乳杆菌活菌制剂在妇产科领域的应用现状

动物双歧杆菌乳亚种LPL -RH的应用现状摘要：本文介绍了动物双歧杆菌乳亚种LPL-RH及在食品、保健食品、婴幼儿食品以及医疗行业的应用现状，阐述了添加益生菌制剂的优势。

总结当下市场上益生菌产品中添加该菌株的市场反馈。

关键词：动物双歧杆菌；益生菌；应用动物双歧杆菌乳亚种LPL-RH（Bifidobacterium animals subsp. lactisLPL-RH）是分离自广西巴马百岁长寿老人肠道菌株，具有良好的益生特性，如：修复肠道菌群平衡失调[1]、抗氧化活性、调节肠粘膜免疫功能[2]、抑制癌细胞增殖[3]等作用。

因此广泛应用于各食品领域。

1普通食品中的应用动物双歧杆菌乳亚种LPL-RH菌株特性可用于食品，例如果蔬饮料复合饮料的研制、酸乳等应用。

双歧杆菌发酵果蔬汁作为一种新型的益生菌饮料。

同时具备果汁饮料的形态和发酵饮品的感官品质以及高活性双歧杆菌。

研究表明动物双歧杆菌乳亚种LPL-RH可合成2种活性的胞外多糖，中性的EPSa和酸性的EPSb，具有抗氧化活性[4-5]。

以该菌株发酵的胡萝卜雪莲果复合果蔬汁活菌饮品，兼具双歧杆菌、胡萝卜和雪莲果三者的营养功能，可以满足益生菌饮品的需求[6]。

菌株LPL-RH能促进发酵菌株产酸，缩短发酵时间，且在发酵过程中产生胞外多糖，改善酸乳感官品质[7]。

2 保健食品中的应用近年来，肠道微生态越来越收到人们的关注，乳杆菌和双歧杆菌是肠道内主要益生菌，与其他菌种一起形成肠道的生物屏障。

随着微生态学的发展，已有许多针对菌群失调的微生态学疗法，其中以应用双歧杆菌活菌制剂为主[8]，摄入外源双歧杆菌等微生态制剂可以起到修复肠道菌群失调，促进内源性有益菌增殖的作用。

研究显示，肥胖/超重孕妇易发生葡萄糖耐量恶化而形成GDM。

GDM对妊娠结局危害极大，妊娠合并糖尿病对母儿影响严重，其影响程度与糖尿病病情程度和妊娠期血糖控制等处理密切相关。

目前孕妇死亡率已明显减少，但并发症仍较多，GDM通常要针对病因和诱因制定预防措施而早期防治。

乳酸菌的应用和研究情况现代乳酸菌产业科研教育的现状及发展研究!一、乳酸菌介绍“酸奶、优酸乳、乳酸菌、益生菌……”面对着超市里越来越多的“新面孔”，不少消费者都有点“眼晕”。

从最初的酸奶到现在的这菌那菌，到底这些菌有哪些功效？益生菌和传统的“乳酸菌”到底有什么不同？乳酸菌指发酵糖类，主要产物为乳酸的一类无芽孢、革兰氏染色阳性细菌的总称。

凡是能从葡萄糖或乳糖的发酵过程中产生乳酸菌的细菌统称为乳酸菌。

这是一群相当庞杂的细菌，除极少数外，其中绝大部分都是人体内必不可少的且具有重要生理功能的菌群，其广泛存在于人体的肠道中。

保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌就是人们通过酸奶最早认识的健康乳酸菌。

而“益生菌”是指能够到达人体肠道并产生健康功效的活微生物。

当前发酵乳制品市场上常见的益生菌有:长双歧杆菌、青春双歧杆菌、动物双歧杆菌、干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌等。

由于它们都能发酵糖产生乳酸，因此也同时属于健康乳酸菌。

可以说，益生菌产品是更加注重活性乳酸菌在肠道内的存活率和健康功效。

二、乳酸菌类型及特点乳酸菌大体上可分为两大类，一类是动物源乳酸菌，一类是植物源乳酸菌。

因为动物源取自动物．因此菌种常处于相对不稳定状态．其生物功效也较不稳定，且在大量食用时，很容易导致人体动物蛋白过敏，即排斥反应。

而植物源乳酸菌，因为取自植物易被人体认可．不论摄取多大量，都不会产生蛋白排斥反应．且植物源乳酸菌比动物源性更具有活力，能比动物源性蛋白以多8倍的数量到达人体小肠内定植，从而发挥其强大而稳定的生物功效。

