罗沙替丁醋酸酯药理作用与临床评价_黄建权

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中国新药杂志 2014 年第 23 卷第 14 期
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Chinese Journal of New Drugs 2014,23(14)
［1 ］ ( FMT) ， 而 ＲXTA 为第 4 代组胺 H2 受体阻滞剂 ， 该药物具有较高的生物利用度( 超 过 95% ) ， 为 脂溶
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药动学 据报道
sHale Waihona Puke y— —西咪 自 1976 年第 1 代组胺 H2 受体阻滞剂— CMT， 替丁 ( cimetidini， 商品名: 泰胃美， 原史克 制药
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开发) 问世以来， 抗溃疡治疗经历了巨大的转折， 虽 然后续研发的质子泵抑 制剂 奥 美 拉唑 ( omeprazole ， OME ) 显示出强劲的发展势头， 但 组胺 H2 受体阻滞
因此肾功能异常的患者需调整给药剂量和间 ［12 － 14 ］ 。肝功能异常患者服用本品 75 mg 后， 发现 隔 t1 /2 延长， AUC 增加， 清除率减小， 因此肝 功 能会 影响 ＲXT 的代谢， 肝硬 化 患 者 还 会出 现 C max 明 显 升高 的
现象， 因此肝功能损害患者， 尤其是肝硬化患者需调 ［15 ］ 整 ＲXTA 给药剂量 。另外， 动物实验发现在乳汁 因此 哺 乳 期 妇女 应 避 免 使 用 本 品 中可检测出 ＲXT， 或暂停哺乳。 Sasaki 等［7］研 究 了 P450 酶 在 ＲXTA 代 谢过 程 中的作用， 结果提示本品及其 活 性 代 谢 产 物 ＲXT 的 代谢过程中参与代谢的酶为 S9 微粒体， 而非肝微粒 体酶， 但其 下级 代 谢 产 物 的进 一 步 代 谢 有 CYP2A6 和 CYP2D6 的参与。 Tanaka 等［8］为评价 ＲXTA 对 肝 药 酶 的 影响， 采 取 CMT 对照的方法， 以安 替 比 林、 三 甲 双酮 和 吲哚 菁绿为探针开展了 ＲXT 对肝药 酶 作用 的研 究， 结果 提示 ＲXTA 不影响上述 3 个 底 物 的 代 谢。 Yoshimura 等［9］评价 的 ＲXTA 对 茶 碱 代 谢 影响 的 结 果 也 提 示:ＲXTA 对茶 碱 代 谢 的 影响 不 显 著。 以上 两 项人 体试验均提示 ＲXTA 不 影响肝 药 酶 的 活 性。 Collins ［10 ］ 受体拮抗剂引发药物相互作用的可 等 概 述 了 H2 -
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Pharmacological action and clinical evaluation of roxatidine acetate
基］ 乙酰 胺; 分 子 式: C19 H28 N2 O4 ; 相 对 分 子 质 量: 348． 40 。在体内， 本 品通 过水解 作用 脱乙酰基 后 迅 速转化为具有活性的代谢产物罗沙替丁 ( roxatidine ， ＲXT) ， 后者 能选择 性 阻 断 组胺 H2 受体， 临床主要
［ 作者简介］ 黄建权， 男， 主管药师， 主要从事临床药学工作。联系 Email:jianquanhuang@ 126． com。 电话:( 010 ) 59971487 ， ［ 男， 主任药师， 主要从事医院药事管理工作。联 通讯作者］ 胡欣， Email:huxinbjyy@ 126． com。 系电话:( 010 ) 85133636 ，
ＲXTA 主要用 于 治疗上 消 化 道 溃疡和 麻 目前， 醉前给药防止吸入 性 肺炎。 该 药 耐 受 性 好， 可抑制 M 胆碱 能 受体 动物和人 体 内 的 组胺、 五肽 胃 泌素、 ， 激动剂所引起的胃 酸 分 泌 基 础 胃 酸 的分 泌 以 及 食 物等其他因素引起的夜间胃酸分泌。 与 CMT 相比， ＲXTA 具有无抗 雄 性 激素 样 作用 的 优点; 同时 不 影 响肝脏微粒体氧化 酶 的 功 能， 因此 也 不 干扰 其 他 药 ［7 － 10 ］ 。 物在肝脏的代谢
