吉非替尼的合成

吉非替尼合成工艺研究吉非替尼是一种常用的抗癌药物，广泛应用于肿瘤治疗领域。

其合成工艺的研究对于提高药物产量和质量具有重要意义。

本文将对吉非替尼的合成工艺进行研究，探讨其合成路径、反应条件以及工艺优化等方面的内容。

一、吉非替尼的合成路径吉非替尼的合成路径主要包括苯乙酮的合成、苯乙酮的氨基羧化、氨基羧酸的缩合、缩合产物的重排和环化等步骤。

首先，通过酮化反应将苯乙酮合成苯乙酮；然后，将苯乙酮进行氨基羧化反应，得到氨基羧酸；接下来，经过缩合反应将氨基羧酸与另一分子的氨基缩合，得到缩合产物；最后，通过重排和环化反应，将缩合产物转化为吉非替尼。

整个合成路径较为复杂，需要经过多步反应，每一步反应都需要严格控制反应条件和反应物的用量。

二、反应条件的优化在吉非替尼的合成过程中，反应条件的优化对于提高产率和纯度至关重要。

首先，反应温度的选择要考虑反应物的稳定性和反应速率，一般在低温下进行反应，以避免副反应的发生。

其次，反应时间的控制也是关键，过长或过短都会对产率和纯度造成影响。

此外，反应物的用量、溶剂的选择以及催化剂的添加也需要进行优化，以提高反应效率和产物质量。

三、工艺改进的研究为了提高吉非替尼的合成工艺，研究人员进行了一系列的工艺改进研究。

例如，通过改变催化剂的种类和用量，可以提高反应速率和产物纯度。

此外，优化反应条件和反应物的用量，可以降低副反应的发生，提高产物的产率和纯度。

另外，还可以引入新的合成方法和新的催化剂，以简化合成路径和提高合成效率。

工艺改进的研究对于吉非替尼的产量和质量的提高具有重要意义。

吉非替尼的合成工艺研究是一个复杂而重要的课题。

通过对其合成路径的研究、反应条件的优化以及工艺改进的探索，可以提高吉非替尼的产量和质量，为肿瘤治疗提供更好的药物支持。

希望本文的内容能够对吉非替尼的合成工艺研究有所启发，促进相关领域的发展和进步。

押题14 有机合成与推断1．2，3-二羟基苯甲酸属于医药中间体，该物质对环境可能有危害。

最近研究发现以该物质为原料可以合成一种具有杀菌活性的化合物J，其合成路线如下：已知：①由B和一种一溴代烃发生取代反应可以生成C。

①回答下列问题：(1)A的分子式为___________。

(2)E中含氧官能团的名称为___________。

(3)由A →B的反应类型为___________。

(4)由C →D的化学反应方程式为___________。

(5)A的一种同分异构体与足量NaHCO3溶液发生反应的化学方程式为___________。

(6)F的结构简式为___________。

(7)同时符合下列条件的B的同分异构体还有___________种；其中核磁共振氢谱峰面积之比为3：2：2：1的所有同分异构体的结构简式为___________。

①含有苯环①苯环上有3个取代基已知：①；1)O(2)I中所含官能团的名称为_______；用“*”在下面I的结构简式中标出手性碳：_____________ (碳原子上连有4个不同的原子或基团时，该碳称为手性碳)。

(5)根据上述流程，写出以环己烯( ) 为主要原料制备有机物J( )的合成路线：______。

已知：二取代环烷烃存在取代基在碳环的同侧和异侧两种顺反结构，即环状有机物存在顺反异构，例如1-甲基-2-乙基环戊烷的顺反异构为和。

回答下列问题：(1)A 与足量氢气加成后产物的化学名称是_______。

(2)B 的结构简式为_______，A→B 、C→D 的反应类型分别为_______、_______。

(3)E→F 的化学方程式为_______。

(4)G 中的官能团名称为_______。

(5)满足下列条件的G 的同分异构体有_______种(包含顺反异构，不考虑手性异构)。

①分子中含五元碳环；①能发生银镜反应；①能与3NaHCO 溶液反应生成2CO 气体。

(6)仿照上述合成路线，设计以1-丁烯和3CH COOOH 为原料制备的合成路线：_______(其他无机试剂任选)。

举一例近些年上市的化学制药的合成原理及设计方法;一、以吉非替尼（Gefitinib）为例。

吉非替尼是一种用于治疗非小细胞肺癌的靶向药物，在近些年上市并广泛应用于临床。

1. 合成原理。

- 吉非替尼的合成是一个多步骤的有机合成过程。

它的起始原料往往是一些具有特定官能团的化合物。

其中一个关键的步骤涉及到芳香环的取代反应。

例如，在合成过程中，会有一个带有氨基的化合物与一个卤代芳香化合物发生亲核取代反应。

这个氨基可以作为亲核试剂，攻击卤代芳香化合物上的卤素原子所在的位置，从而形成新的碳 - 氮键。

- 另外，在分子构建过程中，还会涉及到羰基的反应。

像通过缩合反应来构建分子中的一些特殊结构。

比如说，含有醛基的化合物与含有氨基的化合物可能会发生缩合反应，形成亚胺结构，然后再经过进一步的还原反应转化为胺结构，这对于构建吉非替尼的复杂分子结构是非常重要的。