三、非活性乳酸菌和活性乳酸菌的区别乳酸菌饮料分为活性和非活性，主要区别在于乳酸菌发酵后，形成产品前是否再经过杀菌的程序。

非活性乳酸菌饮料产品也有营养价值，在乳酸菌发酵过程中消耗掉了乳糖，产生一些代谢产物，如维生素类和酶类等，这些代谢产物对人体也是有益的。

而活性乳酸菌饮料产品则不仅具有乳酸菌发酵过程中产生的一些有益人体的代谢产物，还含有一定数量的活性乳酸菌，有利于调节人体肠道微生态的平衡。

综㊀㊀述㊀基金项目:国家自然科学基金青年项目(Ｎｏ.８２００３２９３)ꎻ江苏省自然科学基金青年项目(Ｎｏ.ＢＫ２０１８０５５３)作者简介:贺鼎元ꎬ男ꎬ硕士生ꎬ研究方向:药剂学ꎬＥ－ｍａｉｌ:１１６０７７３８８７＠ｑｑ.ｃｏｍ通信作者:何东升ꎬ男ꎬ博士ꎬ副教授ꎬ研究方向:药剂学ꎬＴｅｌ:０２５－８３２７１３０５ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｄｏｎｇｓｈｅｎｇｈｅ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎꎻ涂家生ꎬ男ꎬ博士ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:药剂学ꎬＴｅｌ:０２５－８３２７１３０５ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｊｉａｓｈｅｎｇｔｕ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎ工程化益生菌活菌制剂在疾病治疗中的研究进展贺鼎元１ꎬ２ꎬ何东升１ꎬ２ꎬ涂家生１ꎬ２(１.中国药科大学药学院药用辅料及仿创药物研发评价中心ꎬ江苏南京２１０００９ꎻ２.国家药品监督管理局药物制剂及辅料研究与评价重点实验室ꎬ江苏南京２１０００９)摘要:使用工程化益生菌作为活菌制剂是一种新兴的递药系统设计思路ꎬ主要利用益生菌本身特有的生物安全性与胃肠道靶向性来构建具备主动靶向功能的新型递药系统ꎮ本综述从益生菌活菌制剂的优势和工程化益生菌活菌制剂在疾病治疗中的应用展开ꎬ重点关注了工程化益生菌在细菌感染㊁病毒感染㊁肿瘤和炎症等疾病治疗中的研究进展ꎬ并展望了益生菌活菌制剂的未来发展ꎮ关键词:益生菌ꎻ活菌制剂ꎻ药物递送中图分类号:Ｒ９４３㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０２－０１５９－００６ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０２.０１０ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄｐｒｏｂｉｏｔｉｃｌｉｖｅｂａｃｔｅｒｉａｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｉｎｄｉｓｅａｓｅｔｒｅａｔｍｅｎｔＨＥＤｉｎｇｙｕａｎ１ꎬ２ꎬＨＥＤｏｎｇｓｈｅｎｇ１ꎬ２ꎬＴＵＪｉａｓｈｅｎｇ１ꎬ２(１.ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓａｎｄＧｅｎｅｒｉｃＤｒｕｇｓꎬＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１０００９ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＮＭＰＡＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓａｎｄＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓꎬＮａｎｊｉｎｇ２１０００９ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｔｈｅｕｓｅｏｆｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓａｓｌｉｖｅｂａｃｔｅｒｉａｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｉｓａｎｅｍｅｒｇｉｎｇｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｄｅｓｉｇｎｉｄｅ￣ａꎬｗｈｉｃｈｍａｉｎｌｙｕｓｅｓｔｈｅｕｎｉｑｕｅｂｉｏｓａｆｅｔｙａｎｄｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｆｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓｔｏｂｕｉｌｄａｎｅｗｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｗｉｔｈａｃｔｉｖｅｔａｒｇｅｔｉｎｇｆｕｎｃｔｉｏｎ.Ｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗｆｏｃｕｓｅｓｏｎｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｂａｃｔｅｒｉａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎꎬｖｉｒａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎꎬｔｕｍｏｒａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎꎬａｎｄｌｏｏｋｓａｈｅａｄｔｏｔｈｅｆｕｔｕｒｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｐｒｏｂｉｏｔｉｃａｓｌｉｖｅｂａｃｔｅｒｉａｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＰｒｏｂｉｏｔｉｃｓꎻＬｉｖｅｂａｃｔｅｒｉａｌｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎꎻＤｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ㊀㊀益生菌作为对人体能产生健康功效的活性微生物补充剂ꎬ与人们的生活关系密切ꎬ在食品㊁药品和动物饲料等多个领域已经得到广泛应用ꎮ益生菌可在呼吸道㊁泌尿生殖道和肠道定植ꎬ并调控人体各部位菌群ꎬ进而调节乳糖代谢㊁钙吸收㊁维生素合成ꎬ以及抑制癌变等[１－２]ꎮ关于益生菌的研究已经在全世界开展了数十年之久ꎬ由于基因编辑技术的迅速发展与基因工程相关试验成本的降低ꎬ目前已可更便捷地实现益生菌的定向工程化改造ꎬ使其具有特定的治疗功能[３]ꎮ近年来ꎬ如脂质体包裹纳米酶涂层修饰的工程化益生菌应用于溃疡性结肠炎治疗[４]㊁基因工程改造乳酸乳球菌分泌β－内酰胺酶进而治疗艰难梭菌感染[５]等多种治疗策略的出现ꎬ都展示了益生菌制剂的广大前景ꎮ１㊀益生菌活菌制剂的优势益生菌活菌制剂继承了益生菌本身的安全性ꎬ同时易于改造以发挥新功能ꎬ另外还具有独有且优异的目标病灶靶向性及组织留存能力ꎬ这让益生菌活菌制剂在疾病治疗方面显示出了巨大的潜力[６－７]ꎮ１.１㊀基因组庞大ꎬ便于改造㊀益生菌具有庞大的基因组ꎬ便于进行基因工程改造ꎮ以嗜酸乳杆菌为例ꎬ其基因组大小在１.９９Ｍｂ左右ꎬ基因数目约１９２７~１９４８ꎬ蛋白数目约１８３２~１８４５ꎬ庞大的基因组和蛋白数目使其适合作为基因工程化改造的原材料[８]ꎮ除传统电激法㊁热激法质粒导入外ꎬ近年来ＣＲＩＳＰＲ等基因编辑技术的迅速发展也使目标工程化益生菌的制备更为高效便捷ꎮ通过基因编辑技术对现有益生菌进行改造ꎬ可以直接验证这些新型微生物的遗传物质㊁蛋白质和功能作用是否发生了预期的改变ꎮＺｈｏｕ等[９]利用外源性Ⅱ型ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９系统和内源性Ｉ－Ｂ型ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ系统进行了无缝基因组工程的研究ꎬ而这种高通量基因组工程工具的应用除了为益生菌改造提供便利外ꎬ也对从基因组学角度来探究益生菌对宿主产生益处的机制有着重要意义ꎮ此外ꎬ益生菌表面的细胞膜和细胞壁可进行修饰以携带多种元件ꎬ使其成为更加多功能化的药物载体ꎮ在益生菌表面利用沉积法形成双分子脂质涂层以及自组装丝素蛋白纳米涂层用于保护细菌载体等相关设计思路在国内外均有报道[１０－１１]ꎮ１.