达沙替尼 药品介绍 【商品名称】扑瑞赛 【通用名称】达沙替尼片Sprycel 【英文名称】Dasatinib Tablets 【汉语拼音】DaShaTiNiPian 【化学名称】N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺(一 水物) 【分子式】C22H26ClN7O2S.H2O 【分子量】506.02 【主要成分】达沙替尼 【性状】本品为白色或类白色、双凸椭圆型薄膜衣片 【适应症】本品适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病 【用法用量】口服慢性粒细胞性白血病慢性期：100mg，每天1次，可增加至140mg，每天1次。慢性粒或淋巴细胞性 白血病进展期或Ph染色体阳性(Ph+)的急性淋巴细胞白血病：初始剂量：70mg,可增加至100mg 【服药与进食】服药不受进食影响(整吞) 【规格】片剂：20mg/片、50mg/片、70mg/片 【包装】60片/瓶 【批准文号】进口注册中 【贮藏】密封，低温阴凉干燥保存 临床应用： 达沙替尼（Dasatinib/Sprycel），用于已经治疗，包括甲磺酸伊马替尼（Imatinib mesylate/Gleevec）耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期（慢性期、加速期、淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期）的成人患者。同时，FDA也经正常程序批准达沙替尼治疗对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。 达沙替尼属多酪氨酸激酶抑制剂，此次主要是依据来自总计包括911 例患者的4项国际性、多中心Ⅱ期试验的安全性和疗效结果及其他支持性数据而获准用于上述两适应证的。它在临床研究中最常报告的副反应有体
实验室定制合成普拉克索杂质 产品名称：普拉克索杂质A 产品编号：P003001 CAS NO.：106092-09-5 分子式：C 7H 11 N 3 S 分子量：169.25 Synonyms：(S)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[d]thiazole-2,6-diamine 库存价格 产品名称：普拉克索杂质D 产品编号：P003002 CAS NO.：104632-28-2 分子式：C 10H 19 N 3 S 分子量：213.34 Synonyms：(6R)-N6-propyl-3a,4,5,6,7,7ahexahydrobenzo[d]thiazole-2,6-diamine 库存价格 产品名 称： 普拉克索杂质E 产品编 号： P003003
CAS NO.：106006-84-2 分子式：C 10H 17 N 3 Os 分子量：227.33 Synonyms ：N-((6S)-2-amino-3a,4,5,6,7,7ahexahydrobenzo[d]thiazol-6-yl) propionamide 主营杂质对照品，标准品，原研参比制剂：伊潘立酮杂质，索拉非尼杂质，西咪替丁杂质，恩曲他滨杂质，恩替卡韦杂质、奥氮平内酰胺、硫代内酰胺杂质、卡格列净二聚体杂质、福莫特罗杂质、阿维巴坦杂质、酞普兰杂质、甲氨蝶呤杂质，多佐胺杂质、普瑞巴林杂质、索拉菲尼杂质、多西他赛杂质、阿比特龙杂质、仑伐替尼杂质，阿加曲班杂质、洛索洛芬杂质、帕拉米韦杂质、阿奇霉素杂质、柠檬黄杂质，度骨化醇杂质，阿法骨化醇杂质、雷贝拉唑杂质、罗库溴铵杂质，卡非佐米杂质、缬沙坦杂质、帕罗西汀杂质、利奥西呱杂质、利奈唑胺杂质、伐地那非杂质、核黄素磷酸钠杂质、非布司他杂质、西咪替丁杂质、奥美拉唑杂质、克拉维酸杂质、卡泊三醇EP杂质、阿哌沙班杂质、孟鲁司特钠杂质、氨曲南杂质、恩曲他滨杂质、氢氯噻嗪杂质、依度沙班异构体杂质，泊沙康唑杂质，酮康唑杂质、福莫特罗杂质、长春胺杂质、替罗非班杂质、丙戊酸钠杂质、头孢西丁杂质、利格列汀杂质、艾拉莫德杂质、硫酸羟氯喹杂质、辅酶Q10杂质、霉芬酸杂质、伊伐布雷定杂质、罗库溴铵杂质、吡喹酮杂质芬戈莫德杂质、更昔洛韦杂质、伏硫西汀杂质、托莫西汀杂质、丙环定杂质、决雌醇杂质、艾替班特杂质、普拉克索杂质、硫酸阿托品相关杂质、
合成路线一： 以4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料，经过缩合、还原、环合等反应制得抗肿瘤药物甲磺酸伊马替尼。并分别讨论了采用无水碳酸钾代替二异丙基乙胺、水合肼和普通催化剂代替铂炭催化剂以及采用异戊醇作为溶剂的优点。最终反应总收率超过50%,用高效液相色谱分析产品纯度在99.5%以上。 合成路线二： 用3-乙酰吡啶（2）和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（3）反应得3-二甲胺
基-1-（ 3- 吡啶基 ）-2- 丙烯-1- 酮（4） , 4与2-甲基-5-硝基苯基胍硝酸 盐（6）经成环、还原、由4-氯甲基苯甲酰氯酰化后与 N-甲基哌嗪反应，所 得伊马替尼再成盐即得甲磺酸伊马替尼，总收率约 58 %。 合成路线：为研究和改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺，以 2—甲基一5 —硝基 苯胺为原料，先后经历加成、环合、还原、酰化等反应制备甲磺酸伊马替尼，并 对其中的加成、环合、还原、酰化等反应与工艺过程进行了改进。采用经改进的 工艺制备甲磺酸伊马替尼，反应总收率为4 1.9%，产品纯度可达 9 9.7 5 %（高效液相色谱法）。 iih 合成路线三： 以3-乙酰吡啶、2-甲基-5-硝基苯胺等为原料,经缩合、成环、氢化、酰化,进 而与甲磺酸成盐得到甲磺酸伊马替尼。 结果 中间体及目标化合物经质谱、核磁 共振氢 谱、红外光谱等确证，总收率27.0% o 本路线操作简单，成本较低，适合 工业化生产。 合成路线四： 改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺。方法 以4- ［（ 4-甲基哌嗪-1-基）甲基］苯 甲酰氯二盐酸盐与4-甲基-N3 - ［4-（ 3-吡啶基）嘧啶-2-基］-1，3苯二胺为 起始原料，进行水相缩合反应得到伊马替尼游离碱， 再与甲磺酸成盐，两步反应 合成新型酪氨酸酶抑制剂类抗肿瘤药物伊马替尼。结果 优化后的工艺成本低 II/： Ot 合*r 刃 *
吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌效果观察 发表时间：2018-08-23T11:17:58.380Z 来源：《心理医生》2018年8月23期作者：王佳梅谭小飞 [导读] 晚期非小细胞肺癌患者采用吉非替尼治疗可进一步提高临床疗效且不良反应发生率低，值得在临床治疗工作中推广使用。 （自贡市第一人民医院四川自贡 643000） 【摘要】目的：观察吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效。方法：采用配对比较法将我院2016年12月—2017年12月收入的70例晚期非小细胞肺癌患者分为接受多西他赛治疗的对照组及接受吉非替尼治疗的观察组各35例，对两组临床疗效进行观察和比较。结果：观察组总有效率高于对照组，不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：晚期非小细胞肺癌患者采用吉非替尼治疗可进一步提高临床疗效且不良反应发生率低，值得在临床治疗工作中推广使用。 【关键词】吉非替尼；晚期；非小细胞肺癌；不良反应 【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2018）23-0065-02 非小细胞肺癌属于临床中常见的肺癌类型，约占肺癌总数的80%～85%且受多因素影响，该病症发病率逐渐提高[1]。由于非小细胞肺癌早期缺乏特异性症状表现而容易被患者所忽视，一旦确诊时往往已经处于晚期，丧失了最佳手术治疗时机。化疗是治疗晚期非小细胞肺癌的首选治疗手段，尤其是随着医药技术的发展，化疗用药种类日益多样。为探寻吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌效果，本次研究内容如下。 1.资料与方法 1.1 一般资料 采用配对比较法将我院2016年12月—2017年12月收入的70例晚期非小细胞肺癌患者分为接受多西他赛治疗的对照组及接受吉非替尼治疗的观察组各35例。对照组中男20例、女15例；年龄48岁～68岁，平均年龄（57.84±1.06）岁；临床分型：鳞癌17例、腺癌10例、大细胞癌8例；TNM分期：ⅢB期19例、Ⅳ期16例。观察组中男18例、女17例；年龄50岁～68岁，平均年龄（57.89±1.04）岁；临床分型：鳞癌16例、腺癌10例、大细胞癌9例；TNM分期：ⅢB期23例、Ⅳ期12例。纳入标准：（1）男女不限；（2）TNM分期ⅢB期及以上者。排除标准：（1）小细胞肺癌者；（2）未签署知情同意书者。两组晚期非小细胞肺癌患者一般资料差异不明显，可分组比对。 1.2 方法 两组均接受为期2个月的治疗，对照组采取多西他赛（江苏恒瑞医药有限公司，国药准字H20020543）75mg/m2静脉滴注，滴注时间≥60min、每月1次。观察组口服吉非替尼（英国阿斯利康公司，国药准字H20140471）250mg/次、1次/d。 1.3 观察指标 选取总有效率、不良反应发生率作为观察指标，其中总有效率包括完全缓解率和部分缓解率，具体判定标准如下：完全缓解：目标病灶完全消失；部分缓解：目标病灶长径总和缩小≥30%；好转：目标病灶长径总和缩小0%～30%；病变进展：目标病灶长径总和增加或出现新发病灶，上述标准维持时间均在4周以上；不良反应包括骨髓抑制、恶心/呕吐、脱发。 1.4 统计学方法 本次研究中所有数据均采用SPSS22.0统计软件进行处理，计数资料采用率（%）表示，以χ2检验，等级资料以Z检验，P＜0.05表示差异具有统计学意义。 2.结果 2.1 两组总有效率比较 两组总有效率相比较，观察组更高且差异尤为明显，见表1。 3.讨论 近些年来非小细胞肺癌发病率逐年升高，已经引起了全球医学界的高度重视。经过多年的临床摸索与实践，非小细胞肺癌疗效得到了明显提高，尤其是随着医药技术的快速发展，治疗该病症的药物日益多样，患者生存率大幅提高。吉非替尼是一种新型选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，因其摆脱了既往化疗药物静脉给药的不足，口服给药更加方便且患者依从性更高，日益引起临床的重视。 本次研究中观察组通过口服吉非替尼治疗，总有效率51.43%，明显高于同期接受多西他赛治疗的对照组37.14%。疗程结束后两组骨髓抑制发生率、恶心/呕吐发生率、脱发发生率分别为40%、20%、51.43%和25.71%、8.57%、37.14%，二者相比较，观察组均低于对照组且各指标差异尤为明显。据此结果可知，吉非替尼治疗非小细胞肺癌可取得更为理想的疗效。原因在于该药物能够竞争表皮生长因子受
药物合成反应实验讲义 编写教师：王曼张云凤
目录 实验1 苯妥英钠（Phenytoin Sodium）的合成 (1) 一、目的要求 (1) 二、实验原理 (1) 三、仪器与试剂 (2) 四、实验步骤 (3) 五、结构确证 (3) 思考题： (4) 实验2 尼群地平的合成 (5) 一、实验目的 (5) 二、方案提示 (5) 三、要求 (5) 实验3 阿昔洛韦的合成研究 (6) 一、目的 (6) 二、要求 (6)