- 从立体化学的角度来看，在合成过程中需要精确控制分子的构型。

因为吉非替尼分子中的不同立体异构体可能具有不同的生物活性。

在一些反应步骤中，会采用手性催化剂或者特殊的反应条件来确保得到具有正确构型的产物。

例如，在某个形成手性中心的反应中，使用特定的手性配体与金属催化剂配合，使得反应按照预期的立体化学方向进行，从而得到具有活性的吉非替尼分子。

2. 设计方法。

- 药物设计方面，首先是基于对肺癌细胞的生物学研究。

科学家们发现肺癌细胞中的表皮生长因子受体（EGFR）在肿瘤的发生和发展过程中起到了关键的作用。

EGFR 是一种跨膜蛋白受体，当它与特定的配体结合后，会激活细胞内的信号传导通路，从而促进细胞的增殖、分化和存活等过程。

而在许多肺癌细胞中，EGFR存在过度表达或者突变的情况，这就为药物设计提供了靶点。

- 然后，通过计算机辅助药物设计（CADD）的手段，对大量的化合物进行虚拟筛选。

CADD可以根据已知的EGFR结构以及药物与靶点结合的理论模型，预测哪些化合物可能与EGFR具有较好的结合能力。

核准日期：修改日期：吉非替尼片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

【药品名称】通用名称：吉非替尼片英文名称：Gefitinib Tablets汉语拼音：JifeitiniPian【成份】本品主要成份为吉非替尼。

化学名称：N-（3-氯-4-氟苯基）-7-甲氧基-6-（3-吗啉丙氧基）喹唑啉- 4-胺化学结构式：分子式：C22H24ClFN4O3分子量：446.90辅料：乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素纳、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮K29/K30、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂（胃溶型）。

薄膜包衣预混剂（胃溶型）组成为：聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化钛、黄氧化铁、红氧化铁。

【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后呈白色或类白色。

【适应症】本品单药适用于具有表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗（见【注意事项】）。

【规格】0.25g。

【用法用量】吉非替尼的推荐剂量为250mg（1片），一日1次，口服，空腹或与食物同服直到出现疾病进展或不能耐受的毒性。

如果漏服吉非替尼一次，应在患者记起后尽快服用。

如果距离下次服药时间不足12小时，则患者不应再服用漏服的药物。

患者不可为了弥补漏服的剂量而服用加倍的剂量（一次服用两倍剂量）。

当不能整个片剂给药时，例如患者只能吞咽液体，可将片剂分散于水中。

片剂应分散于半杯饮用水中（非碳酸饮料）无需压碎，搅拌至完全分散（约需15分钟），即刻饮下药液。

以半杯水冲洗杯子，饮下洗液。

也可通过鼻胃管给予该药液。

药物不良反应所致剂量调整出现以下任何一种情况的患者应暂停吉非替尼给药（长达14天）：•肺病症状（呼吸困难、咳嗽、发热）急性发作或加重；•NCI CTCAE 2级或2级以上的ALT或AST升高；•NCI CTCAE 3级或3级以上的腹泻；•出现重度眼病体征和症状或眼病加重（包括角膜炎）；•NCI CTCAE 3级或3级以上皮肤反应不良反应完全缓解或降至NCI CTCAE 1级后，可重新开始吉非替尼250mg剂量治疗。

核准日期：吉非替尼片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

【药品名称】通用名称：吉非替尼片英文名称：Gefitinib Tablets汉语拼音：Jifeitini Pian【成份】本品主要成份为吉非替尼。

化学名称：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺化学结构式：分子式：C22H24ClFN4O3分子量：446.90【性状】褐色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】本品单药适用于表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗(见【注意事项】)。

两个大型的随机对照临床试验结果表明：吉非替尼联合含铂化疗方案一线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)未显示出临床获益，所以不推荐此类联合方案作为一线治疗。