２㊀生长简单可控ꎬ培养技术成熟㊀益生菌的生长简单可控ꎬ具有培养技术成熟高效和培养成本较低的优点ꎮ目前益生菌的培养技术已经趋于成熟ꎬ益生菌繁殖迅速㊁成本低廉和操作简便的优点使其相较于其他传统纳米药物载体而言更加易于获得ꎬ在载体设计与前期预实验的进行上更为高效ꎮ而益生菌本身作为一类常被用于食品中的安全的添加剂ꎬ对人体健康益处已在食品上得到验证ꎬ因此其在安全性方面具有明显的优势[１２]ꎮ１.３㊀对肿瘤微环境存在靶向性㊀在不同种类肿瘤的肿瘤微环境中ꎬ存在乏氧或富氧的不同情况ꎬ而益生菌中也存在好氧菌和厌氧菌ꎬ这让益生菌形成了天然的肿瘤微环境靶向性ꎮ以丁酸梭菌㊁鼠李糖乳杆菌为代表的厌氧益生菌具有主动靶向乏氧肿瘤微环境的潜质ꎬ而枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌等好氧型益生菌则具有靶向富氧肿瘤微环境的潜质ꎮ除了利用肿瘤微环境富氧/乏氧特性实现靶向外ꎬ部分益生菌(如嗜酸乳杆菌和乳酸乳球菌)由于具有一定胃肠道耐受能力与定植能力ꎬ在进行工程化改造后可以设计成具有胃肠道主动靶向功能的口服药物递送载体[１３]ꎮ２㊀工程化益生菌活菌制剂在疾病治疗中的应用㊀㊀工程化益生菌活菌制剂本身不仅具有较大的空间作为药物的载体ꎬ作为益生菌还具有调控菌群的功能ꎬ同时还可作为生产平台在原位表达多种具有治疗作用的组分ꎬ因此其在药物制剂领域和疾病治疗中的应用前景十分广阔[３ꎬ１４－１５]ꎮ２.１㊀工程化益生菌用于治疗细菌感染㊀细菌感染通常使用抗生素进行治疗ꎬ然而抗生素的过度使用会造成人体内细菌耐药增强ꎬ经抗生素筛选后存活的具备耐药性的 超级细菌 的繁殖会导致肠道菌群失衡ꎬ进而导致乳糜泻㊁脓毒症㊁炎症性肠病㊁肝脏甚至胰腺相关炎症的产生[１６]ꎮ在面对类似问题时ꎬ工程化益生菌为细菌感染的治疗提供了新的思路ꎮ艰难梭菌感染(ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｄｉｆｆｉｃｉｌｅｉｎｆｅｃｔｉｏｎꎬＣＤＩ)一般是由产毒素艰难梭菌过度繁殖导致肠道菌群失调并释放毒素所引起的ꎬ其临床表现多样ꎬ从无症状的携带者状态ꎬ到不同程度的腹泻ꎬ再到最严重的威胁生命的结肠炎ꎬ最终导致死亡[１７]ꎮ常用的对ＣＤＩ的诊断手段是使用酶免疫分析进行检测ꎬ然后结合万古霉素㊁非达霉素等抗生素进行治疗[１８]ꎮＣｈｅｎ等[１９]对布拉迪酵母菌进行了工程化改造ꎬ使其分泌一种单一的四特异性抗体ꎬ该抗体能有效和广泛地中和ＣＤＩ的主要毒力因子(ＴｃｄＡ毒素和ＴｃｄＢ毒素)ꎬ对抗疾病而不引起抗生素耐药性ꎮ在对小鼠疾病模型的预防和治疗实验中ꎬ该工程菌证明对原发性和复发性ＣＤＩ具有保护作用ꎮ这种工程化酵母菌免疫疗法具有能够与抗生素联用的优点ꎬ有作为ＣＤＩ风险预防药物和ＣＤＩ患者治疗药物的潜力ꎮ此外ꎬ已被认证对人体安全的布拉迪酵母菌用于递送时ꎬ可以使用口服给药ꎬ这种方便而高顺应性的给药方式也让这个治疗方案相比传统药物载体介导的免疫疗法有着明显的优势ꎮ李斯特菌是最致命的食源性病原体之一ꎬ可造成二至三成的感染者死亡[２０]ꎮＢｈｕｎｉａ团队设计了可以产生李斯特菌黏附蛋白的工程干酪乳杆菌菌株ꎬ该菌株在小鼠肠道定植ꎬ竞争性地减少李斯特菌的黏膜定植和全身传播ꎬ保护小鼠免受致命感染ꎮ它们还可以通过聚集肠黏膜调节性Ｔ细胞㊁ＣＤ１１ｃ＋树突状细胞和自然杀伤细胞来增强肠免疫调节功能[２１]ꎮ这种基于配体－受体结合机制来设计的抗感染策略更为直接有效ꎬ也具有更好的生物安全性ꎮ菌株与肠道上皮细胞的近距离接触和接近增加了与宿主相互作用的机会ꎬ从而更好地执行接触依赖机制(竞争排斥和免疫调节)ꎬ以发挥其预期的有益作用ꎮ２.２㊀工程化益生菌应用于病毒感染治疗㊀在病毒感染治疗方面ꎬ工程化益生菌主要通过在原位表达抗病毒因子而发挥治疗作用ꎬ也得到了广泛的应用ꎮ针对ＨＩＶ感染ꎬＰｅｔｒｏｖａ等[２２]构建了工程化鼠李糖乳杆菌表达ＨＩＶ抑制剂用于ＨＩＶ的治疗ꎮ他们首先分别在鼠李糖乳杆菌ＧＧ和ＧＲ－１中表达Ａｃｔｉｎｏ￣ｈｉｖｉｎ(ＡＨ)和Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓｉｎ(ＧＲＦＴ)两种抑制ＨＩＶ的凝集素ꎬ分别用于胃肠道和阴道黏膜递送ꎬ并研究ＧＲＦＴ在胞内的表达情况ꎮ该研究成功构建了能够生产ＧＲＦＴ的重组鼠李糖乳杆菌ＧＧ和ＧＲ－１菌株ꎮ在ｎｉｓＡ启动子诱导下ꎬ观察到重组ＧＲＦＴ表达水平最高ꎬ证明了对Ｍ型和Ｔ型ＨＩＶ－１病毒株的抗ＨＩＶ活性ꎮ该研究开发了一种有效的基于工程化微生物的抗ＨＩＶ－１药剂ꎬ使用鼠李糖乳杆菌ＧＧ和ＧＲ－１作为治疗蛋白的载体获得了较好的效果ꎬ这项工作代表着关于抗艾滋病凝集素原位高效表达的研究迈出了重要的一步ꎮ针对小鼠诺如病毒感染ꎬＨｏａｎｇ等[２３]构建了工程化副干酪乳杆菌进行了研究ꎮ该研究首先对鼠源的具有潜在抗病毒活性的３Ｄ８单抗的编码序列进行密码子优化ꎬ将其导入副干酪乳杆菌中使其能够分泌３Ｄ８单抗(３Ｄ８ｓｃＦｖ)ꎬ并对该单抗对胃肠道病毒感染的抗病毒作用进行评价ꎮ结果表明ꎬ新构建的工程化副干酪乳杆菌分泌的３Ｄ８ｓｃＦｖ保持了穿透细胞和核酸水解活性ꎮ使用提取的３Ｄ８ｓｃＦｖ来预处理ＲＡＷ２６４.７细胞ꎬ可防止小鼠诺如病毒感染诱导的细胞凋亡ꎬ降低病毒衣壳蛋白ＶＰ１ｍＲＮＡ的表达ꎮ小鼠模型中ꎬ在小鼠诺如病毒感染前口服工程化副干酪乳杆菌可使编码病毒聚合酶ｍＲＮＡ的表达水平降低２０.１倍ꎮ综上所述ꎬ这些结果表明ꎬ可分泌３Ｄ８ｓｃＦｖ的副干酪乳杆菌为开发可摄入的抗病毒益生菌提供了抗胃肠道病毒感染的基础ꎮ２.３㊀工程化益生菌应用于肿瘤治疗㊀工程化益生菌的潜在多功能修饰特性为其在肿瘤治疗中提供了多种可能ꎬ如通过调节肠道菌群及利用自身靶向作用等特点ꎬ为肿瘤的治疗提供了新的思路ꎮ为了实现治疗目的ꎬ工程化益生菌制剂的构建主要通过两种策略:一是将益生菌包裹于载体材料内ꎻ二是将治疗性药物装载于益生菌内部ꎬ而将益生菌作为载体[２４]ꎮ将益生菌包括与载体材料中ꎬ可以利用载体材料的可修饰特性赋予益生菌新的功能ꎮＺｈｅｎｇ等[２５]利用β－环糊精和金刚烷介导的主客体相互作用ꎬ将葡聚糖包裹在丁酸梭菌孢子外部制备了益生菌孢子(孢子－ｄｅｘ)ꎬ并探究了其在结肠癌治疗中的应用ꎮ在肠道的厌氧环境中ꎬ孢子－ｄｅｘ会复活ꎬ分解葡聚糖ꎬ并特异性地富集在肿瘤组织中ꎮ葡聚糖的引入改善了肠黏附ꎬ促进了丁酸梭菌的发酵ꎬ进而产生大量的抗癌短链脂肪酸ꎮ此外ꎬ益生元的易修饰性也提供了与卡培他滨和双氯芬酸等负载药物联合治疗的可能性ꎮ重要的是ꎬ这项研究表明ꎬ孢子－ｄｅｘ能系统地调节肠道微生物群ꎬ从而将肠道微生物群从促肿瘤转变为抗肿瘤类型ꎬ可为胃肠道疾病的新疗法设计提供参考ꎮ益生菌的安全性和内部空间使其可以作为良好的药物载体ꎮＸｉｅ等[２６]构建了趋磁益生菌负载光热治疗剂并开展了用于肿瘤治疗的研究ꎮ他们提出了一种将药物加载到益生菌中的递送策略ꎬ通过电穿孔将化疗药物５－氟尿嘧啶和巨噬细胞表型调节剂唑来膦酸装入大肠杆菌Ｎｉｓｓｌｅ１９１７(ＥｃＮ)中ꎬ然后在ＥｃＮ表面装饰金纳米棒来构建工程化益生菌ꎮ在近红外照射下ꎬ金纳米棒的光热效应提高了局部温度ꎬ内部药物逐步释放ꎬ实现了由外部开关来控制药物的释放ꎬ也是实现通过活细胞来实现对药物的控释ꎮＥｃＮ的主动靶向促进了药物在肿瘤内渗出血管并蓄积的过程ꎮ这个治疗方案将化疗㊁免疫治疗和光热效应结合于一体ꎬ为益生菌作为靶向药物载体在肿瘤治疗中的研究提供了新思路ꎮ２.４㊀工程化益生菌应用于炎症治疗㊀在炎症治疗方面ꎬ工程化益生菌同样可通过原位表达特异性治疗分子以及肠道菌群的调节等方式来发挥作用ꎮ炎症性肠病(ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅꎬＩＢＤ)分为两种亚型ꎬ即克罗恩病和溃疡性结肠炎ꎬ均与Ｔ细胞介导的对肠道细菌的免疫反应失调有关ꎬ是慢性复发缓解的胃肠道炎症性疾病ꎮＺｈｏｕ等[２７]开发了一种能够在胃肠道内原位产生过氧化氢酶和超氧化物歧化酶的工程益生菌[ＥｃＮ－ｐＥ(Ｃ/Ａ)２]ꎬ并考察了他们在ＩＢＤ中的治疗作用ꎮ他们设计了壳聚糖和海藻酸钠为组分的材料来包裹工程化益生菌ꎬ使口服工程益生菌具备胃肠道环境耐受能力ꎮ结果表明ꎬ口服ＥｃＮ－ｐＥ(Ｃ/Ａ)２可有效上调结肠组织紧密连接相关蛋白的表达水平ꎬ保护结肠上皮细胞免受炎症诱导的凋亡ꎮ动物实验结果表明ＥｃＮ－ｐＥ(Ｃ/Ａ)２的治疗能显著减轻葡聚糖硫酸钠盐(ＤＳＳ)诱导的急性ＩＢＤꎬ具体表现包括体重恢复㊁结肠黏膜组织损伤恢复和结肠髓过氧化物酶活性降低ꎮ结果表明ꎬ口服这种包被的工程化益生菌对急性ＩＢＤ的治疗是安全有效的ꎮ在口腔炎症方面ꎬＳｉｌｖａ等[２８]使用分泌人三叶因子１(ｈＴＦＦ１)的基因对乳酸乳球菌进行了工程化改造ꎬ并在临床中配制成漱口液用于治疗口腔黏膜炎症ꎮ结果表明ꎬ局部给药工程化乳杆菌来原位分泌ｈＴＦＦ１为口腔黏膜炎的预防和治疗提供了一种安全有效的工具ꎮ值得一提的是ꎬ安全性研究结果也支持对有发生中性粒细胞减少风险的口腔黏膜炎患者安全给药ꎬ这将大大降低此类患者因口腔黏膜损伤诱发菌血症的额外风险ꎮ这项研究的结果对于口腔黏膜炎症这一重要且目前仍未被满足的医疗需求而言具有重大临床意义ꎮ２.