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TLR4促进肿瘤细胞免疫逃逸和凋亡抵抗的分子机制研究一、本文概述随着对肿瘤发生发展机制的深入研究，越来越多的证据表明，肿瘤细胞能够利用多种机制逃避宿主免疫系统的攻击，从而实现免疫逃逸。
其中， toll样受体4（TLR4）作为一种重要的模式识别受体，在肿瘤免疫逃逸和凋亡抵抗中发挥了关键作用。
本文旨在深入探讨TLR4在肿瘤细胞免疫逃逸和凋亡抵抗中的分子机制，以期能为肿瘤免疫治疗提供新的思路和方法。
我们将对TLR4的基本结构和功能进行简要介绍，明确其在天然免疫和适应性免疫中的重要作用。
然后，我们将详细阐述TLR4如何被肿瘤细胞利用，通过调控免疫细胞的功能，实现免疫逃逸。
这包括但不限于抑制抗原提呈细胞的成熟和活化，抑制T细胞的增殖和活化，以及促进免疫抑制性细胞的生成和功能等。
接下来，我们将关注TLR4在肿瘤细胞凋亡抵抗中的作用。
我们将从凋亡信号通路的角度，探讨TLR4如何调控凋亡相关分子的表达，从而抵抗凋亡。
这包括但不限于抑制凋亡诱导信号的传递，下调凋亡执行分子的表达，以及促进抗凋亡分子的表达等。
我们将对TLR4在肿瘤免疫治疗中的潜在应用进行探讨。
我们将结合目前的研究进展，分析以TLR4为靶点的肿瘤免疫治疗策略的优点和挑战，以及未来的发展方向。
通过本文的综述，我们期望能够更深入地理解TLR4在肿瘤细胞免疫逃逸和凋亡抵抗中的分子机制，从而为肿瘤免疫治疗提供新的理论支持和实践指导。
二、TLR4与肿瘤免疫逃逸肿瘤免疫逃逸是指肿瘤细胞通过一系列机制逃避宿主免疫系统的攻击，从而得以在体内生长和扩散。
近年来，越来越多的研究表明，TLR4在这一过程中发挥着重要作用。
TLR4，即 Toll样受体4，是一种模式识别受体，能够识别并响应多种病原体相关分子模式（PAMPs）以及损伤相关分子模式（DAMPs），进而激活下游信号通路，诱导免疫应答。
在肿瘤微环境中，肿瘤细胞可以通过多种方式上调TLR4的表达。
这些方式包括但不限于基因突变、表观遗传学改变以及微环境信号的影响。
ＰＤ－１和ＰＤ－Ｌ１在肿瘤免疫逃逸中的作用机制及临床意义乌日罕１，呼 群１，马 强２，赵繰慧３ＣｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＰＤ－１ａｎｄＰＤ－Ｌ１ｉｎｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｅｅｓｃａｐｅＷｕＲｉｈａｎ１，ＨｕＱｕｎ１，ＭａＱｉａｎｇ２，ＺｈａｏＳｈｅｎｈｕｉ３１ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＭｅｄｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，ｔｈｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＩｎｎｅｒＭｏｎｇｏｌｉａＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＩｎｎｅｒＭｏｎｇｏｌｉａＨｏｈｈｏｔ０１００５０，Ｃｈｉ ｎａ；２ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＳｔａｆｆＲｏｏｍｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＦｏｒｅｎｓｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅｏｆＢａｏｔｏｕＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ／ＢｌｏｏｄＰｒｏｔｅｃｔｉｏｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＢａｏｔｏｕＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，ＩｎｎｅｒＭｏｎｇｏｌｉａＢａｏｔｏｕ０１４０４０，Ｃｈｉｎａ；３ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＭｅｄｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＩｎｎｅｒＭｏｎｇｏｌｉａＰｅｏｐｌｅ＇ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，ＩｎｎｅｒＭｏｎ ｇｏｌｉａＨｏｈｈｏｔ０１００１７，Ｃｈｉｎａ．