实验1 苯妥英钠（Phenytoin Sodium）的合成 （综合性实验11学时） 一、目的要求 1. 学习安息香缩合反应的原理和应用氰化钠及维生素B1为催化剂进行反应的实验方法。 2. 了解剧毒药氰化钠的使用规则。 二、实验原理 苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。苯妥英钠化学名为5，5-二苯基乙内酰脲，化学结构式为： H N N ONa O 苯妥英钠为白色粉末，无臭、味苦。微有吸湿性，易溶于水，能溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。 合成路线如下： CHO 催化剂C CH O [O]C C O O C C O +C O NH2 NH2 NaOH H N N ONa O 2
三、仪器与试剂 1、主要仪器 磁力搅拌器、温度计、球形冷凝管、三口烧瓶、水浴锅、真空泵、布氏漏斗、抽滤瓶、圆底烧瓶、滴管、量筒、烧杯、玻璃棒、小漏斗等。 2、试剂 名称规格用量 苯甲醛 C.P. 7.5ml NaOH 2mol/L 7.5ml 乙醇 C.P. 20ml VB1 C.P. 2.7g NaOH C.P. 适量 硝酸65％—68％25ml NaOH 15％25ml 醋酸钠 C.P. 1g 尿素 C.P. 3g 乙醇95％40ml 活性炭工业少量95％乙醇-乙醚混合液1:1 少量
阿法替尼合成工艺研究 步骤1 AF-1的合成 在反应瓶中加入4-氟-2-氨基苯甲酸3000g ，和醋酸甲眯5980g ，乙醇15L ，加热回流8~10 h ，冷却到10~20℃，抽滤， 水洗，80 ℃鼓风干燥，得固体AF-1 2638g 。收率：83.1% 步骤2 AF-2的合成 N NH O F 24 N NH O F O 2N AF-1 AF-2 在反应瓶中加入3750ml 浓硫酸，加入AF-1 1250g ，加完温度升高至70℃左右，滴加浓硝酸600ml ，滴完，在此温度范围保温3h ，冷却至室温，倒入大量碎冰中，搅拌2h ，过滤，水洗至中性，干燥得黄色固体粉末AF-2 1214g （含异构体20%多，未精致直接做下一步）。收率：76.2% COOH NH 2 F Mol. Wt.: 155.13 N NH O F Mol. Wt.: 164.14 HN H 2N O HO EtOH
反应温度试过50℃~60℃,70℃~80℃,80℃~90℃，都是能反应的，当时试的时候还没有把异构体在液相中分开，现在可以从新试下温度，看哪个温度下异构体最少。 步骤3 AF-3的合成 N N Cl F O 2 N F O 2F Cl H N N N HN F O 2N F Cl AF-2 AF-3 在反应瓶中加入AF-2 525g ，三乙胺304g ，三氯氧磷576g ，甲苯1.5L 。加热到80~90，反应3h ，降温到60，加入乙腈1.5L ，氟氯苯胺365g ，加热到80~90，反应2h ，降到10~20，过滤，水洗得AF-3 422g 。 收率:49.6% 步骤4 AF-4的合成 N N NH O 2N F F Cl N N NH O 2N O F Cl O AF-3 AF-4
达沙替尼、尼洛替尼及伊马替尼治疗慢性髓系白血病慢性期效果分析 发表时间：2018-02-06T10:51:58.817Z 来源：《航空军医》2017年24期作者：熊暮珺 [导读] 对于慢性髓系白血病慢性期患者应用达沙替尼与尼洛替尼可有效控制病程发展，不良反应发生率较低，临床疗效显著，值得临床推广应用。 （郴州市第一人民医院中心医院血液内科湖南郴州） 摘要：目的分析达沙替尼、尼洛替尼及伊马替尼治疗慢性髓系白血病慢性期的临床治疗效果。方法选取我院收治的慢性髓系白血病慢性期患者60例作为研究对象，选取时间为2015年6月~2017年6月，根据治疗方法的差异将60例患者随机分为三组，分别为达沙替尼组，尼洛替尼组、伊马替尼组，每组20例，对比观察三组患者服药后的治疗效果与不良反应发生情况。结果采用不同药物治疗后，三组患者的血液完全缓解率与血细胞减少程度未出现明显差异，达沙替尼组与尼洛替尼组患者在完全细胞遗传缓解率、主要分子生物学缓解率、不良反应发生率三个方面，均优于伊马替尼组，组间比较差异存在统计学意义，P<0.05。结论对于慢性髓系白血病慢性期患者应用达沙替尼与尼洛替尼可使病情发展得到有效控制，不良反应发生率较低，临床疗效显著，值得临床推广应用。 关键词：达沙替尼；尼洛替尼；伊马替尼；慢性髓系白血病 慢性髓系白血病是一种由于骨髓造血干细胞出现克隆增殖所形成的恶性肿瘤疾病[1]，我院选取2015年6月~2017年6月我院收治的60例慢性髓系白血病患者作为研究对象，对比分析达沙替尼、尼洛替尼及伊马替尼三种药物的治疗效果进行对比观察，现将研究结果报告如下。 1 资料与方法 1.1 临床资料 选取我院收治的慢性髓系白血病慢性期患者60例作为研究对象，选取时间为2015年6月~2017年6月，根据危险度分层（Sokal评分）结果显示，本次研究中所纳入的60例患者中均为低危与中危患者，分别有46例与14例；根据治疗方法的差异将60例患者随机分为三组，分别为达沙替尼组，尼洛替尼组、伊马替尼组，每组20例；达沙替尼组20例患者中男性患者11例，女性患者9例，年龄37~46岁，平均年龄为（38.21±4.28）岁，病程1~10年，平均病程（4.27±1.34）年；尼洛替尼组20例患者中男性患者12例，女性患者8例，年龄36~44岁，平均年龄为（29.47±3.48）岁，病程1~11年，平均病程（4.46±1.24）年；伊马替尼组20例患者中男性患者8例，女性患者12例，年龄37~45岁，平均年龄为（30.47±4.18）岁，病程1~12年，平均病程（4.29±1.34）年；三组患者的临床资料比较无统计学意义，P>0.05。 