５㊀工程化益生菌应用于其他治疗领域㊀除了细菌与病毒感染㊁肿瘤㊁炎症这些较为热门的治疗领域外ꎬ工程化益生菌活菌制剂还能为许多其他疾病的治疗提供方便和有益的平台ꎮ在代谢性疾病方面ꎬ随着高嘌呤饮食消费的增加ꎬ高尿酸血症已经成为继糖尿病之后的第二普遍的代谢性疾病ꎬ而人体内缺乏尿酸氧化酶ꎬ无法将尿酸进一步代谢ꎮ体内多余的尿酸通过肾脏和肠道排出ꎬ因此ꎬ肠道微生物可能为治疗高尿酸血症提供一种新的方式ꎮＺｈａｏ等[２９]构建了含有编码枯草芽孢杆菌尿酸盐代谢蛋白ＰｕｃＬ和ＰｕｃＭ㊁编码大肠杆菌尿酸盐转运蛋白ＹｇｆＵ和过氧化氢酶ＫａｔＧ以及编码透明颤菌细菌血红蛋白Ｖｈｂ的质粒ꎬ将质粒导入ＥｃＮ中ꎮ该工程化ＥｃＮ能够在常氧和低氧条件下快速降解尿酸ꎬ能够实现肠道的定植ꎬ且无论胃肠道给药还是血液注射给药的方式都能够显著降低高尿酸血症小鼠的血尿酸浓度ꎮ研究结果支持肠道中应用工程化ＥｃＮ菌株来治疗高尿酸血症的可行性ꎬ同时提出了直接向血液中注射工程化ＥｃＮ菌株的新疗法ꎬ为使用工程化益生菌治疗代谢紊乱类疾病提供了新思路ꎮ肠－脑轴的发现已经证明ꎬ大脑功能会受到肠道微生物群代谢物的影响ꎬ因此利用工程化益生菌来调节肠道微生物群从而对大脑功能的调节具有重要意义ꎮ基于肠道微生物群的肠－脑轴调节可用于神经退行性疾病的治疗ꎮＰａｎ等[３０]设计了３种蓝光响应益生菌ꎬ它们分别通过上转换光基因分泌ＧＡＢＡ㊁ＧＣＳＦ或ＧＬＰ１等物质构建成微纳米系统ꎬ从而进行对递送系统的时空传递和控制ꎮ该微纳米系统可促进小肠靶向和肠内外源性乳酸乳杆菌的产生ꎬ实现由肠道对焦虑行为㊁帕金森病㊁迷走神经传入等脑功能的精准操控ꎮ已有研究表明ꎬ口服ＧＡＢＡ能够缓解小鼠的焦虑样行为[３１]ꎮ本实验设计并构建了光照下能分泌具有生物活性的ＧＡＢＡ的乳酸乳球菌ꎬ口服递送工程化益生菌并用上转化光照射后ꎬ结果表明ꎬ该实验成功利用基于微生物的肠－脑轴调节实现了对焦虑的精确调节ꎮ值得一提的是ꎬ这项设计中使用的上转化光照射触发响应的方法比起在肠道插入光纤的传统方法ꎬ避免了肠道组织的损伤ꎬ可控性也更强ꎮ此外ꎬ该实验还通过相同的原理构建了能通过光照触发响应分泌在ＰＤ恢复过程中的神经保护和神经功能恢复中发挥作用的ＧＣＳＦ㊁作用于肠神经系统(ＥＮＳ)中的ＧＬＰ１受体的ＧＬＰ１等多种工程化光照响应型益生菌ꎬ并取得了较为理想的治疗效果ꎮ这种无创㊁实时的益生菌干预策略使肠道菌群与宿主的交流更加可控ꎬ为工程微生物准确㊁有效地调口服活生物治疗剂的设计方案结合了纳米技术和基因工程的进展ꎬ在微生物治疗的临床应用方面有着巨大应用前景ꎮ３㊀总结与展望近年来ꎬ工程化益生菌领域的发展非常迅速ꎬ得益于ＣＲＩＳＰＲ等相关基因编辑技术的发展和工程菌基因编辑平台的构建ꎬ益生菌的工程化改造变得更加便捷高效ꎬ不断拓展了工程化益生菌的应用ꎮ但是ꎬ工程化益生菌活菌制剂仍然存在一定的局限性ꎮ例如ꎬ由于益生菌主要定植在肠道部位ꎬ目前其在疾病治疗中的应用仍以肠道部位疾病为主ꎬ将益生菌应用于人体其他部位疾病治疗仍有一定难度ꎮ虽然基于肠－脑轴调节的研究使基于工程化益生菌的生物治疗方案在神经退行性疾病的治疗中显示出巨大的潜力ꎬ为拓宽工程化益生菌的应用提供了有益的证据ꎬ但工程化益生菌与宿主相关大脑功能之间的远程调节关系仍有待进一步探索ꎮ目前ＦＤＡ仍将益生菌归类为膳食补充剂ꎬ对益生菌相关制剂的剂量㊁疗效㊁安全性的要求并不严格ꎮ但是ꎬ益生菌活菌制剂设计研发过程中常常涉及到对益生菌进行基因工程改造以使其具备治疗作用ꎬ在这一过程中获得抗生素耐药基因的益生菌有可能将耐药基因转移给邻近的病原微生物ꎮ因此ꎬ在制备得到益生菌活菌制剂后ꎬ有必要加强相关研究ꎬ对其制剂和微生物的稳定性㊁在肠道上皮中的定植㊁抗致病反应㊁免疫激活等重要功能指标进行相应检测ꎬ并进行深入探讨ꎮ此外ꎬ针对益生菌改善肠道菌群丰度的生物原理尚不明确ꎬ仍需结合蛋白组学相关研究以进一步实现益生菌作为治疗药物的应用ꎮ总之ꎬ工程化益生菌具有稳定性㊁特异性㊁选择性㊁成本低㊁相对安全等优点ꎬ可能成为癌症㊁炎症㊁感染等不同类型疾病治疗的新方法ꎬ同时在罕见疾病的诊断和治疗方面具有巨大潜力ꎬ有望成为疾病治疗和药物制剂领域新的选择ꎮ参考文献:[１]㊀ＨＩＬＬＣꎬＧＵＡＲＮＥＲＦꎬＲＥＩＤＧꎬｅｔａｌ.Ｅｘｐｅｒｔｃｏｎｓｅｎｓｕｓｄｏｃｕｍｅｎｔ.ＴｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｆｏｒＰｒｏ￣ｂｉｏｔｉｃｓａｎｄＰｒｅｂｉｏｔｉｃｓｃｏｎｓｅｎｓｕｓｓｔａｔｅｍｅｎｔｏｎｔｈｅｓｃｏｐｅａｎｄａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅｕｓｅｏｆｔｈｅｔｅｒｍｐｒｏｂｉｏｔｉｃ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌꎬ２０１４ꎬ１１(８):５０６－５１４. [２]ＢＩＮＤＡＳꎬＨＩＬＬＣꎬＪＯＨＡＮＳＥＮＥꎬｅｔａｌ.ＣｒｉｔｅｒｉａｔｏＱｕａｌｉｆｙＭｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓａｓ"Ｐｒｏｂｉｏｔｉｃ"ｉｎＦｏｏｄｓａｎｄＤｉ￣ｅｔａｒｙＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＭｉｃｒｏｂｉｏｌꎬ２０２０(１１):１６６２. [３]ＯᶄＴＯＯＬＥＰＷꎬＭＡＲＣＨＥＳＩＪＲꎬＨＩＬＬＣ.Ｎｅｘｔ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ:ｔｈｅｓｐｅｃｔｒｕｍｆｒｏｍｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓｔｏｌｉｖｅｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ[Ｊ].ＮａｔＭｉｃｒｏｂｉｏｌꎬ２０１７(２):１７０５７. [４]ＪＩＡＮＧＺꎬＬＩＭꎬＤＡＶＩＤＪＵＬＩＡＮＤＪꎬｅｔａｌ.Ｒｅｃｅｎｔａｄ￣ｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｄｅｓｉｇｎａｎｄｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎｏｆｐｒｏｂｉｏｔｉｃｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓｔｏｔａｒｇｅｔｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＦｏｏｄＨｙｄｒｏ￣ｃｏｌｌꎬ２０２２(１２５):１０７４３８.[５]ＣＵＢＩＬＬＯＳ－ＲＵＩＺＡꎬＡＬＣＡＮＴＡＲＭＡꎬＤＯＮＧＨＩＡＮＭꎬｅｔａｌ.Ａｎｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄｌｉｖｅｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎ￣ｔｉｏｎｏｆａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ－ｉｎｄｕｃｅｄｄｙｓｂｉｏｓｉｓ[Ｊ].ＮａｔＢｉｏｍｅｄＥｎｇꎬ２０２２ꎬ６(７):９１０－９２１.[６]ＳＡＶＡＧＥＤＣ.ＰｒｏｂｉｏｔｉｃＢａｃｔｅｒｉａｉｎｔｈｅＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ:ＦａｃｔｏｒｓＩｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇＴｈｅｉｒＳｕｒｖｉｖａｌａｎｄＣｏｌｏ￣ｎｉｚａｔｉｏｎ[Ｊ].ＢｉｏｓｃｉＭｉｃｒｏｆｌｏｒａꎬ２０００ꎬ１９(１):９－１４. [７]ＬＩＵＨꎬＣＡＩＺꎬＷＡＮＧＦꎬｅｔａｌ.Ｃｏｌｏｎ－ＴａｒｇｅｔｅｄＡｄｈｅｓｉｖｅＨｙｄｒｏｇｅｌＭｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｆｏｒＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＧｕｔＩｍｍｕｎｉｔｙａｎｄＦｌｏｒａ[Ｊ].ＡｄｖＳｃｉ(Ｗｅｉｎｈ)ꎬ２０２１ꎬ１８(８):ｅ２１０１６１９. [８]ＭＩＳＲＡＳꎬＲＡＧＨＵＷＡＮＳＨＩＳ.