吉非替尼的合成-PPT课件

吉非替尼的生产工艺设计.目录一、目标化合物的概述1二、目标化合物已有合成路线简介2三、目标化合物已有合成路线优劣分析7四、目标化合物新合成路线设计9五、吉非替尼步骤工艺流程设计及工艺流程操作简述10六、总结13参考文献14word教育资料一目标化合物的概述 1. 简介吉非替尼(Gefitinib)，又名易瑞沙(Iressa)是由AstraZneneca公司开发的一种新型抗肿瘤药物，它是针对EGFR蛋白酪氨酸激酶的口服小分子抑制剂。

易瑞沙(zDl839)分子在1994年被发现，在后来的一些列研究中发现，h'essa分子可以抑制头颈部癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌等NSCLC细胞的生长及存活。

XXXX年经日本厚生省批准在日本首次上市，用于治疗不可手术或者转移复发的非小细胞肺癌。

吉非替尼在美国及澳大利亚被获准上市的时间是XXXX年5月，作为三线单一治疗晚期NSCLC药物，它是第一个用于实体瘤治疗的小分子蛋白酪氨酸激酶抑制类抗癌药物。

XXXX年中国抗癌协会肺癌专业委员会对不能手术的NSCLC 的治疗指引中提出：Iressa推荐用于治疗局部晚期或远处转移的非小细胞肺癌含铂类方案及Docetaxel化疗失败的病人。

XXXX年2月25日经国家食品药品监督管理局(SFDA)正式批准在中国上市(商品通用名：吉非替尼)，用于治疗已经接受过化学治疗或者不能接受化疗的局部晚期非小细胞肺癌或者转移性非小细胞肺癌。

2. 理化性质吉非替尼的化学名是：4-一、目标化合物的概述1二、目标化合物已有合成路线简介2三、目标化合物已有合成路线优劣分析7四、目标化合物新合成路线设计9五、吉非替尼步骤工艺流程设计及工艺流程操作简述10六、总结13参考文献14word教育资料一目标化合物的概述 1. 简介吉非替尼(Gefitinib)，又名易瑞沙(Iressa)是由AstraZneneca公司开发的一种新型抗肿瘤药物，它是针对EGFR蛋白酪氨酸激酶的口服小分子抑制剂。

吉非替尼合成工艺研究吉非替尼是一种常用的抗癌药物，广泛应用于肿瘤治疗领域。

其合成工艺的研究对于提高药物产量和质量具有重要意义。

本文将对吉非替尼的合成工艺进行研究，探讨其合成路径、反应条件以及工艺优化等方面的内容。

一、吉非替尼的合成路径吉非替尼的合成路径主要包括苯乙酮的合成、苯乙酮的氨基羧化、氨基羧酸的缩合、缩合产物的重排和环化等步骤。

首先，通过酮化反应将苯乙酮合成苯乙酮；然后，将苯乙酮进行氨基羧化反应，得到氨基羧酸；接下来，经过缩合反应将氨基羧酸与另一分子的氨基缩合，得到缩合产物；最后，通过重排和环化反应，将缩合产物转化为吉非替尼。

