吉非替尼合成工艺的研究和改进.ppt
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苏为科创新团队学术报告化学药物合成工艺改进的研究方法及案例分析一、化学药物工艺改进研究的背景二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析三、结语•(1)仿制药依然是中国药企的主导,工艺是核心以色列TEVA 的成功,在世界范围内兴起仿制热潮1986200120042010收购美国罗瑞恩74亿美元大手笔收购Ivax50亿美元德国大型仿制药生产企业Ratiopharm 公司收购美国列蒙以仿为主,仿中有创,仿创结合•(2)环保力度与绿色化学,红与白双管齐下经济发展不能以牺牲环境为代价“解铃还需系铃人”•(3)市场竞争加剧,中小企业求生存谋发展,工艺是否先进成了最后的救命稻草赢得市场赢得市场成本低成本低工艺先进工艺先进反之,则被市场所淘汰!!!在中小企业居多的中国尤为严峻•(4)知识产权日益被重视,规避专利是权宜之计,创造专利则是长久之计用于镇痛附加专利保护多晶形处方盐/水合物医学用途合成路线给药途径纯化剂量方案检验技术包装配合物变化中的中国专利法案. 1984年—遵照巴黎协定(15年期限,药品不能获得专利权). 1992年—TRIPS协议修订案(20年期限,允许获得药品专利权). 2001—为加入WTO做了修订. 更多的仿制药获得专利保护. 如果发生侵权,中国的生产厂商将会被海外企业追究责任• 1. 两个概念药物合成路线:针对新药,尽快地在实验室中得到该药物,以便进行随后的其他药学工作和药效毒理等相关的新药筛选研究,几乎不顾及制备成本和工业化生产中可能遇到问题。
针对已上市的药物和已申请临床研究的药物,其化学结构明确,疗效肯定,其工艺路线设计的关键是应用有机合成理论和技巧设计出合乎工业化生产要求的工艺路线。
药物合成工艺:药物合成工艺是将药物产品化的一种技术过程,是药物产业化的桥梁与瓶颈。
药物合成工艺的研究是医药产业化的一个关键因素,是现代医药行业的关键技术领域之一。
工艺改进是化学药物合成工艺研究最重要的内容。
药物合成工艺改进及案例分析张福利博士、博导2010-6-2目录第一部分前言第二部分工艺改进实例分析一新反应新技术的应用二绿色化学的要求三抓住异常现象深入研究四装备技术的应用第三部分工艺改进中的辩证法第四部分几点体会工艺改进?工艺改进,又叫合成药物的工艺研究,化学制药工艺学,制程研究•老产品的生产工艺•新产品寻找一个较理想的技术路线和较满意的工艺条件•贯穿技术路线设计,实验室研究,中试放大,试生产,生产全过程工艺改进三大工作内容•提高收率,降低成本•规避专利•有关物质符合ICH规定指导思想“三性”•(1)生产现实性,•(2)经济合理性,•(3)技术先进性。
化学合成药物的工艺研究大体可分为•(1)独创的合成路线和相应的工艺;•(2)独创的工艺方法;•(3)借鉴资料而进行较大改进第二部分工艺改进实例分析•一新反应新技术的应用•二绿色化学的要求•三抓住异常现象深入研究•四装备技术的应用一新反应新技术的应用•1,动态动力学拆分•2,包结拆分(超分子化学)•3,还原反应•4,氧化反应1,动态动力学拆分•动力学拆分:当外消旋混合物中的一种对映异构体比另一种反应更快时,就会发生动力学拆分现象。
•理想状况是只有一种异构体反应而另一种不反应,结果得到50%原料+50%产物•哈佛大学Prof. Jacobsen•环氧氯丙烷水解拆分近乎此理想状况通过CIAT 工艺制备他达拉非中间体(不需要的异构体保持溶解于反应体系中,收率从42%提高到92%!)CIDR&CIAT•结晶诱导动力学拆分Crystallization-induced dynamic resolution(CIDR)•结晶诱导不对称转换Crystallization-induced asymmetric transformation(CIAT)•结晶诱导动力学拆分(CIDR)是结晶诱导不对称转换(CIAT)的一种形式2,A You-Chun Qiu, Fu-Li Zhang* and Chun-Nian Zhang ,Practical and efficient procedure for reduction of carboxylic acids ang their derivatives: use of KBH4-MgCl2,Tetrahedron Letters,2007,48:7595-7598 Abstract: OPRD,2007,9334,氧化反应(TCCA-TEMPO氧化)二绿色化学的要求•1,SOCl2,PCl3,POCl3的替代•2,AlCl3的替代•3,Ph3P的替代•4,有机溶剂的选择•5,劳动保护的要求2,AlCl3的替代•AlCl用“三氟甲磺酸稀土催化剂”替代3•许多Lewis酸如金属卤化物为避免水解必须在无水条件下使用,需要化学计量参与。