【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｗｉｔｈｔｈｅｆｕｒｔｈｅｒｓｔｕｄｙｏｆｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｅｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，ｉｔｉｓｆｏｕｎｄｔｈａｔｉｍｍｕｎｅｅｓｃａｐｅｏｆｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｉｓｔｈｅｋｅｙｃａｕｓｅｏｆｔｕｍｏｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄｉｔｓｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｈａｖｅｂｅｃｏｍｅｔｈｅｏｎｅｏｆｆｏｃｕｓｅｄｑｕｅｓｔｉｏｎｒｅｇａｒｄｉｎｇｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｒｅｃｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄｔｈａｔｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈｒｅｃｅｐｔｏｒ－１（ＰＤ－１）ａｎｄｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈｌｉｇａｎｄ－１（ＰＤ－Ｌ１）ｈａｓｃｌｏｓｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒ．Ｔｈｅｒｅｉｎｔｏ，ＰＤ－１ｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｃｈｅｃｋ－ｐｏｉｎｔｆｏｒｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｉｍｍｕｎｉｔｙｉｎｔｈｅｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｄｕｃｅｄｂｙＴｃｅｌｌｓ．ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰＤ－Ｌ１ｂｙｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｅｄｗｉｔｈＰＤ－１ｏｆｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓｉｎｆｉｌｔｒａｔｅｄｂｙｔｕｍｏｒ，ｌｅａｄｔｏｔｈｅａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ，ｓｏａｓｔｏｒｅｓｉｓｔｔｈｅｌｅｔｈａｌｅｆｆｅｃｔｏｆｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ，ｗｈｉｃｈｃａｕｓｅｔｈｅｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｅｅｓｃａｐｅｆｉｎａｌｌｙ．ＴｈｉｓｒｅｖｉｅｗｃｏｎｃｌｕｄｅｓｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＰＤ－１ａｎｄＰＤ－Ｌ１ｉｎｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｅｅｓｃａｐｅａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆＰＤ－１ａｎｄＰＤ－Ｌ１ｉｎｔｈｅｔｕｍｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈｒｅｃｅｐｔｏｒ－１，ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈｌｉｇａｎｄ－１，ｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｅｅｓｃａｐｅ，ｍｅｃｈａｎｉｓｍＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０１９，２７（０９）：１６３５－１６３８【提示性摘要】随着人们对肿瘤免疫微环境的深入研究，发现肿瘤细胞的免疫逃逸是造成肿瘤进展的关键原因，其分子机制也成为肿瘤免疫治疗研究的重点问题之一。
肿瘤细胞免疫逃逸新机制肿瘤细胞是个体体内恶性肿瘤组织中的细胞，其在体内的增殖和扩散会导致肿瘤的形成和发展。
免疫系统通过识别和消灭新生的癌细胞来防止肿瘤的发生，维持人体健康。
然而，肿瘤细胞在体内发展的过程中，往往会出现免疫逃逸的现象，使得免疫系统无法有效地清除和控制肿瘤细胞的生长，进而加速肿瘤的发展。
本文将探讨肿瘤细胞免疫逃逸的新机制，希望为肿瘤治疗提供新的思路和方法。
1. 免疫逃逸机制的概念免疫逃逸是指肿瘤细胞通过各种机制逃避和抵抗宿主免疫系统的攻击，从而在体内生长和扩散的过程中得以顺利进行。
肿瘤细胞发展的过程中，会通过多种途径来干扰和削弱免疫系统的功能，如干扰T细胞的识别和杀伤能力、改变肿瘤细胞的抗原表面等，使得免疫系统无法清除和控制肿瘤细胞的生长，从而实现逃避免疫系统的攻击。
2. 肿瘤细胞免疫逃逸的机制2.1 免疫抑制分子的作用在肿瘤组织中，肿瘤细胞会释放和表达多种免疫抑制分子，如PD-L1、CTLA-4、TGF-β等，通过结合和激活相应的受体，抑制T细胞的杀伤作用，从而降低免疫系统的杀伤效应，为肿瘤细胞的生长提供了条件。
此外，肿瘤细胞还会通过释放免疫抑制细胞因子，干扰和削弱宿主免疫细胞的活性，抑制其对肿瘤细胞的识别和杀伤作用，加速肿瘤的发展和扩散。