ＳａｆｅｔｙＣｏｎｃｅｒｎｓꎬＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓꎬＣｕｒｒｅｎｔＭａｒｋｅｔＴｒｅｎｄｓꎬａｎｄＦｕｔｕｒｅＤｉｒｅｃｔｉｏｎｓｔｏｗａｒｄｔｈｅＵｓｅｏｆＰｒｏｂｉｏｔｉｃｓｉｎＧｕｔ－Ｂｒａｉｎ－ＳｋｉｎＡｘｉｓ[Ｊ/ＯＬ].ＰｒｏｂｉｏｔｉｃＲｅｓｅａｒｃｈｉｎＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓꎬ２０２１:２４５－２６８.ｈｔｔｐｓ://ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.１００７/９７８－９８１－１６－５６２８－６＿１０.[９]ＺＨＯＵＸꎬＷＡＮＧＸꎬＬＵＯＨꎬｅｔａｌ.ＥｘｐｌｏｉｔｉｎｇｈｅｔｅｒｏｌｏｇｏｕｓａｎｄｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓＣＲＩＳＰＲ－ＣａｓｓｙｓｔｅｍｓｆｏｒｇｅｎｏｍｅｅｄｉｔｉｎｇｉｎｔｈｅｐｒｏｂｉｏｔｉｃＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｂｕｔｙｒｉｃｕｍ[Ｊ].ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌＢｉｏｅｎｇꎬ２０２１ꎬ１１８(７):２４４８－２４５９.[１０]ＨＯＵＷꎬＬＩＪꎬＣＡＯＺꎬｅｔａｌ.ＤｅｃｏｒａｔｉｎｇＢａｃｔｅｒｉａｗｉｔｈａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＮａｎｏｃｏａｔｉｎｇｆｏｒＳｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃａｌｌｙＥｎｈａｎｃｅｄＢｉ￣ｏｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].Ｓｍａｌｌꎬ２０２１ꎬ１７(３７):２１０１８１０.[１１]ＷＵＦꎬＬＩＵＪ.Ｄｅｃｏｒａｔｅｄｂａｃｔｅｒｉａａｎｄｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｎｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＡｄｖＤｒｕｇＤｅｌｉｖＲｅｖꎬ２０２２(１８８):１１４４４３. [１２]ＺＨＡＮＧＣꎬＭＡＫ.ＮＩＥＫꎬｅｔａｌ.ＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｔｈｅｓａｆｅｔｙａｎｄｐｒｏｂｉｏｔｉｃｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆＲｏｓｅｂｕｒｉａｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ:Ａｐｏ￣ｔｅｎｔｉａｌ"ＮｅｘｔＧｅｎｅｒａｔｉｏｎＰｒｏｂｉｏｔｉｃ"[Ｊ].ＦｒｏｎｔＭｉｃｒｏｂｉｏｌꎬ２０２２(１３):９７３０４６.[１３]ＵＲＢＡＮＳＫＡＡＭꎬＢＨＡＴＨＥＮＡＪꎬＭＡＲＴＯＮＩＣꎬｅｔａｌ.Ｅｓ￣ｔｉｍａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｍｉｃｒｏｅｎｃａｐ￣ｓｕｌａｔｅｄＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓｙｏｇｕｒｔｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｉｎｔｈｅａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓｉｎＡｐｃ(Ｍｉｎ/＋)ｍｉｃｅ[Ｊ].ＤｉｇＤｉｓＳｃｉꎬ２００９ꎬ５４(２):２６４－２７３.[１４]ＰＬＡＺＡ－ＤＩＡＺＪꎬＲＵＩＺ－ＯＪＥＤＡＦＪꎬＧＩＬ－ＣＡＭＰＯＳＭꎬｅｔａｌ.Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆａｃｔｉｏｎｏｆｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ[Ｊ].ＡｄｖＮｕｔｒꎬ２０１９ꎬ１０(Ｓｕｐｐｌ１):Ｓ４９－Ｓ６６.[１５]ＢＲＯＮＰＡꎬＶＡＮＢＡＡＲＬＥＮＰꎬＫＬＥＥＲＥＢＥＺＥＭＭ.Ｅ￣ｍｅｒｇｉｎｇｍｏｌｅｃｕｌａｒｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏ"ｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓａｎｄｔｈｅｈｏｓｔｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｕｃｏｓａ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＭｉ￣ｃｒｏｂｉｏｌꎬ２０１２ꎬ１０(１):６６－７８.[１６]ＴＡＲＲＡＮＴＣꎬＫＲＯＣＫＯＷＥＭ.Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｏｖｅｒｕｓｅ:ｍａｎ￣ａｇｉｎｇｕｎｃｅｒｔａｉｎｔｙａｎｄｍｉｔｉｇａｔｉｎｇａｇａｉｎｓｔｏｖｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＢＭＪＱｕａｌＳａｆꎬ２０２２ꎬ３１(３):１６３－１６７.[１７]ＣＡＳＳＩＮＩＡꎬＰＬＡＣＨＯＵＲＡＳＤꎬＥＣＫＭＡＮＮＳＴꎬｅｔａｌ.Ｂｕｒ￣ｄｅｎｏｆｓｉｘｈｅａｌｔｈｃａｒｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓｏｎＥｕｒｏｐｅａｎｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｈｅａｌｔｈ:ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇｉｎｃｉｄｅｎｃｅ－ｂａｓｅｄｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ－ａｄｊｕｓｔｅｄｌｉｆｅｙｅａｒｓｔｈｒｏｕｇｈａｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ－ｂａｓｅｄｍｏｄｅｌｌｉｎｇｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＰＬｏＳＭｅｄꎬ２０１６ꎬ１３(１０):ｅ１００２１５０. [１８]ＪＯＨＮＳＯＮＳꎬＬＡＶＥＲＧＮＥＶꎬＳＫＩＮＮＥＲＡＭꎬｅｔａｌ.ＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅｂｙｔｈｅＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓＳｏｃｉｅｔｙｏｆＡ￣ｍｅｒｉｃａ(ＩＤＳＡ)ａｎｄＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＨｅａｌｔｈｃａｒｅＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆＡｍｅｒｉｃａ(ＳＨＥＡ):２０２１ＦｏｃｕｓｅｄＵｐｄａｔｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｎＭａｎ￣ａｇｅｍｅｎｔｏｆＣｌｏｓｔｒｉｄｉｏｉｄｅｓｄｉｆｆｉｃｉｌｅＩｎｆｅｃｔｉｏｎｉｎＡｄｕｌｔｓ[Ｊ].ＣｌｉｎＩｎｆｅｃｔＤｉｓꎬ２０２１ꎬ７３(５):ｅ１０２９－ｅ１０４４.[１９]ＣＨＥＮＫꎬＺＨＵＹꎬＺＨＡＮＧＹꎬｅｔａｌ.Ａｐｒｏｂｉｏｔｉｃｙｅａｓｔ－ｂａｓｅｄｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙａｇａｉｎｓｔＣｌｏｓｔｒｉｄｉｏｉｄｅｓｄｉｆｆｉｃｉｌｅｉｎ￣ｆｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＳｃｉＴｒａｎｓｌＭｅｄꎬ２０２０ꎬ１２(５６７):ｅａａｘ４９０５. [２０]ＳＨＡＨＢＡＮＳＡꎬＭＡＮＪＵＬＡＮꎬＳＩＤＤＩＱＵＩＳ.