后的生物利用度超过 95% ， 吸 收 后 通 过水解 作用 迅 — —ＲXT， 速转变成 有 活 性的 脱乙酰 代 谢物— 后者的 t1 /2 为 4 ～ 8 h， T max 约为 3 h， 血浆 总 清 除 率 约 为 21 ～ 24 L · h － 1 。研究还表明: 食物 和抗 酸剂 对 ＲXT 的 药 动学影响 较 小; 单 剂 量 口 服 后 的 稳 态 分 布 容 积 在 ＲXT 对 人 的 血浆蛋白结 1. 7 ～ 3． 2 L · kg － 1 。在体外， 合率是 6% ～ 7% ;本品体 内 无 蓄积 作用， 耐 受 性 好， ＲXTA 的 每 天 服 用剂 量 为 对消化性溃疡 患 者 来 说，
Chinese Journal of New Drugs 2014,23(14)
·新药述评·
罗沙替丁醋酸酯药理作用与临床评价
1 2 2 黄建权 ， 吕俊玲 ， 胡 欣 ( 1 航天中心医院药剂科， 北京 100049 ;2 北京医院药学部， 北京 100730 )
［ 由北京四环制药有限公司首仿并生产 ( 商品 摘要］ 罗沙替丁醋酸酯属第 4 代组胺 H2 受体阻滞剂， 为国家 3． 1 类新药( 国药准字 H20120076 ) 。 与 传统的 H2 受体阻滞剂 西咪 替丁、 名:杰澳 ) ， 雷尼 替丁 和法 ， ， 1． 7% 。 莫替丁相比 其在疗效与安全性上有了较大的改进 其不良反应的总发 生 率为 本文对 罗沙替丁醋酸 酯的药理作用、 药动学、 临床应用和安全性等方面进行述评。 ［ 关键词］ 罗沙替丁醋酸酯;罗沙替丁;药理作用;药动学;临床评价 ［ ［ ［ 中图分类号］ Ｒ975 文献标志码］ A 文章编号］ 1003 － 3734 ( 2014 ) 14 － 1601 － 05
HUANG Jianquan1 ，L Junling2 ，HU Xin2
( 1 Department of Pharmacy ，Aerospace Center Hospital，Beijing 100049 ，China; 2 Department of Pharmacy ，Beijing Hospital，Beijing 100730 ，China) ［ Abstract］ Ｒoxatidine acetate is the fourth generation histamine H2 receptor antagonist，and the first generic drug in China ( trade name: Jieao ) 3． 1 sorts of new medicine ( approval certificate No． H20120076 ) ． It has been improved much more in safety and efficacy than cimetidine，ranitidine and famotidine． The overall rate of adverse drug reactions of roxatidine acetate is 1． 7% ． The pharmacological action ， pharmacokinetics， clinical applications and safety of roxatidine acetate were reviewed in this paper． ［ Key words］ roxatidine acetate ; roxatidine; pharmacological effects; pharmacokinetics; clinical evaluation
中国新药杂志 2014 年第 23 卷第 14 期
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研究结果表明多次口服 本 品 未见蓄积。 ＲXTA 的 尿 中代谢物主要是 ＲXT， 其 次 是 羧 酸 衍 生 物。 健康人 口服本品 75 mg， 服 药 后 24 h 内 约 有 70% 从 尿 中 排 出， 其 中 约 80% 为 ＲXT， 因此认 为本 品主要通 过 肾 脏排泄。肾功能异常或尿毒症患者对 ＲXTA 的吸收 和健康受试者相比无明显差 别， 但 是 ＲXT 在 肾 损 害 C max 和 表 观 分 布容积 受 到显 著影响， 患者中 的 t1 /2 ，