2.2 抗原表面分子的变异肿瘤细胞会通过改变细胞表面的抗原分子，使得免疫系统难以识别和消灭肿瘤细胞。
抗原变异是肿瘤细胞免疫逃逸的重要机制之一，其主要表现为肿瘤细胞减少表面的免疫原性分子，使得免疫系统难以将其识别为异物，从而导致免疫系统无法对其产生强烈的攻击和杀伤效果，为肿瘤细胞的发展提供了保护。
2.3 免疫细胞的识别和消除抵抗在肿瘤组织中，肿瘤细胞会通过激发和活化免疫细胞的信号通路，使得免疫细胞处于亢奋状态，对肿瘤细胞的识别和消灭产生抵抗。
在免疫细胞与肿瘤细胞之间的相互作用中，肿瘤细胞会通过削弱免疫细胞的杀伤能力，减少其对肿瘤细胞的识别和杀伤效果，从而促使肿瘤的发展和扩散。
肿瘤的免疫治疗与免疫逃逸肿瘤是一种严重的疾病，每年都有大量的患者死于此病。
近年来，由于科技的不断进步，研究人员发现，利用免疫治疗可以有效地治疗肿瘤。
然而，由于肿瘤细胞存在着免疫逃逸的现象，使得免疫治疗受到了很大的限制。
本文将从免疫治疗和免疫逃逸两方面进行探讨和分析。
一、免疫治疗免疫治疗是一种利用患者自身免疫系统来抵抗肿瘤的治疗方法。
该方法的原理是通过激活患者自身的免疫系统，增强免疫系统的杀伤力，从而来抵抗和消灭肿瘤细胞。
免疫治疗可以分为被动免疫和主动免疫两种方式。
其中，被动免疫是指注射抗体、细胞因子等物质来间接地攻击肿瘤细胞。
主动免疫则是指利用免疫细胞，如T淋巴细胞、B淋巴细胞等，通过特异性杀伤作用来直接攻击肿瘤细胞。
这两种方式的免疫治疗都有着广泛的应用前景，尤其是主动免疫，受到了越来越多研究人员的关注。
二、免疫逃逸免疫逃逸指的是肿瘤细胞通过一系列的逃逸机制，使得患者的免疫系统不能及时地识别和清除这些异常细胞，从而为其提供了良好的逃逸环境。
免疫逃逸的机制包括表面抗原变异、细胞凋亡失衡、免疫细胞功能下调、肿瘤细胞分泌免疫抑制因子等多种机制。
这些机制相互作用，导致肿瘤细胞很难被免疫系统清除，让免疫治疗面临着很大的挑战。
三、免疫治疗与免疫逃逸的关系免疫治疗与免疫逃逸是一对矛盾体。
虽然免疫治疗有很好的治疗效果，但是由于免疫逃逸的存在，使得其治疗效果有所下降。
因此，如何解决免疫逃逸的问题，成为了当前研究的热点。
一方面，通过基因编辑技术，可以将免疫细胞中的抗原受体适配性增强，提高免疫细胞识别和清除肿瘤细胞的能力。
另一方面，研究人员也在进行着对免疫逃逸机制的研究，探索新的治疗方法和策略，以期能够抵抗肿瘤细胞免疫逃逸的现象。
总之，免疫治疗和免疫逃逸是目前肿瘤研究的热点之一，两者之间存在着矛盾和挑战。
未来，我们期待通过基础研究和技术创新，发掘更多的治疗手段和策略，从而为肿瘤患者带来更好的治疗效果。
肿瘤免疫治疗的药理学基础肿瘤免疫治疗是目前癌症治疗领域中备受关注的一种新兴治疗方法。
它基于机体自身的免疫系统，通过增强或调节免疫反应，来达到抑制或杀死肿瘤细胞的目的。
这种治疗策略近年来取得了许多突破性进展，并在一些恶性肿瘤的治疗中显示出了显著的疗效。
本文将介绍肿瘤免疫治疗的药理学基础，包括肿瘤免疫逃逸机制、肿瘤免疫治疗的主要药物类别以及它们的作用机制等。
一、肿瘤免疫逃逸机制肿瘤细胞通过各种途径逃避机体免疫系统的攻击，从而导致免疫反应的衰竭，限制了机体对肿瘤的抗击能力。
下面将介绍一些肿瘤免疫逃逸的机制。
1. 免疫检查点免疫检查点是一种负调控机制，能够抑制机体的免疫反应，维持自身免疫平衡。
肿瘤细胞可以通过过表达或过活化免疫检查点分子，如PD-1、CTLA-4等，来抑制免疫细胞的功能，从而逃避免疫系统的攻击。
2. 免疫抗原损失肿瘤细胞可能通过降低或丧失特异性抗原的表达来逃避免疫系统的识别，减少免疫细胞的攻击。
3. 免疫抗原变异由于肿瘤细胞基因组的不稳定性，肿瘤细胞可能产生各种免疫抗原的突变或变异，从而降低免疫系统对其的敏感性。
二、免疫治疗药物目前，针对肿瘤免疫逃逸机制的药物类别主要包括免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗和CAR-T细胞疗法等。
下面将介绍这些药物的作用机制和应用情况。
1. 免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂是一类可以抑制免疫检查点分子功能的药物，如PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂等。
它们通过阻断免疫检查点信号通路，恢复免疫细胞功能，增强免疫反应，从而有效抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
目前，免疫检查点抑制剂已在多种肿瘤的治疗中取得了显著的疗效。
例如，PD-1抑制剂在黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌治疗中显示出了较高的治疗反应率和生存率。
2. 肿瘤疫苗肿瘤疫苗是一种通过激活机体免疫系统，提高其对肿瘤细胞的识别和攻击能力的治疗方法。
它通过给机体注射含有肿瘤特异性抗原的疫苗，刺激机体产生特异性的免疫反应，并激活免疫细胞攻击肿瘤细胞。