Ｌｉｓｔｅｒｉａｓｅｐ￣ｔｉｃａｅｍｉａｆｏｌｌｏｗｉｎｇｉｎｓｅｒｔｉｏｎｏｆａｄｙｎａｍｉｃｈｉｐｓｃｒｅｗ:ａｃａｓｅｒｅｐｏｒｔａｎｄｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＩｎｔＪＳｕｒｇＣａｓｅＲｅｐꎬ２０１２ꎬ３(９):４４８－４５０.[２１]ＤＲＯＬＩＡＲꎬＲＯＳＨＮＩＲＡꎬＶＡＬＥＲＩＥＲꎬｅｔａｌ.Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｔａｒｇｅｔｅｄｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓｍｉｔｉｇａｔｅｌｅｔｈａｌＬｉｓｔｅｒｉａｉｎ￣ｆｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０２０ꎬ１１(１):６３４４.[２２]ＰＥＴＲＯＶＡＭＩꎬＶＡＮＤＥＮＢＲＯＥＫＭＦＬꎬＳＰＡＣＯＶＡＩꎬｅｔａｌ.ＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｒｈａｍｎｏｓｕｓＧＧａｎｄＧＲ－１ｔｏｅｘｐｒｅｓｓＨＩＶ－ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｇｒｉｆｆｉｔｈｓｉｎ[Ｊ].ＩｎｔＪＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＡｇｅｎｔｓꎬ２０１８ꎬ５２(５):５９９－６０７.(下转第１７７页)[３３]石莉尧ꎬ房蕴歌ꎬ陈两绵ꎬ等.以蟾酥制剂为例ꎬ探讨一测多评法在中成药质量评价和控制中的应用研究[Ｊ].中国中药杂志ꎬ２０２１ꎬ４６(１２):２９３１－２９４１.[３４]马俊利ꎬ索炜ꎬ付玉环ꎬ等.基于一测多评法对复方蛤青片中１０个成分的质量控制[Ｊ].中药材ꎬ２０２２ꎬ４５(３):６６８－６７３.[３５]陈霞.动物药蜈蚣中蛋白质的分析方法研究[Ｄ].南京:南京中医药大学ꎬ２０１５.[３６]张冬梅ꎬ马慧萍ꎬ贾正平.纳升级反相液相色谱串联质谱法分析海马蛋白质组[Ｊ].药物分析杂志ꎬ２０１８ꎬ３８(１):１１８－１２３.[３７]陈霞ꎬ文红梅ꎬ刘睿ꎬ等.纳升级反相液相色谱－串联质谱法分析蜈蚣提取蛋白质[Ｊ].分析化学ꎬ２０１４ꎬ４２(２):２３９－２４３.[３８]房蕴歌.以蟾酥为例探讨 ＴＯＥ 思路下的动物药质量控制内涵研究[Ｄ].天津:天津中医药大学ꎬ２０２０. 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[４９]中华人民共和国香港特别行政区政府卫生署中医药事务部.香港中药材标准:第六册[Ｓ].香港:中华人民共和国香港特别行政区政府卫生署中医药事务部ꎬ２０１３:８６－９４.(收稿日期:２０２２－０５－１８)(上接第１６３页)[２３]ＨＯＡＮＧＰＭꎬＣＨＯＳꎬＫＩＭＫＥꎬｅｔａｌ.ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｐａｒａｃａｓｅｉｈａｒｂｏｒｉｎｇｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄ－ｈｙｄｒｏｌｙｚｉｎｇ３Ｄ８ｓｃＦｖａｓａｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅｐｒｏｂｉｏｔｉｃａｇａｉｎｓｔｍｕｒｉｎｅｎｏｒｏｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＡｐｐｌＭｉｃｒｏｂｉｏｌＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌꎬ２０１５ꎬ９９(６):２７９３－２８０３.[２４]ＳＯＮＧＱꎬＺＨＡＯＨꎬＺＨＥＮＧＣꎬｅｔａｌ.ＡＢｉｏｉｎｓｐｉｒｅｄＶｅｒｓａ￣ｔｉｌｅＳｐｏｒｅＣｏａｔＮａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｆｏｒＯｒａｌＰｒｏｂｉｏｔｉｃｓＤｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＡｄｖＦｕｎｃｔＭａｔｅｒꎬ２０２１ꎬ３１(４１):１－１２.[２５]ＺＨＥＮＧＤＷꎬＬＩＲＱꎬＡＮＪＸꎬｅｔａｌ.Ｐｒｅｂｉｏｔｉｃｓ－Ｅｎｃａｐｓｕ￣ｌａｔｅｄＰｒｏｂｉｏｔｉｃＳｐｏｒｅｓＲｅｇｕｌａｔｅＧｕｔＭｉｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄＳｕｐ￣ｐｒｅｓｓＣｏｌｏｎＣａｎｃｅｒ[Ｊ].ＡｄｖＭａｔｅｒꎬ２０２０ꎬ３２(４５):ｅ２００４５２９.[２６]ＸＩＥＳꎬＺＨＡＮＧＰꎬＺＨＡＮＧＺꎬｅｔａｌ.Ｂａｃｔｅｒｉａｌｎａｖｉｇａｔｉｏｎｆｏｒｔｕｍｏｒｔａｒｇｅｔｉｎｇａｎｄｐｈｏｔｏｔｈｅｒｍａｌｌｙ－ｔｒｉｇｇｅｒｅｄｂａｃｔｅｒｉａｌｇｈｏｓｔｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｆｏｒｓｐａｔｉｏｔｅｍｐｏｒａｌｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｅ[Ｊ].ＡｃｔａＢｉｏｍａｔｅｒꎬ２０２１(１３１):１７２－１８４.[２７]ＺＨＯＵＪꎬＬＩＭꎬＣＨＥＮＱꎬｅｔａｌ.Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓｍｏｄｕｌａｔｅｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｆｏｒｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅｔｒｅａｔｍｅｎｔａｆｔｅｒｅｆｆｅｃｔｉｖｅｏｒａｌｄｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０２２ꎬ１３(１):３４３２.[２８]ＣＡＬＵＷＡＥＲＴＳＳꎬＶＡＮＤＥＮＢＲＯＵＣＫＥＫꎬＳＴＥＩＤＬＥＲＬꎬｅｔａｌ.ＡＧ０１３ꎬａｍｏｕｔｈｒｉｎｓｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｏｆＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓｌａｃｔｉｓｓｅｃｒｅｔｉｎｇｈｕｍａｎＴｒｅｆｏｉｌＦａｃｔｏｒ１ꎬｐｒｏｖｉｄｅｓａｓａｆｅａｎｄｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔｏｏｌｆｏｒｔｒｅａｔｉｎｇｏｒａｌｍｕｃｏｓｉｔｉｓ[Ｊ].ＯｒａｌＯｎｃｏｌꎬ２０１０ꎬ４６(７):５６４－５７０.[２９]ＺＨＡＯＲꎬＬＩＺꎬＳＵＮＹꎬｅｔａｌ.ＥｎｇｉｎｅｅｒｅｄＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉＮｉｓｓｌｅ１９１７ｗｉｔｈｕｒａｔｅｏｘｉｄａｓｅａｎｄａｎｏｘｙｇｅｎ－ｒｅｃｙｃｌｉｎｇｓｙｓｔｅｍｆｏｒｈｙｐｅｒｕｒｉｃｅｍｉａｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＧｕｔＭｉｃｒｏｂｅｓꎬ２０２２ꎬ１４(１):２０７０３９１.[３０]ＰＡＮＨꎬＳＵＮＴꎬＣＵＩＭꎬｅｔａｌ.Ｌｉｇｈｔ－ＳｅｎｓｉｔｉｖｅＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓｌａｃｔｉｓｆｏｒＭｉｃｒｏｂｅ－Ｇｕｔ－ＢｒａｉｎＡｘｉｓＲｅｇｕｌａｔｉｎｇｖｉａＵｐｃｏｎ￣ｖｅｒｓｉｏｎＯｐｔｏｇｅｎｅｔｉｃＭｉｃｒｏ－ＮａｎｏＳｙｓｔｅｍ[Ｊ].ＡＣＳＮａｎｏꎬ２０２２ꎬ１６(４):６０４９－６０６３.[３１]ＤＵＲＡＮＴＩＳꎬＲＵＩＺＬꎬＬＵＧＬＩＧＡꎬｅｔａｌ.ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓａｓａｋｅｙｍｅｍｂｅｒｏｆｔｈｅｈｕｍａｎｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｉｎｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆＧＡＢＡ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０２０ꎬ１０(１):１４１１２.(收稿日期:２０２３－０４－０４)。