本品单药可试用于治疗既往接受过至少一次化学治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。

不推荐本品用于EGFR野生型非小细胞肺癌患者。

【规格】0.25g。

【用法用量】本品的推荐剂量为250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或与食物同服。

如果漏服本品一次，应在患者记起后尽快服用。

如果距离下次服药时间不足12小时，则患者不应再服用漏服的药物。

患者不可为了弥补漏服的剂量而服用加倍的剂量(一次服用两倍剂量)。

当不能整个片剂给药时，例如患者只能吞咽液体，可将片剂分散于水中。

片剂应分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料)无需压碎，搅拌至完全分散(约需15分钟)，即刻饮下药液。

以半杯水冲洗杯子，饮下洗液。

也可通过鼻胃管给予该药液。

无需因下述情况不同调整给药剂量：年龄，体重，性别，种族，肾功能，因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。

剂量调整：当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗(最多14天)解决，随后恢复每天250mg的剂量 (见【不良反应】)。

儿童中使用目前尚无本品用于儿童或青少年患者安全性与疗效的资料，故不推荐使用。

吉非替尼的合成一、前言吉非替尼是一种喹唑啉的衍生物,研究表明其对晚期肺癌的治疗有明显疗效,是表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂,是由AstraZeneca 公司开发的新型抗肿瘤产品,主要被用于非小细胞肺癌的治疗,具有很好的应用前景,因此对其合成方法进行研究有很重要的意义。

吉非替尼是一种EGFR-TK抑制剂,可以口服用药,有活性和选择性的特点,它以EGFR为作用靶点,通过与EGFR的三磷酸腺苷(ATP)结合位点上高度保守的ATP竞争性结合EGFR,对酪氨酸激酶活性进行选择性阻断,然后经两种途径阻断对肿瘤生产和转移产生重要作用的EGFR信号转导通路,这两种途径是:蛋白激酶B(Akt)途径以及促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径,最终达到终止Gl期细胞周期,阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成,阻止癌细胞的生长的目的。

吉非替尼的化学名是:4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-6-(3-异构亚丙氧基)喹唑啉,是一种合成的苯胺喹唑啉化合物,分子式为C22H24CIFN4O3,结构式见下图1.1,相对分子量为446.90,性状为白色粉末，其溶解性如下:完全溶于二甲亚砜和冰醋酸,可溶于嘧啶,微溶于四氢呋喃、乙醇、甲醇、乙酸乙酯和乙腈。

二、逆合成分析1、逆合成路线一：该路线是以以4,5-二甲氧基邻氨基苯甲酸为起始原料合成吉非替尼。

2、逆合成路线二：该路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料合成吉非替尼。

3、逆合成路线三：此路线是以3,4-二甲氧基苯甲酸为起始原料合成吉非替尼。

4、逆合成路线四：该路线是以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯作为起始反应物合成吉非替尼。

5、逆合成路线五：该路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料合成吉非替尼。

三、合成路线分析选择查阅已有吉非替尼合成文献,总结得出吉非替尼合成方法有如下五种。

1、方法一：该方法以4,5-二甲氧基邻氨基苯甲酸为起始原料,与甲酰胺进行Niementowski环合,然后用甲磺酸和L-蛋氨酸选择性脱去6位上的甲基得到6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮,然后用乙酸酐将羟基酸化进行保护,经氯化后得4-氯喹唑啉,再与3-氯-4-氟苯胺发生芳胺亲核取代反应,然后脱除6位上的乙酰基保护,与N-吗啉丙基氯进行取代反应,共经过了七步反应得到目标化合物。

吉非替尼合成路线英文文献全文共四篇示例，供您参考第一篇示例：吉非替尼（Gefitinib），也被称为吉非替尼龙（Iressa），是一种用于治疗非小细胞肺癌的口服靶向药物。