吉非替尼中间体6-乙酰氧基-4-氯-7甲氧基喹唑啉盐酸盐合成工优化作者:汪晓平宋华付来源:《现代养生·下半月版》 2015年第3期汪晓平宋华付北京依诺泰药物化学技术有限公司北京市100076【摘要】我们以6- 羟基-7- 甲氧基-3,4- 二氢喹唑啉-4- 酮为起始物合成吉非替尼。
其中,制备中间体6- 乙酰氧基-4-氯-7 甲氧基喹唑啉盐酸盐时所用的反应时间大大缩短,少于文献值很多,并且反应温度也大大降低了,也低于文献值很多。
【关键词】吉非替尼吉非替尼的合成方法在李美松和尚海萍总结的“吉非替尼合成路线图解”[1] 中共有七种。
我们采用其中的A 法,如下图所示:以6- 羟基-7- 甲氧基-3,4- 二氢喹唑啉-4- 酮(1) 为起始物,经过6- 乙酰氧基-7-甲氧基-3,4- 二氢喹唑啉-4- 酮(A)、6- 乙酰氧基-4- 氯-7 甲氧基喹唑啉盐酸盐(B)、6- 乙酰氧基-4-(3’- 氯-4’- 氟代苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(C) 和6-羟基-4-(3’- 氯-4’-氟代苯胺基)-7- 甲氧基喹唑啉(D) 得到吉非替尼(2),如图1。
当我们合成化合物B 时,不像文献[2]所用好几个小时并在高温下反应。
我们只用了一刻钟,并且是在常温下就反应了,得到了颜色和纯度很好的中间体B。
我们认为这个原因可能是我们的氯化亚砜质量很好,而且所做的化合物A 的质量也很好。
以下是根据文献和我们的实验记录的实验过程,应大家参考:第一步、6- 乙酰氧基-7- 甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4- 酮的合成:将6- 羟基-7- 甲氧基-3,4- 二氢喹唑啉-4- 酮14.18g,乙酸酐110ml,以及吡啶14ml 的混合物搅拌使得其全溶,然后加热至100 度2 小时。
将混合物倾入冰水混合物200ml 中。
将沉淀分离,用水洗涤并充分干燥,由此得到红色的6- 乙酰氧基-7-甲氧基-3,4- 二氢喹唑啉-4- 酮17g,产率90%,1H-NMR 谱:2.3(s,3H);3.8(s,3H);7.3(s,1H);7.8(s,1H);8.1(s,1H);12.2(宽单峰,1H)。
吉非替尼合成路线英文文献全文共四篇示例,供您参考第一篇示例:吉非替尼(Gefitinib),也被称为吉非替尼龙(Iressa),是一种用于治疗非小细胞肺癌的口服靶向药物。
它通过抑制表皮生长因子受体(EGFR)的激酶活性,从而阻断癌细胞的增殖和生长。
吉非替尼作为一种靶向治疗药物,已被广泛应用于临床,对肺癌患者的治疗产生了显著的影响。
合成吉非替尼的路线是指从原料化合物到最终产品的整个合成过程,通常包括多个步骤的有机合成反应。
吉非替尼的合成路线一直受到化学研究人员的关注,不断地进行优化和改进。
本文将介绍吉非替尼的合成路线,并探讨其中的关键步骤和反应。
合成吉非替尼的路线通常以具有芳香环和氮杂环的结构为起点,通过一系列反应逐步构建目标化合物的结构。
在整个合成过程中,化学研究人员需要考虑产率、反应选择性、废弃物处理等多个因素,以确保合成路线的可行性和经济性。
下面将介绍吉非替尼合成路线的关键步骤。
吉非替尼的合成通常从对苯二酚出发,经过若干步反应得到对苯二酚的衍生物,然后将其转化为苯胺类化合物。
随后,化合物经过多步骤的氨基化和烯丙基化反应,逐步构建了目标化合物的结构骨架。
在这一过程中,化学研究人员需要克服各种挑战,包括底物的选择、反应条件的优化、中间体的稳定性等难点问题。
通过不断的尝试和改进,研究人员逐步找到了有效的合成策略,使得整个合成路线更加高效和可行。
在合成路线的后期,研究人员需要进行目标化合物的结构修饰和官能团的引入,以提高吉非替尼的药物活性和选择性。
这一阶段通常涉及多步反应和复杂的合成操作,需要化学研究人员具备较高的实验技能和丰富的合成经验。
通过精密的合成规划和严谨的操作,研究人员最终得到了满足临床需求的吉非替尼产品。
吉非替尼的合成路线是一个复杂而又具有挑战性的有机合成过程。
通过不断的探索和创新,化学研究人员逐步优化了吉非替尼的合成方法,提高了产率和产物质量,并且减少了环境负荷。
吉非替尼的成功合成为肺癌治疗领域的发展提供了有力支持,同时也为类似结构化合物的合成提供了宝贵的借鉴和经验。