兽用新生物制品名称、国内外研究现状、选题目的与依据兽用新生物制品名称为：动物双歧杆菌、干酪乳杆菌、粪肠球菌、酿酒酵母、枯草芽孢杆菌复合活菌制剂（Preparation of B. animals，L.casei，E.faecalis，S.cerevisiae and B.subtilis）。

1、研究目的及意义目前，提高畜禽动物饲料收益，减少畜禽患病率，是饲养者追求的目标。

历年来，人们习惯把抗生素作为防病促生长添加剂，并且取得了相应的效果。

但是，长期使用抗生素由之而来的抗生素残留、耐药性问题、抗生素污染问题也愈来愈受到人们的关注。

因而，研制应用于畜禽养殖领域的无残药、无污染、不产生抗药性、替代抗生素、预防动物疾病的的微生态制剂尤为重要。

2、国内外研究现状：美国从20世纪70年代开始使用饲用微生物。

80年代中期，世界各国，尤其欧洲、日本等发达国家纷纷积极鼓励和倡导绿色安全饲料添加剂的研究和推广。

在国外，饲用微生态制剂已广泛应用于畜牧业生产中，在理论及应用方面进行了深入细致的研究，取得了丰硕的成果。

欧美各国和日本已将益生菌用于配合饲料的生产，形成了微生态制剂产业。

从目前的发展情况看，国外动物微生态制剂的研究多是围绕乳酸杆菌属、枯草杆菌及一些链球菌进行，商业所用的产品常为复合菌剂，市场需求量很大，市场也较为完善。

目前在美国准许饲喂的微生态制剂年使用量8000吨以上。

日本年产值上亿元的公司几十家，主要是双歧杆菌类产品。

在我国，动物微生态制剂的研究和应用起步较晚，表现出一定的作用与效果，但还处于试验研究阶段。

而且大部分以芽孢杆菌类产品的研制为主，产品多为单一菌剂，产品质量及功效与国外产品尚有很大差距。

中国专利开号为CN1103584A涉及一种三株口服液及其制备方法，属营养保健食品，是双歧杆菌、屎链球菌、嗜酸乳杆菌发酵的保健口服液。

但是液体发酵，口服液稳定性较差、活性益生菌存活率低，保存时间短等缺陷。

专利公开号为CN1223865A涉及的一种双歧三联制剂及其制备方法，该制剂是由两歧双歧杆菌，粪链球菌、乳酸杆菌冷冻干燥活性粉与保护剂组成的一种粉末或胶囊制品。

综　述　・微生物与寄生虫　

鱼　堕堂　堕盎皇塑化学与检验学舟册　２００２年第２３卷第２期　

双歧杆菌、乳杆菌制剂在临床医疗中的应用与展望　８７　

张莉滟综述张德纯审校　（重庆医科大学医学检验系．重庆４０００１６）　

摘要：微生态制剂日益受到人们的重视，而双蛙杆茵（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｌｕｍ）和乳杆茵（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）制剂是目前开发应用最多的　两种微生态制剂。它们不担可以纠正和保持肪道微生态平衡来维持机体的正常生理参数，同时在临床许多裹痛的防治中起着现　有临床药物不可替代的作用。　美键词：双蛙杆菌｝乳杆菌；微生态制ｊｆ６：临床医疗应用　中国分类号：Ｒ３７８．９９　文献标识码：Ａ　文章编号：１００６—３７３０（２００２）０２—００８７—０２　