1.2 方法 达沙替尼组20例患者应用达沙替尼治疗，每次口服100mg，每日1次口服给药。尼洛替尼组20例患者应用尼洛替尼治疗，每次口服300mg，每日口服2次，每次给药间隔12小时左右。伊马替尼组20例患者应用伊马替尼治疗，400 mg每次口服，每日1次。 在治疗过程中需要根据患者的药物耐受性与血象变化，对药物用量进行调整。患者在治疗初期时，每周进行复查血常规一次，连续治疗4周后，每隔2周复查血常规一次，直至患者血液学稳定。细胞遗传学、骨髓细胞形态学、分子生物学均每隔3个月进行一次检查，检查方法为骨髓染色体核型分析、骨髓细胞形态学、荧光定量PCR检测BCR/ABL转录。患者治疗1年后无任何特殊不良反应发生，半年一次进行复查即可。 1.3 治疗反应定义及疗效标准参照 本次实验研究以2016年版中国慢性髓系白血病诊断与治疗指南作为临床疗效参考标准[2]。不良事件评价则参照WHO抗肿瘤药物常见不良事件评价标准[3]。 1）治疗完全血液学缓解（CHR）率，其定义为：Pit<450×109／L；WBC<10×109L；外周血中无髓性不成熟细胞；嗜碱粒细胞<0．05；无明显的疾病症状、体征，可触及的脾肿大消失。2）完全细胞遗传学缓解（CCyR）率，其定义为Ph+细胞0；3）主要分子学缓解（MMR）率，其定义为BCR/ABLIS≤0．1％或BCR/ABIS水平下降>3个对数级。 1.4 统计学分析 计数资料以（n，%）描述，行卡方检验，计量资料以（ ±s）描述，行t检验，以SPSS19.0软件对组间数据进行统计分析，若 P<0.05，则组间数据比较差异存在统计学意义。 2 结果 2.1 经1年治疗后，达沙替尼组的完全细胞遗传缓解率为70%（14/20）、主要分子生物学缓解率为35%（7/20）；尼洛替尼组完全细胞遗传缓解率为75%（15/20）、主要分子生物学缓解率40%（8/20）；伊马替尼组的完全细胞遗传缓解率为40%（8/20）、主要分子生物学缓解率15%（3/20）；达沙替尼组与尼洛替尼组患者在完全细胞遗传缓解率、主要分子生物学缓解率，均优于伊马替尼组，组间比较差异存在统计学意义，P<0.05。 2.2 达沙替尼组患者的不良反应发生率为55%（11/20）；尼洛替尼组患者的不良反应发生率为50%（10/20）；伊马替尼组患者的不良反应发生率为90%（18/20）；达沙替尼组与尼洛替尼组患者不良反应发生率明显低于对照组，组间比较差异存在统计学意义，P<0.05，详细数据如表1所示。 表1 三组患者治疗后不良反应发生率对比（n=20，%） 注：达沙替尼组，尼洛替尼组的不良反应发生率与伊马替尼组比较，P<0.05。 3 讨论 慢性髓系白血病是恶性肿瘤的一种，是由于骨髓造血干细胞出现克隆增殖所形成的一种肿瘤性疾病，患者的主要特征为Ph染色体异位形成。现今，由于家族遗传、长期接触离子辐射与接触苯等诸多原因，导致慢性髓系白血病的发病率呈逐年增长趋势。慢性髓系白血病临床治疗周期长，治愈率较低，给患者及其家庭造成严重的经济负担。随着我国医疗水平的提升，对于慢性髓系白血病的临床治疗多以控制
易瑞沙(吉非替尼片) 【药品名称】 商品名称：易瑞沙 通用名称：吉非替尼片 英文名称：Gefitinib Tablets 【成份】 吉非替尼 【适应症】 本品适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。 【用法用量】 推荐剂量为250mg(1片)每日1次，空腹或与食物同服。不推荐用于儿童或青少年，对于这一患者群的安全性和疗效尚未进行研究。如果有吞咽困难，可将片剂分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料)，不得使用其他液体。将片剂丢入水中，无需压碎，搅拌至完全分散(约需10分钟)，即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子，饮下。也可通过鼻-胃管给予该药液。 无需因下述情况不同调整给药剂量：年龄、体重、性别、种族，肾功能，因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。 剂量调整：当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗(最多14天)解决，随后恢复每天250 mg的剂量。 【不良反应】 1.最常见(发生率20%以上) 的药物不良反应( ADRs ) 为腹泻和皮肤反应(包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒) ，一般见于服药后的第一个月内，通常是可逆性的。大约8%的患者出现严重的药物不良反应(CTC标准3或4级) 。因ADR停止治疗的患者有约3%。 2.各
身体系统发生的不良事件按发生频率以降序排列(多见：＞10%；常见：＞1%且0.1%且0.01%且＜0.1%；极罕见：＜0.01%)(1)基于在全球进行的临床研究，扩大用药/同情用药以及上市后使用中的数据，在日本以外的地区间质性肺病总的 【禁忌】 已知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者。 【注意事项】 接受吉非替尼治疗的患者，偶尔可发生急性间质性肺病，部分患者可因此死亡（见“可能出现的不良反应”节）。伴发先天性肺纤维化/间质性肺炎/肺尘病/放射性肺炎/药物诱发性肺炎的患者出现这种情况时死亡率增加。如果患者气短，咳嗽和发热等呼吸道症状加重，应中断治疗，及时查明原因。当证实有间质性肺病时，应停止使用吉非替尼并对患者进行相应的治疗。已观察到无症状性肝转氨酶升高（见“可能出现的不良反应”节）。因此，建议定期检查肝功能。可谨慎的用于肝转氨酶轻中度升高的患者。如果肝功能损害严重，应考虑停药。诱导CYP3A4活性的物 【特殊人群用药】 儿童注意事项： 目前尚无本品用于儿童或青春期患者安全性与疗效的资料，故不推荐使用。 妊娠与哺乳期注意事项： 1.妊娠期使用目前尚无本品用于妊娠期女性的资料。在器官发生期给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼，在大鼠中可观察到成骨不全的发生率升高，在家兔中可观察到胎儿体重下降。在大鼠中未观察到畸型，仅在产生严重母体毒性的剂量下可在家兔中观察到畸型。在接受本品治疗期间，要劝告育龄女性避免妊娠。 2.哺乳期使用(1)在接受本品治疗期间，应建议哺乳母亲停止母乳喂养。(2)目前尚无本品用于哺乳期女性的资料。尚不知吉非替尼或其代谢