健康志愿者的单剂量和多剂量药动学研究结果 ＲXT 血药浓度约 3 h 达 表明 :口服本品 75 mg 后， t1 /2 约为 4 h;50 mg bid， 峰， 连 续 56 d 的 多 剂 量给 药
［1 ］
够明显抑制罗沙替丁 的 促 胃 黏蛋白 合 成 作用， 而这 arginine， 一抑制 效 果 会 因 同时 加 入 定 量 精 氨 酸 ( L可以逆转其类 似 物 产生 的 NOS 抑 制 效 果 ) 而 消除。 另外， 对大鼠的实验模型研究发现， 罗沙替丁对无水 0． 6 mol ·L － 1 盐 酸、 0． 2 mol·L － 1 氢 氧化 钠 等 组 乙醇、 织坏死因 子 所 诱 导 的大 鼠 胃 黏膜损伤 具 有 预防 作 用， 说明该药对消 化 系 统的 组 织 和 细胞 具 有 保护 功 能， 而西咪替丁、 雷尼 替丁 和法莫 替丁 等 H2 受体阻
剂的不断更新换代使其在抗溃疡领域仍扮演重要角 ［1 ］ 色。第 4 代组胺 H2 受体阻滞剂罗沙替丁醋酸酯 ( roxatidine acetate ， ＲXTA ) 由 日 本 脏器 制药 株式会
1986 年首 先获日 本 厚 生 省批 准上 市， 社研制， 到目 前为止已在德国等 9 个 国 家上 市。 ＲXTA 的 化 学名 N［ 3［ 3( 1为 2乙酰氧基哌啶基甲基 ) 苯氧基］ 丙
［1 ］ 用于预防 和治疗胃 酸 相关 疾病 ， 如 胃溃疡、 十二 吻合部溃疡、 反流性食管炎、 急性胃炎、 慢 指肠溃疡、
性胃炎急性发作;也用于预防应急性溃疡、 麻醉前给 ［2 － 3 ］ 。 药预防吸入性肺炎 1 药理作用 组胺的主要作用为促进胃酸分泌和介导免疫反 应。组胺的促胃酸 分 泌 作用 是 通 过 与组胺 H2 受体 结合， 激活 腺苷 环 化 酶， 使 细胞 内 的 cAMP 水 平 上 ， ， 升 从 而 活化 质子泵 促使 胃 酸 分 泌， 而 H2 受体阻 滞剂能竞争性拮 抗 这一 作用。 临床 上 常 用 的 H2 受 2 和 3 代的代表药 体阻滞剂已经历 4 代 研发: 第 1 ， 物 分 别 为 CMT、 雷 尼 替 丁 ( ＲNT ) 和 法 莫 替 丁
［1 ］
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分泌。
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断剂无这种保护作用 。 Shikama 等［5］在 一 项 研 究 不 同 种 类的 H2 受体 阻滞剂对大鼠胃黏膜细胞 的 作用 发 现， 罗沙替丁 能
刺激黏蛋白合成， 维持黏蛋白积累;法莫替丁恰恰相 反。故研究者认为罗沙替丁比法莫替丁更具胃黏膜
Takahashi 等［6］ 研 究 发 现 ＲXT 能 保护 作用。 此 外， 通过刺激 钙 离 子 内 流， 从而促胃黏膜细胞黏液的
［1 ， 11 － 15 ］
， ＲXTA( 150 mg， qd ) 经 口服 给 药
性药物， 它 在 小 肠、 血浆 和 肝 脏内 经 去 乙酰化 作用 ＲXT。 体 内、 后， 迅速 转 变成 有 活 性的 代 谢物外试 验证明 ＲXTA 及其活性代谢产 物 ＲXT 是 有 效、 有选 择性和 竞争 性的 组胺 H2 受体阻滞剂; 本 品 一 方面 能抑制基础胃酸和 刺激所致 的胃 酸 分 泌， 作用 显 著 且呈剂量依赖性;另一 方面 还可 抑 制 胃 蛋白酶 的分 ＲNT 的 2 泌， 其抗胃酸分 泌 作用 约 为 CMT 的 6 倍、 ， 倍 且对血清胃泌素和泌乳素等无明显影响， 同时具 。 有黏膜保护作用 胃黏膜防御机制削弱和胃黏膜损伤机制增强是 应激性溃疡发病的主要机制。罗沙替丁独特分子结 构可刺激黏蛋白 和 黏液 合 成， 起 到 独特 的胃 黏膜保 护作用。该作用由罗沙替丁中位于哌啶甲基苯氧基 和氨基 结 构 间 的 具 有 适 宜 链 长 的 柔 性 链 所 决 定。 Ichikawa 等［4］研究 发 现， 罗沙替丁 独特 的胃 黏膜保 护作用由 NO 介 导， 而 与组胺 H2 受体 拮 抗 作用 无 NOAＲG ) 能 关。加入一定量的 NO 合成酶抑制剂( I-