抗生素时代是临床治疗技术一次质的飞跃。它能快速的　控告ｆ机体某些燕病，防止感染性疫病的扩散和蔓延，其功不可　灭。然而，近年来随着抗生素种类的大量开发和广泛应用，在　临康治疗中也显示出它的不足之处：易打破机体的擞生态平　衡，造成机体一系列生理功能紊乱．并由此引发出的胃肠道感　染爱其井发症仍是临床治疗面临的主要难题之一｝广谱抗生素　的滥用造成酎药菌株大大增加，＾们不可能以龊快的速度开发　出新的更有救的抗生素来与耐药菌株相抗衡。这些因素佳人　们对临床治疗有了新的思考。蘸着人们对肠道徽生态的充舟　认识，发现利用微生志制齐Ｉ能很好地改善抗生素治疗引起的机　体生理琦艟紊乱等疰。现在微生态制荆也是一种富有吸引力　的临床治疗方法，它能避免苗群失调疰，一　速重建茁群翠衡，同　时对一些疾病具有疗鼓稳定等特点＝日前＋开发应用的微生态　制剂的菌种主要有乳酸菌、大脑埃希菌、链球菌、肠球菌、拙杆　菌、丙酸杆菌和各种真菌，其中又毗最蛙杆菌和　杆菌居多　］　国由ｌ外有关最歧扦菌、乳杆菌制品的品名和类型也鞍多，但应　用于临床治疗毗活菌制剂为主。双歧杆菌、乳杆菌制剂中的活　茁进＾＾体君，能在消化道等腔道的粘膜表面形成一层具有保　护１ｃ隹用的生物学屏障，阻止痛碌菌的定植和侵入．还能通过争　亭营养物质而拮抗嫡原苗。男外，它们的代谢产物对胄主的代　谢也非常有益。近年来，国内外对飘歧杆菌和乳杆菌制剂尤为　重视，其临康医疗中的地位也越来越重要．现将它们的作用综　进如下　１双歧杆菌和乳杆菌制剂在临床医疗中的应用　１．１　胃肠道疾病的防治０　胃腑道感染时往往引起菌群平衡　先调。在这种情况下，应用抗生素治疗不仅无教，相反会使菌　群失调的程度进一步加擐＋而应用最歧杆菌、乳秆菅制剂能有　翦地纠正这和戋衡，使机体重建平衡状态一达到治疗燕捕的目　的。口服双歧杆苗、　杆菌制剂舌，赢歧杆菌和乳杆菌定植于　腑道粘膜表面形成生物学屏障，阻断致病菌的粘附位点，直接　朴充有益细菌：它们在繁殖时的代谢产物　酸　醋酸降低厨道　ｐＨ懂和Ｅｈ值，利于晒道压氧菌生长，使晒遭微生态丑衡恢　复，抑告ｃ致病菌的生长和繁殖；同时最歧杆菌、乳杆菌产生的抗　菌复告物和细菌素拮抗致病菌的定植和生长。近年来一双歧杆　菌和乳杆菅告６荆临床应用于胃肠道疾病的防治文献报道较多。　Ｒｏｌ｛ｅｒ　报道了最蛙杆菌和乳杆菌制剂对各种胃肠道疾病的治　疗诈　，如抗生素相关性腹泻、细菌性腹泻、痛毒性腹泻　赍糟　幅关性腹泻等在＝抗生素相关性腹泻中由产毒墨艰难檀菌　（Ｃｄｆｆｆｉｃｉｌｅ）；Ｉ起的比倒约占据２０　～４Ｏ　．其中约２５　的病　＾停药后复发，原因主要是抗生素治疗阻止机体正常茁群平衡　的重建。障抗生素相差陛腹泻外，感囊性腹泻在人群中也经常　发生，主要由志贺苦、涉门茵、艰难援菌、姥状摘毒、致捕性大脑　杆菌等致摘菌所致。现已知最蛙杆菌和乳杆菌对这类疾摘的　防治疗艘可靠。另外，乳杆菌制剂对幽　］螺杆菌生长有较好的　抑制作用，而幽门螵杆菌是慢性胃点、胃溃疡和十二指肠溃疡　的重要捕目学因素　胃腑微生态平衡与否，直接关系到机体的正常生理功能：　学者Ｒｏｌｌ　Ｆｒｅｔｅｒ曾说过：　人类和动物机体的生理事数，很少　不园为内耀性细菌的存在而受到某种程度的影响”。由此可见　腼道内微生态平衡的重要性，而双歧杆菌和乳杆菌制剂对胃肠　道疾病的治疗作用就不言而暗。　１．２保健作用双歧杆菌伴瞳着人的一生。大量研究表明，　新生儿的肠道是无菌的，在其出生时由于接触母亲产道、粪便、　皮肤以及母乳等原园，最歧杆菌数小时就可在肠内出现并大量　繁殖ｔ一周后可＝进ｌ０　～１０”．　ｇ粪：断好期，取歧杆菌比哺乳　期下降１Ｏ倍：到了童年至成年．大脑中最歧杆菌数趋于稳定，　一般为１０　～１０　／ｇ龚。老年期时，由于胃酸舟蝤能力减弱等　厚园＋大肠中的最歧杆菌数明显下降　乳杆菌是栖息在机体中　的又一重要有益生理菌，在靥道内的数量毗小肠为最多。最歧　杆菌和乳杆菌与＾类的健康息电相关。它们的活菌制剂对晏　劫儿的生长发育、疫摘防治却抵抗感染等作用已得到了普遍承　认。由轮状病毒引起的婴蜻儿腹泻是晏幼儿发病率和死亡率　最重要的摘固之一＋尤其是发展中国家。据ｗＨ０统计，在发　展中国家和亚非拉地区＋５岁以下儿童每年发生急性腹珂的有　约７．５～１０亿＾次。临床对此缺乏安全、有兢、易普及的药物。　近年米用乳杆菌制剂治疗腹泻疗效显著。Ｉｓｄａｕｒ￣　对７４个４　

一种植物乳杆菌lp90及其筛选方法和应用
植物乳杆菌LP90是一种具有益生作用的乳杆菌菌株，属于乳酸菌科。

乳酸菌是一类广泛存在于自然界中的菌群，其在食品工业、医学和农业等领域具有重要应用价值。

植物乳杆菌LP90是一种以植物为基质生长的菌株，与人体肠道中的益生菌具有相似的特性，因此具有很高的应用潜力。

筛选方法是获取高效乳酸菌菌株的关键步骤。

对于植物乳杆菌LP90的筛选方法，一般可以采用以下步骤：首先，从植物材料中分离出可能的乳酸菌菌株。

其次，通过形态学特征、生理生化特性和分子生物学鉴定等手段，确认乳酸菌菌株的身份。

最后，通过对菌株在不同环境条件下的生长情况、产酸能力、胆盐耐受性、抗菌活性等方面的评估，筛选出具有高效益生作用的植物乳杆菌LP90。

植物乳杆菌LP90具有广泛的应用领域。

首先，植物乳杆菌LP90可以应用于食品工业中的乳酸发酵过程，用于制作酸奶、乳酸饮料和发酵食品等。

其次，植物乳杆菌LP90可以作为一种保健菌添加剂，添加在食品中具有调节肠道菌群、促进肠道健康的作用。

此外，植物乳杆菌LP90还可以应用于农业领域，用于提高作物的抗逆性和生长发育。

此外，植物乳杆菌LP90还可用于制备益生菌制剂，用于改善人体肠道菌群失衡引起的肠道疾病。

植物乳杆菌LP90作为一种具有益生作用的乳酸菌菌株，在食品工
业、医学和农业等领域具有广泛的应用潜力。

通过合适的筛选方法，可以筛选出高效的植物乳杆菌LP90菌株。

未来，随着对该菌株的深入研究，相信将会发现更多该菌株的潜在价值，并将其应用于更多领域，为人类健康和农业发展做出更大的贡献。

乳酸杆菌的生理功能及应用研究进展曹晋静【摘要】本文总结了乳酸杆菌生理功能方面的研究成果，重点指出了乳酸杆菌应用研究的主要进展，分析了应用中存在的突出问题，对其应用前景作了展望。

【期刊名称】《农技服务》【年(卷),期】2014(000)005【总页数】2页(P199-200)【关键词】乳酸杆菌;生理功能;应用【作者】曹晋静【作者单位】贵阳护理职业学院，贵州贵阳550081【正文语种】中文乳酸杆菌(Lacticacid bacteria)可发酵碳水化合物(主要指葡萄糖)产生大量乳酸，是益生菌的重要成员,在调节机体免疫功能，抵抗微生物感染、对抗肿瘤、营养保健等方面有着重要的生物学作用，已广泛应用于畜牧业、食品加工业、医学保健及疾病治疗等方面，成为国内外研究的热点。

随着基因工程、微生态学的发展，乳酸杆菌作为肠道的微生态制剂和免疫接种的疫苗载体又显示出新的应用方向。

本文就乳酸杆菌的生理功能、应用研究现状、未来的重点研究方向作如下综述。

1、乳酸杆菌的生理功能及机制1.1 提高机体免疫力[1]1.1.1 调节非特异性免疫。

乳酸杆菌对非特异性免疫的调节主要包括增强粘膜的屏障作用、加强吞噬细胞的吞噬能力等。

乳酸杆菌黏附和定植在粘膜(主要是胃肠道粘膜和生殖道粘膜)表面，已有实验证实乳酸杆菌可拮抗致病菌的感染，其抗感染的可能机制包括占位性保护作用、产生酸、产生细菌素和营养争夺等[2]。

乳酸杆菌对吞噬细胞的影响主要表现为吞噬能力和产生细胞因子的变化，许多乳酸杆菌可活化单核细胞，诱导其产生各种细胞因子，给小鼠喂食鼠李糖乳杆菌和嗜酸乳杆菌能明显提高外周血单核细胞吞噬能力和小鼠腹腔中巨噬细胞的吞噬功能[3]，经鼻腔滴入发酵乳杆菌可活化鼠呼吸道内巨噬细胞,使其吞噬力提高[4,5]。

1.1.2 调节特异性免疫。

乳酸杆菌可影响T细胞的增殖、分化和产生细胞因子的能力。

有实验表明L.casei Shirota使脾脏T细胞产生的IL-12增多。