目录 目录 第1章绪论 (1) 1.1 癌症研究现状 (1) 1.2 非小细胞肺癌及研究现状 (2) 1.3 癌症的治疗 (3) 1.3.1 癌症的综合治疗 (3) 1.3.2 癌症的化学预防 (3) 1.4 酪氨酸激酶简介 (5) 1.5 EGFR概况 (5) 1.5.1 表皮生长因子（EGFR）简介 (5) 1.5.2 表皮生长因子（EGFR）结构与作用 (6) 1.6 部分已上市或进入临床研究的多靶点酪氨酸激酶抑制剂类抗癌药 (7) 第2章吉非替尼研究简介 (10) 2.1 吉非替尼的发现 (10) 2.2 吉非替尼的化学及物理性质 (10) 2.3 吉非替尼抗癌作用机制 (11) 2.4 吉非替尼的临床试验与应用 (11) 2.5 吉非替尼对几种癌症细胞的作用 (12) 2.5.1 吉非替尼对非小细胞肺癌作用 (12) 2.5.2 吉非替尼对食管癌细胞的作用 (12) 2.5.3 吉非替尼对胃癌细胞放射增敏作用 (12) 2.5.4 吉非替尼对乳腺癌细胞作用 (12) 2.5.5 吉非替尼对宫颈癌细胞作用 (13) 2.5.6 吉非替尼对卵巢癌细胞作用 (13) 2.6 吉非替尼治疗效果及优点 (13) 2.7 吉非替尼合成研究概况 (13) 2.7.1 合成路线 (13) IV
目录 2.8 本文研究主要内容 (18) 2.9 本文吉非替尼合成路线 (18) 第3章实验仪器与设备 (19) 3.1 实验仪器与设备 (19) 3.1.1 常用仪器 (19) 3.1.2 其他仪器 (19) 3.2 主要试剂 (19) 3.3 主要原料 (21) 3.3.1 异香兰素 (21) 3.3.2 盐酸羟胺 (21) 3.3.3 吗啡啉 (21) 3.3.4 1-溴-3-氯丙烷 (22) 3.3.5 3-氯-4-氟苯胺 (22) 第4章氰基化实验及工艺优化 (23) 4.1 引言 (23) 4.2 氰化异香兰素合成工艺选择 (23) 4.2.1 氰基化原理与工艺优化 (23) 4.3 氰基化实验过程与结果分析 (27) 4.4 本章小结 (29) 第5章氧烷基化实验及工艺优化 (30) 5.1 引言 (30) 5.2 氯丙基吗啉合成工艺选择 (30) 5.2.1 氯丙基吗啉合成原理 (30) 5.3 氯丙基吗啉合成过程与分析 (31) 5.4 氧烷基化合成工艺选择 (32) 5.4.1 氧烷基化合成原理与工艺优化 (32) 5.5 氧烷基化实验过程与结果分析 (35) 5.6 本章小结 (38) 第6章硝化实验及工艺优化 (39) V
比尼替尼原料药杂质合成工艺
目录 一、基本信息 (3) 1.1药品名称 (3) 1.2结构 (3) 二、比尼替尼杂质列表 (4) 三、杂质合成工艺 (7) 3.1杂质A的合成 (7) 3.2杂质B的合成 (7) 3.3杂质C的合成 (8) 3.4杂质E、F、G合成 (8) 3.5杂质H的合成 (9) 3.6杂质I的合成 (9) 3.7杂质J的合成 (10) 3.8杂质K的合成 (10)
比尼替尼原料药杂质合成工艺 一、基本信息 1.1药品名称 中文通用名：比尼替尼 英文通用名：Binimetinib 汉语拼音：BINITINI 中文化学名：5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺 英文化学名：5-((4-bromo-2-fluorophenyl)amino)-4-fluoro-N-(2-hydroxyethoxy)- 1-methyl-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxamide 化学文摘登记（CAS）号：606143-89-9 外观与性状：白色固体 上市时间：2018年6月27日 1.2结构 结构式： 分子式：C17H15BrF2N4O3 分子量：441.23 立体结构：不含手性中心 体内研究：ARRY-438162按10mg/kg剂量口服处理大鼠胶原诱导性关节炎（CIA）和佐剂诱发性关节炎（AIA）模型，每天两次，降低疾病的严重程度，这种作用具有剂量依赖性。ARRY-438162按1mg/kg和3mg/kg剂量口服处理大鼠胶原诱导性关节炎（CIA）模型，每天两次，抑制踝关节直径增加，分别抑制27%和50%，而Ibuprofen处理则抑制46%。ARRY-438162按10mg/kg剂量口服处理大鼠胶原诱导性关节炎（CIA）模型，每天两次，显著抑制病变（炎症，软骨损伤，血管翳形成，和骨重吸收），按1mg/kg和3mg/kg 剂量处理，则分别抑制32%和60%。ARRY-438162按3mg/kg和10mg/kg剂量处理大鼠佐