CAFs与肿瘤细胞的免疫逃逸机制①赵刚潘咏梅黄岩松张进拉再提·哈扎依拜克阿力古力·艾则孜徐贵颖②（吉林大学公共卫生学院，国家卫生健康委员会放射生物学重点实验室，长春 130021）中图分类号R735.7 文献标志码 A 文章编号1000-484X（2023）03-0653-04［摘要］肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）是肿瘤微环境（TME）中的一种重要组成，近年研究显示，CAFs与肿瘤细胞的免疫逃逸密切相关。
肿瘤细胞的免疫逃逸是指肿瘤细胞通过多种机制逃避机体免疫系统识别和攻击，使其在体内生存和增殖的现象。
本文分别从巨噬细胞、树突状细胞、髓系来源的抑制细胞、NK细胞和T细胞5种免疫细胞综述了CAFs如何与免疫细胞相互作用，最终介导了肿瘤细胞的免疫逃逸。
［关键词］肿瘤相关成纤维细胞；免疫逃逸；肿瘤；肿瘤微环境CAFs and cancer immune evasion mechanismZHAO Gang， PAN Yongmei， HUANG Yansong， ZHANG Jin， LAZAITI Hazhayibaike， ALIGULI Aizezi， XU Guiying. School of Public Health， Jilin University， National Health Commission Key Laboratory of Radiobiology， Changchun 130021， China［Abstract］Cancer-associated fibroblasts （CAFs） is an important component of tumour microenvironment（TME）. Recent studies have shown that CAFs is closely related to immune evasion of tumor cells. The immune evasion of tumor cells refers to the phenomenon that tumor cells escape the recognition and attack of the immune system through various mechanisms， so as to survive and proliferate in vivo. This article reviews how CAFs interact with immune cells and ultimately mediate immune evasion of tumor cells from five immune cells， namely macrophages， dendritic cells， myeloid derived suppressor cells， NK cells and T cells.［Key words］Cancer-associated fibroblasts；Immune evasion；Tumour；Tumour microenvironment肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibro⁃blasts，CAFs）是肿瘤微环境（tumour microenviron⁃ment，TME）中的一种重要组成成分，也被称为癌相关成纤维细胞、癌旁成纤维细胞、肿瘤相关间质细胞等。
NK细胞如何识别和杀伤肿瘤细胞2019版高中生物学选择性必修一提到了癌症的免疫疗法：近年来，如何维持肿瘤微环境中的免疫细胞活性始终是肿瘤免疫治疗领域热点问题。
随着研究的深入，自然杀伤细胞在肿瘤免疫治疗中的作用正在被逐步阐明。
NK细胞在固有免疫应答和适应性免疫应答中都发挥关键作用，具有多种细胞毒作用机制，并能够通过产生细胞因子调节免疫反应。
那么， NK细胞是如何与肿瘤细胞进行战斗的？NK免疫细胞简介NK细胞全名“自然杀伤细胞”（Natural Killer cells），是免疫系统中的一类特殊细胞。
与其他免疫细胞不同，可选择性地溶解细胞，而无需事先活化，它们天生就能进行杀伤作用。
NK细胞最早于20世纪70年代被发现，得名于其自然杀伤（Natural Killing）能力。
NK细胞属于天然淋巴细胞（ILC），天然淋巴细胞作为天然免疫系统的一部分，其主要功能是监测和清除异常细胞，包括病毒感染细胞、突变细胞和癌细胞等。
NK 细胞在抵抗感染、控制肿瘤的发展和维持免疫平衡中扮演着重要角色。
NK细胞的识别和杀伤机制NK细胞可谓是免疫系统的杀手锏，它们可以通过多种方式来识别和攻击异常细胞，其中最为重要的特点是不需要识别特定抗原，而是通过识别细胞表面的一系列标志来判断目标细胞的状态。
它们具有多种方式来识别并摧毁异常细胞。
(一)识别机制“身份核验”——缺失MHC-I：我们都知道，正常细胞表面都会展示MHC-I分子，以防止免疫系统攻击。
然而，癌细胞有时会偷偷摸摸地减少或丢失MHC-I的表达，试图躲过免疫监测。
不过，机智的NK细胞可不会被蒙蔽，它们正是通过识别缺乏MHC-I的细胞，锁定并攻击癌细胞。
“一键激活”——激活受体和抑制受体：NK细胞表面有许多激活受体和抑制受体。
当它们与目标细胞接触时，激活受体可能会被激活，而抑制受体则可能被抑制。
这种平衡决定了NK细胞是否对目标细胞发起杀伤行动。
癌细胞通常表现较差，从而使得NK细胞更容易发挥杀伤作用。
