类催眠镇静药
（Sedative-hypnotics of Benzodiazepines）
Cl
O
Cl
N
Cl
N O
O
CH3
6 -氯- 2-氯甲 基- 4- 苯基 喹唑啉 -3- 氧化物
H N
O
OCOCH3 C2H5OH / NaOH
Cl
N
Cl
H N
O
* OH N
奥沙西泮合成
艾司唑仑 Estazolam
2 1 N N3
10 N
4
9
N5
Cl 8 7 6
是苯二氮卓的1,2位并入三唑环， 不仅增强了代谢稳定性，使药物不 易1,2位水解开环，而且增加了药 物与受体的亲和力，因此增强了药 物的生理活性，其镇静催眠作用比 硝西泮强2.4 ~ 4倍。还具有广谱 抗惊厥作用。
similar with Barbiturates N-demethylation； Ring scission at 1，2 position; Hydroxylation at C-3； phenolic hydroxylation at phenolic hydroxyl； Reduction of nitrogen oxides;
当A环被其它芳杂环
9
如噻吩、吡啶等取代，
仍有较好的生理活性
8
A
7位引入吸电子基团 能增强生理活性
R1 7
6
在6、8位或9位
引入吸电子基团
则活性降低
R4 1N
B
5
C
O
2
N 3 R3
4
R2
构效关系
在1位H上引入 甲基可增强活性
R4
9 1N
8
A
B
R1 7 6
5
C
2位羰基氧若用二个 氢原子或一个硫原子
O 取代则活性有所下降
* OH 副作用小。
N
Cl
3位是手性碳，右旋体的活性比
左旋体强，目前在临床使用的
是外消旋体。
奥沙西泮 Oxazepam
Cl
H+
H N
O
NH2 COOH OH
N Cl
NH2 C O + H2NCH2COOH
OH
Cl
N
H+
HO
(2)
OH (1) NaNO2
O H-
N C OH
OH
H2N
Cl
CO
NN
Cl
R3
R2 R4
噁 唑仑 卤 噁唑仑 美 沙唑仑
R1 R2 R3 R4 Cl H H CH3 Br F H H Cl Cl CH3 H
构效关系
生物电子等排体仍有较好的镇静催眠作用
H3C N N
R SN
R=Br 溴替唑仑
Cl
N
R=C2H5 依替唑仑
Cl
CF3 NS
N F
夸西泮
代谢
Metabolism progress mainly in Liver
2
3位的—个氢原子可被
N3
R
羟基取代，虽然活性稍 3 有下降，但毒性很低
4
4，5位双键饱和
R 2 可导致活性降低
构效关系
9
8
A
R1 7 6
5位为苯基取代， 专属性很强， 若以其它基团 替代，活性降 低
R4 1N
B
5
C
O
2
N 3 R3
4
R2
在苯基2位引入 吸电子基团可 增强其活性
代表药物
药物名称
奥沙西泮Oxazepam
CH3
N
N+
O ( CH3)2SO4
O
Cl
Cl
CH3SO4
Cl
CH3C6H5
C2H5OH
3 -苯 -5-氯嗯呢
ClCH2COCl Cl C6H12
CH3
N COCH2Cl
O C
(CH2)6N4.HCl Cl
CH3OH
CH3 O N
N
地西泮合成
NHCH3 O
C
奥沙西泮 Oxazepam
O
HN
地西泮的代谢产物，毒性低，
代谢
OH CH3 O N
Cl
Cl
N
CH3 O N
N
Cl
HO N
N
Cl
HO N
OH N
CH3 O N
HO N
OH Cl
N
-O H 与葡萄 糖醛酸 结合
Cl
N
排出体 外
OH
地西泮代谢过程
地西泮 Diazepam
CH3 O N
地西泮（Diazepam，安定），
Cl
N 为目前临床上常用药物。
地西泮 Diazepam
苯并二氮卓类药物
苯二氮卓类药物是20世纪60年代以 来发展起来的一类镇静、催眠、抗 焦虑药，由于其作用优良，毒副作 用较小，目前几乎已取代传统的巴 比妥类药物而成为镇静、催眠、抗 焦虑的首选药物。
苯并二氮卓类药物的发现
N CH2NHCH3
O
Cl
N
合成
研 究 生 Stembach设 计 了 苯 并 庚 噁 二 嗪
A
R2 O
N
12 B
3 R3
H
R1 7 6
5 N4 1' R4
Cl
C 2'
H
Cl
F
F
构效关系
1位和2位拼入三氮唑可提高稳定性
R1
N N
N
艾司 唑仑
Cl
N
阿 普唑仑
R2
三 唑仑
活性均比地西泮强几十倍
R1
R2
H
H
CH3 H
CH3 Cl
构效关系
4,5-位拼入含氧的噁唑环增加药物的稳定性
HO N
R1
N
O
（Nonbenzodiazepine GABAA Agonists ）
替马西泮 Temazepam 劳拉西泮Lorazepam
硝西泮 Nitrazepam
氯硝西泮 Clonazepam 氟西泮Flurazepam
R1 Cl Cl
Cl NO2 NO2 Cl
氟地西泮
Cl
Fludiazepam
R2
R3
H OH
CH3 OH
H OH
H
H
H
H
CH3
H
N
CH3
CH3
H
R4 H
9 8
苯并庚噁二嗪
Cl 分子内亲核反应并扩环
N CH2NHCH3 NO
C H 3O N
Cl
N
N NHCH3
Cl
N O
喹唑啉N－氧化物
地西泮
氯氮卓
作用机理
当苯二氮卓类药物占据苯二 氮卓受体时，则GABA就 更易打开Cl通道，导致镇静、 催眠、抗焦虑，抗惊厥和中 枢性肌松等药理作用。
构效关系
在6、8位或9位 引入吸电子基团 则活性降低
艾司唑仑 Estazolam
Cl 路线1
Cl
N NH2
N
H2NNH2
Cl
NH2
H N
N
HCOOH
N
Cl
NC NH2
NH2 H2N
O
COOC2H5 HCl Cl
路 线2
H2NNH2
H N
O N
N
H N
S
N
2- 氨基- 5-氯 二苯甲 酮
艾司唑仑合成
第二节 非苯二氮卓类GABAA 受体激动剂