IPASS ——吉非替尼（易瑞沙 IRESSA）:晚期非小细胞肺癌一 线治疗新选择 发表者：李昀 (访问人次：1588) 吉非替尼(易瑞沙)泛亚洲研究(IPASS)结果表明,对于经选择的晚期非小细胞肺癌患者,吉非替尼一线治疗疗效显著优于常规化疗。 据主要研究者、中国香港中文大学莫树锦教授介绍,这项随机开放Ⅲ期临床研究从亚洲多个国家和地区共纳入了1217例ⅢB/Ⅳ期非小细胞肺癌患者。所有肺癌患者均未接受过化疗,无吸烟史或曾轻度吸烟,WHO体能状态(PS)评分为0~2,组织学检查结果为肺腺癌。随机化后,609例肺癌患者接受吉非替尼250 mg/d治疗,608例肺癌接受卡铂+紫杉醇(CP方案)治疗。研究主要目的是在意向治疗分析(ITT)人群中比较吉非替尼与CP方案治疗的无进展生存(PFS),次要终点包括总生存(OS)、客观有效率(ORR)、生活质量改善、症状改善和患者对药物的耐受性。 经22个月随访发现,吉非替尼组肺癌患者PFS显著优于CP方案组[风险比(HR)为 0.74,P<0.0001]。值得注意的是,在治疗的前6个月,CP方案组PFS优于吉非替尼组,但随后16个月则吉非替尼组PFS显著优于CP方案组。这可能与肺癌表皮生长因子受体(EGFR)突变相关,在治疗的前6个月,常规化疗对无EGFR突变肺癌患者疗效较好,但化疗疗效不能长期维持。而吉非替尼的疗效则长期稳定,因此,随时间推移,吉非替尼的优势就显现出来了。EGFR 突变分析结果也支持了这一点,在突变人群中,吉非替尼治疗者PFS期长于CP方案治疗者(HR=0.48,P<0.0001),在无突变人群中则相反。 另外,吉非替尼组ORR显著高于CP方案组(43.0%对32.2%,P=0.0001),该组肺癌患者耐受性较好,生活质量显著提高(FACT-L 48%对41%,P=0.0148;TOI 46%对33%,P<0.0001)。初步分析表明,吉非替尼组肺癌患者OS、症状改善与CP方案组相似,目前正在进一步随访。 在亚洲,肺癌患者中不吸烟的腺癌者比例很高,其中50%~60%存在EGFR突变,对这部分患者吉非替尼一线治疗能获得更好的转归,尽管目前吉非替尼仅用于晚期非小细胞肺癌二线治疗,但对于这些经选择的患者,IPASS研究使吉非替尼有可能成为一线治疗新选择。
实验三尼群地平的合成 尼群地平（Nitrendipine），别名：硝苯乙吡啶，化学名称：2,6-二甲基-4（3-硝基苯基）1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯。本品为钙通道阻滞药，1985年于德国首次上市，为第二代二氢吡啶类钙拮抗剂。用于治疗高血压、充血性心力衰竭，可用于伴有心绞痛的高血压。本实验以间硝基苯甲醛为原料合成尼群地平。 【反应式】 【主要试剂】 3-硝基苯甲醛（9g，0.06mol），乙酰乙酸乙酯（17mL，0.13mol），浓硫酸，无水乙醇，β-氨基巴豆酸甲酯（3g，0.03mol） 【实验步骤】 1.3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯（Ⅰ）的制备 将17mL乙酰乙酸乙酯加入250mL三口烧瓶中，搅拌下冷却至0℃，慢慢滴加2mL浓硫酸[1]，滴毕，分数次加入9g 3-硝基苯甲醛，加毕，于低温5～8℃（温度不超过10℃）[2]反应4h，冷冻过夜，滤出结晶，水洗，乙醇重结晶，干燥得白色晶体，测熔点。 2.尼群地平（Ⅱ）的合成 往装有搅拌器、回流冷凝管的250mL三口烧瓶中，依次加入30mL无水乙醇、5g 3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯和3gβ-氨基巴豆酸甲酯[3]，搅拌，回流反应6h左右，冷凝到50℃，减压回收乙醇，冷冻过夜，抽滤，得黄色固体，用无水乙醇重结晶，得荧光黄色粉末产品[4]，测熔点。 【光谱数据】 IR（KBr，cm-1）：3300（N—H），3210，3075，1680，1630，1515，1470，1335，1290，1240，1200，1105，740，680。 【注释】 [1] 反应过程中释放出的水与硫酸混溶，及时与反应体系分离，有利于化学平衡向右移动， 达到较高的反应转化率。 [2] 低温反应既避免了高温反应所引起的副反应又便于操作。 [3] β-氨基巴豆酸甲酯：可于干燥体系中由乙酰乙酸乙酯为原料，甲醇溶剂中通入干燥氨 气制得。 [4] 尼群地平：黄色结晶或结晶性粉末，无臭，无味。易溶于丙酮及氯仿，稍易容于乙腈及 乙酸乙酯，稍难溶于甲醇及乙醇，难溶于乙醚，几乎不溶于水，外消旋体，光照下缓慢变色，故生产贮存过程中应避光。m.p.157～161℃ 【思考题】 1.3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯的制备是关键的一步缩合反应，常用的缩合反应催化剂有哪 些？本实验中的催化剂是什么？ 2.尼群地平分子结构中是否含有手性碳原子？ 有机精细化学品合成及应用实验 实验120 香兰素的合成 一、实验目的 ●学习香兰素的合成 ●熟悉高压釜、水蒸气蒸馏、减压蒸馏的操作 ●了解氯仿的醛化反应 二、实验原理 香兰素（vanillin）为白色至微黄色针状结晶，具有类似于香荚兰豆的香气，味微甜，熔点81～83℃，沸点284～285℃，易溶于乙醇、乙醚、氯仿、冰醋酸和热挥发性油，溶于