它通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）的激酶活性，从而阻断癌细胞的增殖和生长。

吉非替尼作为一种靶向治疗药物，已被广泛应用于临床，对肺癌患者的治疗产生了显著的影响。

合成吉非替尼的路线是指从原料化合物到最终产品的整个合成过程，通常包括多个步骤的有机合成反应。

吉非替尼的合成路线一直受到化学研究人员的关注，不断地进行优化和改进。

本文将介绍吉非替尼的合成路线，并探讨其中的关键步骤和反应。

合成吉非替尼的路线通常以具有芳香环和氮杂环的结构为起点，通过一系列反应逐步构建目标化合物的结构。

在整个合成过程中，化学研究人员需要考虑产率、反应选择性、废弃物处理等多个因素，以确保合成路线的可行性和经济性。

下面将介绍吉非替尼合成路线的关键步骤。

吉非替尼的合成通常从对苯二酚出发，经过若干步反应得到对苯二酚的衍生物，然后将其转化为苯胺类化合物。

随后，化合物经过多步骤的氨基化和烯丙基化反应，逐步构建了目标化合物的结构骨架。

在这一过程中，化学研究人员需要克服各种挑战，包括底物的选择、反应条件的优化、中间体的稳定性等难点问题。

通过不断的尝试和改进，研究人员逐步找到了有效的合成策略，使得整个合成路线更加高效和可行。

在合成路线的后期，研究人员需要进行目标化合物的结构修饰和官能团的引入，以提高吉非替尼的药物活性和选择性。

这一阶段通常涉及多步反应和复杂的合成操作，需要化学研究人员具备较高的实验技能和丰富的合成经验。

通过精密的合成规划和严谨的操作，研究人员最终得到了满足临床需求的吉非替尼产品。

吉非替尼的合成路线是一个复杂而又具有挑战性的有机合成过程。

通过不断的探索和创新，化学研究人员逐步优化了吉非替尼的合成方法，提高了产率和产物质量，并且减少了环境负荷。

吉非替尼的成功合成为肺癌治疗领域的发展提供了有力支持，同时也为类似结构化合物的合成提供了宝贵的借鉴和经验。

吉非替尼片说明书通用名：吉非替尼片生产厂家: 齐鲁制药海南有限公司批准文号：国药准字H20213465药品规格：0.25g*10片药品价格：￥1680元【商品名称】伊瑞可吉非替尼片【通用名称】吉非替尼片【英文名】Gefitinib Tablets【汉语拼音】JiFeiTiNiPian【主要成分】吉非替尼。

【化学名】N-3-氯-4-氟苯基-7-甲氧基-6-3-吗啉丙氧基喹唑啉-4-胺【分子式】C22H24ClFN4O3【分子量】446.90【性状】本药为褐色圆形薄膜衣片;一面印有"IRESSA250"。

【适应症】本品单药适合用于表皮生长因子受体GEFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌NSCLC患者的一线治疗以及既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌NSCLC。

详见说明书。

【用法用量】本品的成人推荐剂量为250mg1片，1日1次，口服，空腹或与食物同服。

如果有吞咽困难，可将片剂分散于半杯饮用水中非碳酸饮料，不得使用其他液体。

将片剂丢入水中，无需压碎，搅拌至完全分散约需10分钟，即刻饮下药液。

以半杯水冲洗杯子，饮下。

也可通过鼻-胃管给予该药液。

无需因下述情况不同调整给药剂量年龄、体重、性别、种族，肾功能，因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。

剂量调整当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗最多14天解决，随后恢复每天250mg的剂量。

【药理作用】吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体EGFR酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。

吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞的生长，抑制其血管生成。

在体外，可增加人肿瘤细胞衍生系的凋亡，并抑制血管生成因子的侵入和分泌。

在动物试验或体外研究中已证实，吉非替尼可提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。

临床研究两项大型的II期临床研究评估了本品单药治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌NSCLC的有效性和安全性。

Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2021, 11(12), 6150-6155Published Online December 2021 in Hans. /journal/acmhttps:///10.12677/acm.2021.1112913吉非替尼治疗非小细胞肺癌进展达德转1，潘志昂2，李林俞1，李红玲1*1甘肃中医药大学第一临床医学院(甘肃省人民医院)，甘肃兰州2宁夏医科大学，宁夏银川收稿日期：2021年11月27日；录用日期：2021年12月17日；发布日期：2021年12月30日摘要在世界范围内恶性肿瘤中死亡率最高的是肺癌，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占80%以上。

而我国是肺癌大国，绝大多数肺癌患者都诊断于中晚期，失去最佳手术机会，中晚期肺癌患者仍以放化疗及分子靶向治疗为主。

吉非替尼是用于NSCLC临床治疗的代表性分子靶向药物，然而分子靶向药吉非替尼在临床应用中仍存在耐药现象，严重影响分子靶向药物治疗肺癌患者的疗效。

因此探索吉非替尼的耐药机制，寻找耐药的分子标志物对治疗NSCLC有重要意义。

本文将对吉非替尼靶向治疗NSCLC的最新进展进行总结。

关键词吉非替尼，非小细胞肺癌(NSCLC)，耐药机制Progress of Gefitinib in the Treatment ofNon-Small Cell Lung CancerDezhuan Da1, Zhi’ang Pan2, Linyu Li1, Hongling Li1*1The First Clinical Medical College of Gansu University of Chinese Medicine (Gansu Provincial Medicine),Lanzhou Gansu2Ningxia Medical University, Yinchuan NingxiaReceived: Nov. 27th, 2021; accepted: Dec. 17th, 2021; published: Dec. 30th, 2021AbstractLung cancer has the highest mortality rate among malignant tumors worldwide, among which non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for more than 80%. While China is a big country with lung cancer, the vast majority of lung cancer patients are diagnosed in the middle and advanced stage, losing the best opportunity for surgery. Patients with middle and advanced stage lung can-*通讯作者。