整个合成路径较为复杂，需要经过多步反应，每一步反应都需要严格控制反应条件和反应物的用量。

二、反应条件的优化在吉非替尼的合成过程中，反应条件的优化对于提高产率和纯度至关重要。

首先，反应温度的选择要考虑反应物的稳定性和反应速率，一般在低温下进行反应，以避免副反应的发生。

其次，反应时间的控制也是关键，过长或过短都会对产率和纯度造成影响。

此外，反应物的用量、溶剂的选择以及催化剂的添加也需要进行优化，以提高反应效率和产物质量。

三、工艺改进的研究为了提高吉非替尼的合成工艺，研究人员进行了一系列的工艺改进研究。

例如，通过改变催化剂的种类和用量，可以提高反应速率和产物纯度。

此外，优化反应条件和反应物的用量，可以降低副反应的发生，提高产物的产率和纯度。

另外，还可以引入新的合成方法和新的催化剂，以简化合成路径和提高合成效率。

工艺改进的研究对于吉非替尼的产量和质量的提高具有重要意义。

吉非替尼的合成工艺研究是一个复杂而重要的课题。

通过对其合成路径的研究、反应条件的优化以及工艺改进的探索，可以提高吉非替尼的产量和质量，为肿瘤治疗提供更好的药物支持。

希望本文的内容能够对吉非替尼的合成工艺研究有所启发，促进相关领域的发展和进步。

专业课程设计(2)题目吉非替尼的生产工艺设计学院化学化工学院专业化学工程与工艺班级姓名指导教师刘华杰、杨辉琼、阳海2014 年12 月12 日专业课程设计(2)任务书一、设计时间2014年12月8日－2014年12月12日（第15周）二、设计题目吉非替尼的生产工艺设计三、设计条件1、产品规格：纯度99.5%2、生产能力：50公斤/ 批3、收率：每个工段收率都为90%四、设计任务1、从课程设计(1)所给目标化合物设计的合成线路中选择一条成熟的路线；2、进行物料衡算;3、绘制物料流程图。

五、设计要求每个学生要全面认真地完成课程设计所规定的设计内容，要认真复习教材内容，查阅有关设计规范、手册等资料，独立按时完成任务；要正确综合运用所学的基础理论，来分析和解决课程设计中的问题；要正确掌握课程设计的设计方法和计算方法，方案设计要正确，步骤要清楚、简练、正确；设计说明书、计算书要求逻辑清晰、层次分明、书写整洁，图纸表达内容完整、清楚、规范。

六、课程设计进度安排七、课程设计考核方法及成绩评定本课程设计采用优秀、良好、中等、及格、不及格5级记分制。

评分的主要依据为：说明书和图纸的质量，独立完成设计的工作能力。

八、课程设计教材及主要参考资料1．《化工设计概论》，侯文顺主编，北京：化学工业出版社，2005年2．《化工工艺设计》，丁浩主编，上海：上海科学技术出版社，1989年3．《化工工艺设计手册》，上海医药设计院主编，北京：化学工业出版社，1981年目录1 设计产品的名称及化学结构 (4)1.1 产品名称 (4)1.2 化学结构式： (4)2 课程设计(1)中已确定的最佳工艺流程 (4)3 物料衡算（要有具体计算过程） (6)3.1 反应器的物料衡算 (6)3.1.1计算依据： (6)3.1.1.1 3-羟基-4-甲氧基苯甲氰(Ⅲ)的合成 (6)3.1.1.2 4-甲氧基-3-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(IV)的合成 (7)3.1.1.3 2-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(V) (7)3.1.1.4 2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(VI)的合成． (8)3.1.1.5 N’-{2-氰基-5-甲氧基-4-[3-(3-吗啉基)丙氧基]苯基}_N,N-二甲基甲脒(Ⅶ)的合成 83.1.1.6 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉(I)的合成 (8)3.1.2 物料衡算 (10)4 物料流程图 (15)5 总结 (16)1 设计产品的名称及化学结构1.1 产品名称中文名：吉非替尼 俗名： 1.2图1吉非替尼结构式2 课程设计(1)中已确定的最佳工艺流程生产工艺流程示意图如图2：ONO NNNHH 3COOCHO盐酸羟胺CNHOHO O图2 生产工艺流程示意图3 物料衡算（要有具体计算过程）按一批50kg ，历时三天，纯度为99.5%，吉非替尼产量为：50×99.5%=49.75kg3.1 反应器的物料衡算3.1.1计算依据：吉非替尼的合成路线图图3吉非替尼合成路线图3.1.1.1 3-羟基-4-甲氧基苯甲氰(Ⅲ)的合成OCHOHOCNOO ON硫酸,硝酸ONO OCNNO 2O NO OCNNH 2DMF-DMAONO ON N CH 3CH 33-氯-4-氟苯胺ONO ONNHNFClCN HOO N-(3-氨内盐）吗啉OOONCNOOON硫酸,硝酸ON OOCNNO2图4 3-羟基-4-甲氧基苯甲氰(Ⅲ)的合成将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、甲酸钠和甲酸加入到反应釜中，加热至85 ℃。

吉非替尼的合成一、前言吉非替尼是一种喹唑啉的衍生物,研究表明其对晚期肺癌的治疗有明显疗效,是表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂,是由AstraZeneca 公司开发的新型抗肿瘤产品,主要被用于非小细胞肺癌的治疗,具有很好的应用前景,因此对其合成方法进行研究有很重要的意义。