) ( (51)International Patent Classification:MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ, C07D417/12(2006.01)A61K31/506(2006.01)OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA, A61P35/02(2006.01)SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN, TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VC,VN,ZA,ZM,ZW. (21)International Application Number: PCT/US2019/028853(84)Designated States(unless otherwise indicated,for every kind o f regional protection available).ARIPO(BW,GH, (22)International Filing Date: GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ, 24April2019(24.04.2019) UG,ZM,ZW),Eurasian(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ, (25)Filing Language:English TM),European(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK, EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV, (26)Publication Language:English MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS, SE,SI,SK,SM, (30)Priority Data:TR),OAPI(BF,BJ,CF,CG,Cl,CM,GA,GN,GQ,GW, 62/662,37925April2018(25.04.2018)US KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG). (71)Applicant:JOHNSON MATTHEY PUBLIC LIMITED Declarations under Rule4.17: COMPANY[GB/GB];5th Floor,25Farringdon Street, —o f inventorship(Rule4.17(iv)) London EC4A4AB(GB). Published: (72)Inventor;and—with international search report (Art.21(3)) (71)Applicant:KAVURU,Padmini[US/US];124Turner—before the expiration o f the time limit for amending the Road,Townsend,MA01469(US).claims and to be republished in the event o f receipt o f (74)Agent:PARKER,Raymond,S.;c/o Johnson Matthey amendments(Rule48.2(h)) Inc.,435Devon Park Drive;Suite600,Wayne,PA19087 (US). (81)Designated States(unless otherwise indicated,for every kind o f national protection available):AE,AG,AL,AM, AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ, CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO, DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN, HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP, KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME, (54)Title:CRYSTALLINE FORMS OF DASATINIB (57)Abstract:The present disclosure relates to a dasatinib co-crystal form comprising dasatimb and a second compound,also referred to as a co-crystal former,wherein the second compound is selected from buty1paraben.propyl paraben and ethyl vanillin.The present disclosure is also related to an ethyl formate solvate form of dasatinib.The present disclosure is also related to processes for the preparation of the dasatinib co-crystal and solvate form of dasatinib.Further,the present disclosure also relates to pharmaceutical compositions comprising the dasatinib co-crystal and solvate form of dasatinib and methods for treating disease using the dasatinib co-crvstal and solvate form of dasatinib.
吉非替尼Gefitinib说明书 【药品名称】 通用名称：吉非替尼片 商品名称：吉非替尼片(易瑞沙) 拼音全码：JiFeiTiNiPian(YiRuiSha) 【主要成份】吉非替尼Gefitinib 化学名：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺分子式：C22H24ClFN4O 分子量：446.90 【性状】褐色，椭圆形或圆形（不同国家上市的药形状不一样），双凸面，薄膜衣片；一面印有 “250”，每片含吉非替尼250mg。 【适应症/功能主治】吉非替尼适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。 【规格型号】0.25g*10s 【用法用量】推荐剂量为250mg(1片)每日1次，空腹或与食物同服。不推荐用于儿童或青少年，对于这一患者群的安全性和疗效尚未进行研究。如果有吞咽困难，可将片剂分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料)，不得使用其他液体。将片剂丢入水中，无需压碎，搅拌至完全分散(约需10分钟)，即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子，饮下。也可通过鼻-胃管给予该药液。 无需因下述情况不同调整给药剂量：年龄、体重、性别、种族，肾功能，因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。 剂量调整：当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗(最多14天)解决，随后恢复每天250 mg的剂量。 【不良反应】最常见(发生率20％以上)的药物不良反应为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，一般见于服药后的第1个月内，通常是可逆性的。大约8％的患者出现严重的药物不良反应(CTC标准3或4级)。因不良反应停止治疗的患者仅有1％。 各身体系统发生的不良事件按发生频率以降序排列(多见：≥(greaterthanorequalto)10％；常见： ≥(greaterthanorequalto)1％且<10%；少见：≥(greaterthanorequalto)0.1％且<1％；罕见： ≥(greaterthanorequalto)0.01％且<0.1％；极罕见：<0.01％)。 可出现的不良事件总结如下： 消化系统：多见腹泻，主要为轻度(CTC1级)，少有中度(CTC2级)，个别报道严重伴脱水的腹泻(CTC3级)。常见恶心，主要为轻度(CTC1级)；呕吐，主要为轻度或中度(CTC1或2级)；厌食，轻度或中度(CTC1或2级)；口腔粘膜炎，多为轻度(CTC1级)；继发于腹泻，恶心，呕吐或厌食的脱水口腔溃疡。
吉非替尼治疗晚期肺腺癌的疗效和毒副作用 摘要:目的评价吉非替尼(Gefitinib)治疗晚期肺腺癌的疗效及毒副反应。方法对55 例化疗失败或不宜化疗的Ⅳ期肺腺癌患者给予吉非替尼口服 250 mg/ d ,至病情进展或出现不可耐受的不良反应。结果55 例患者中无 CR患者 ,PR 21 例 %) ,SD 15 例 %) ,疾病控制率(DCR = CR + PR +SD) %,PD19 例 %) 。中位肿瘤进展时间(TTP)为月 ,1 年生存率为 %。与药物相关的不良反应依次为痤疮样皮疹28 例 %) ,皮肤干燥19 例 %) ,腹泻14 例 %) , 恶心7 例 %) ,肝功能异常(ALT,AST 升高)1 例 %) 。结论吉非替尼治疗晚期肺腺癌有效 ,毒副反应轻微 ,患者依从性和耐受性好。 引言 约 60 % 非小细胞肺癌 ( non2smallcell lungcancer , NSCLC)患者就诊时已属晚期 , 失去根治性手术切除的机会 ,治疗主要采用以化疗为主的综[1]合治疗。尽管晚期肺癌的化疗取得一些进展 ,但对于提高晚期 NSCLC 的生存期十分有限。化学治疗的疗效似已达到平台 , 分子靶向治疗是近年来进入晚期 NSCLC临床试验新的治疗方法 ,为进一步提高疗效带来希望。吉非替尼(Gefitinib)是第一个获准上市治疗晚期非小细胞肺癌的分子靶向药物多中心的研究显示了吉非替尼在晚期非小细胞肺癌治疗中的特点:东方人群、女性、非吸烟者、腺癌尤其[2]是细支气管肺泡癌对吉非替尼有特别的疗效。现将我院从 2006 年 3 月～2006 年 9 月应用吉非替尼治疗 55 例晚期肺腺癌患者的临床观察结果报告如下。 1 资料与方法 一般资料 本组 55 例肺腺癌均为Ⅳ期患者 ,均经病理学或细胞学确诊 ,男性 25 例 ,女性 30 例。年龄 34～77岁 ,中位年龄 56 岁。按照美国东部肿瘤协作组(eastern cooperative oncology group ,ECOG) 一般状况评分标准:PS 0～1 分 52 例 ,占 %;PS 2 分3 例 ,占 %。除 3 例因不适合或不愿接受放化疗的初治病例外 ,其余均为放化疗失败的复治病例 ,既往接受化疗方案为 1 ～4 个 , ≥2 个方案的占 %。均有可测量病灶或可评价的指标。给药方法单药吉非替尼250 mg ,口服 ,每日 1 次 ,服用至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。以治疗前 2周内的各项检查为基线评价 ,治疗 1 月、3 月及以后每隔 2 月进行肿瘤评价。 疗效及毒副反应标准 根据 WHO 关于实体瘤近期疗效评价标准 ,分为完全缓解(CR) 、部分缓解(PR) 、稳定(SD)和进展(PD) ,以CR + PR 为有效(RR) ,CR + PR + SD 为疾病控制(临床获益) 。毒副反应根据 NCI 常见毒性分级标准版)评价 ,分为 0～Ⅳ度。 统计学方法 统计学分析采用 SPSS 软件。 2 结果 近期疗效 本组 55 例患者均可评价疗效 ,无 CR 患者 ,疾病控制率(DCR = CR + PR + SD) %, 见表1、2其中有3 例初治患者 ,PR、SD、PD 各 1 例。3 例 PS为 2 分的患者中 PR 2 例 ,PD 1 例 ,体重减轻 10 %以上病人的症状改善较明显。 2 生存率和肿瘤进展时间 全组中位肿瘤进展时间( TTP) 为 7. 2 月 ,其中随诊 > 12 月患者 38 例 ,1、2 年生存率分别为 %和 %。55 例晚期肺腺癌患者生存曲线。 不良反应 与药物相关的不良反应依次为痤疮样皮疹 28例 %) ,皮肤干燥 19 例 %) ,腹泻 14 例 %) ,