吉非替尼是一种EGFR-TK抑制剂,可以口服用药,有活性和选择性的特点,它以EGFR为作用靶点,通过与EGFR的三磷酸腺苷(ATP)结合位点上高度保守的ATP竞争性结合EGFR,对酪氨酸激酶活性进行选择性阻断,然后经两种途径阻断对肿瘤生产和转移产生重要作用的EGFR信号转导通路,这两种途径是:蛋白激酶B(Akt)途径以及促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径,最终达到终止Gl期细胞周期,阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成,阻止癌细胞的生长的目的。

吉非替尼的化学名是:4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-6-(3-异构亚丙氧基)喹唑啉,是一种合成的苯胺喹唑啉化合物,分子式为C22H24CIFN4O3,结构式见下图1.1,相对分子量为446.90,性状为白色粉末，其溶解性如下:完全溶于二甲亚砜和冰醋酸,可溶于嘧啶,微溶于四氢呋喃、乙醇、甲醇、乙酸乙酯和乙腈。

二、逆合成分析1、逆合成路线一：该路线是以以4,5-二甲氧基邻氨基苯甲酸为起始原料合成吉非替尼。

2、逆合成路线二：该路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料合成吉非替尼。

3、逆合成路线三：此路线是以3,4-二甲氧基苯甲酸为起始原料合成吉非替尼。

4、逆合成路线四：该路线是以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯作为起始反应物合成吉非替尼。

5、逆合成路线五：该路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料合成吉非替尼。

三、合成路线分析选择查阅已有吉非替尼合成文献,总结得出吉非替尼合成方法有如下五种。

1、方法一：该方法以4,5-二甲氧基邻氨基苯甲酸为起始原料,与甲酰胺进行Niementowski环合,然后用甲磺酸和L-蛋氨酸选择性脱去6位上的甲基得到6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮,然后用乙酸酐将羟基酸化进行保护,经氯化后得4-氯喹唑啉,再与3-氯-4-氟苯胺发生芳胺亲核取代反应,然后脱除6位上的乙酰基保护,与N-吗啉丙基氯进行取代反应,共经过了七步反应得到目标化合物。

·154·广州化工2010年38卷第12期吉非替尼的合成吕同杰，欧阳贵平，孟祥冰，刘小余(教育部绿色农药与农业生物工程重点实验室，贵州大学精细化工研究开发中心，贵州贵阳550025)摘要：以3一羟基一4一甲氧基苯甲醛为起始原料，经缩合，氰基化，硝化，还原，合环等七步反应制得4一(3一氯一4一氟苯胺基)一7一甲氧基一6_[3一(4一吗啉基)丙氧基]喹唑啉(吉非替尼，ZDl839)，其结构经Ⅲ、1H—NMR、13c—NMR和Ms确认，总收率31．81％。

关键词：药物合成；表皮生长因子受体；ZDl839；抗癌药Synthesis of GefitinibLV乃昭一乒e，OUYANG Gui—pi昭，MENG Xiang—b in g，L IU X／ao一弘(Key Laboratory of Green Pesticide and Agriculture Bioengineering，Ministry of Education，Research and Development Center for fine Chemicals，Gu izhou University，Guizhou Guiyang 550025，China)Abstr act：T he4一(3一ch]oro一4一fluorophenylamino)一7一methoxy一6一[3一(4一morpholinyl)pro—poxy] quinazoline(Geifitinib，ZDl839)was synthesized from 3一hy dr ox y一4一met ho xy be nza ld eh yd e，th ro ug h a s ev e n—s te p procedure of condensation，conversion of aldehyde to nitri le，n—itr ati on，red uc tio n，c yc liz at ion，et a1．，a nd the total yield reached 31．81％．The s t r u c t u r e of the compound wa s characterized by IR，1H—NMR，13C—NMR，and MS．Key words：drug synthesis；epidermal growth factor receptor(EGFR)；ZDl839；anticancer drug吉非替尼(Gefitinib)，商品名为易瑞沙(Iressa)，化学名称为振仪(TMS为内标)测定；MS数据由I-IP 5988A质谱仪测定；熔点4一(3一氯一4一氟苯胺基)一7一甲氧基一6“3一(4一吗啉基) 由x一4型显微熔点测定仪(温度计未校正)测定。