·综述·基层医院真菌性肺炎的诊断及治疗李维香【摘要】 随着医疗技术的发展,广谱抗生素的应用,肿瘤、器官移植、免疫抑制剂以及生命支持系统的应用,以及AIDS在全球的流行,真菌感染成为日益严重的临床问题。
支气管、肺真菌感染所致的真菌性肺炎常见致病真菌有白色念珠菌、曲菌属、新型隐球菌、组织胞浆菌、毛霉菌、环孢子菌等。
真菌性肺炎的临床表现和X线征象缺乏特异性,且基层医院实验室诊断水平有限,因此对肺真菌病的警惕性不高,临床易忽视,常出现漏诊、误诊,错失治疗机会。
真菌性肺炎的病死率很高,等待确诊后用药势必造成多数患者失去早期治疗的机会。
因此目前提倡预防与治疗有机结合的策略,目前的抗菌治疗仍未达到满意的疗效,且抗真菌药物不良反应也较大,研究者仍在不断探索更安全、更有效的抗真菌药物及其他治疗措施。
【关键词】 真菌性肺炎;诊断;治疗;抗真菌药物 真菌性肺炎是指真菌感染而引起肺(或支气管)以炎症为主的疾病,是肺部真菌病的一种类型[1]。
常见致病真菌有念珠菌属如白色念珠菌、曲菌属、新型隐球菌、接合菌如毛霉菌、肺孢子菌等,临床常见念珠菌肺炎[2]。
近年来,由于免疫功能受损宿主的增加、抗生素和免疫抑制剂等的广泛应用及侵袭性诊疗技术的开展等,肺真菌病日渐增多,引起广泛关注[3]。
但由于真菌性肺炎的临床表现和X线征象缺乏特异性,且基层医院实验室诊断水平有限,因此对肺真菌病的警惕性不高,临床易忽视,常出现漏诊、误诊,错失治疗机会。
本文简述基层医院真菌性肺炎的诊断及治疗,以引起临床医师注意。
1 真菌性肺炎的诊断真菌性肺炎的诊断同其他肺部感染性疾病一样,需要从临床、胸部影像学和实验室检查综合分析,而确诊有赖于真菌培养分离和/或组织学上真菌感染的形态学证据[4]。
1.1 有关病史 询问病史对于真菌性肺炎的诊断至关重要,也是诊断真菌性肺炎的重要线索和依据。
1.1.1 基础疾病 真菌性肺炎患者常有肺部或肺外基础疾病。
呼吸系统基础疾病如慢性阻塞性肺病、支气管扩张症、肺癌、肺结核等,使呼吸系统局部结构破坏,防御和免疫功能降低,故易罹患真菌性肺炎。
肺外疾病在国外艾滋病较多,我国艾滋病人作者单位 天津市津南区咸水沽医院 300350占比例较少,主要见于恶性肿瘤、白血病、糖尿病、慢性肝病、尿毒症、结缔组织病和大面积烧伤等。
1.1.2 诱发因素 虽无基础疾病但由于诱发因素存在,也可患真菌性肺炎。
有基础疾病的患者合并诱发因素更易患真菌性肺炎,如肺癌病人化疗后。
诱发因素不少为医源性,应引起临床上警惕。
常见的诱因有长期使用广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂、细胞毒性药物、放射治疗、外科手术(尤其是器官移植)、吸毒、雾化吸入治疗、气管切开或气管插管、静脉输液留置导管和留置导尿管。
1.1.3 其他病史 职业史、旅行史和接触史对于真菌性肺炎诊断非常重要。
某些职业容易接触高浓度真菌孢子,如饲鸟、酿造、皮毛加工、挖掘地基和考古等。
阴雨季节农民在翻动发霉的谷草时也会吸入大量“嗜热放线菌”孢子而发病。
1.2 症状和体征 真菌性肺炎没有特异性症状和体征,常见症状如发热、咳嗽、咳痰、胸痛、血痰或咯血等,临床所见典型的症状是咳白色黏液痰,痰拉丝不易咳出。
肺部检查可以闻及湿罗音,有时有肺实变征或胸腔积液征。
1.3 胸部X线及CT检查 肺真菌病的胸部X线及CT表现呈多形性,如肺纹理增重、斑点或斑片状阴影、肺实变、弥漫性小结节、块状影、空洞、胸腔积液征象等。
较易误诊为支气管炎、细菌性肺炎、肺癌、肺结核、转移性肺癌等。
上述征象大都无特异性,当然典型的肺曲球菌是诊断的有力佐证。
1.4 病原体检查 病原体检查是真菌性肺炎诊断的最重要依据。
1.4.1 痰涂片或培养 是真菌性肺炎诊断最常应用的方法。
但痰标本容易被口腔分泌物污染。
因此留痰前应漱口,标本应立即送检以防污染。
痰涂片找到菌丝比孢子意义更大。
为了考察送检痰标本的质量,在培养前应镜检痰中的中性粒细胞和上皮细胞的比例。
痰反复多次培养到同一种真菌以及菌落数量较多,都提示真菌性肺炎。
痰液检查结果需结合临床综合分析,通常仅能作为肺部真菌感染的临床诊断或拟诊标准,而不能作为确诊的依据[5]。
1.4.2 病理诊断 病理组织中发现真菌是诊断真菌感染的“金指标”,但病理阴性并不能排除真菌感染,且病理不能完全明确真菌类型,而必须同时行培养鉴定。
临床上可通过经纤维支气管镜肺活检、经皮肺穿刺活检和开胸(或经胸腔镜)肺活检来取得病理标本。
1.4.3 真菌抗原及代谢产物的检测 此方法检测迅速,特异性和敏感性较高[6],可用于疾病的早期诊断。
近年来备受关注的非侵袭性实验室技术是1,3-β-D-葡聚糖、曲霉半乳甘露聚糖、甘露聚糖抗原检测和聚合酶链反应(PCR)技术的应用,其他如隐球菌荚膜多糖抗原以及组织胞浆菌多糖抗原检测等,也越来越受到重视[7]。
据报道[8],在重症患者中,血清半乳甘露聚糖不仅有早期诊断价值,同时联合动态监测,有可能判断真菌播散程度、治疗反应和预后。
因基层医院无法完成真菌抗原及代谢产物的检测及从肺组织标本取得微生物学的病原体诊断,因此不能按照侵袭性肺真菌病的诊断标准确诊及临床诊断[9],只能根据患者病史、症状和体征、胸部X线及CT检查及简单的实验室检查并且除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病作出拟诊诊断。
2 真菌性肺炎的治疗真菌性肺炎的病死率很高,等待确诊后用药势必造成多数患者失去早期治疗的机会。
因此,目前提倡预防与治疗有机结合的策略,以减少发病,改善预后[10]。
2.1 真菌性肺炎的治疗原则[11] (1)根据病原菌种类选择药物:病原菌种类不同,选择药物亦不同,氟胞嘧啶可用于念珠菌感染,但其抗菌谱窄不宜用于毛霉菌、组织胞浆菌感染的治疗。
(2)疗程需较长,一般为6-12周或更长,以减少复发机会。
(3)严重感染治疗宜采用具有协同作用的抗真菌药物联合应用,以增强疗效并延缓耐药菌株的产生。
(4)治疗条件致病菌感染,在应用抗真菌药物的同时,应积极治疗原发病,增强机体免疫功能。
(5)真菌感染一旦形成感染灶,除药物治疗外,尚需根据病情有指征时进行手术治疗。
2.2 预防治疗2.2.1 一般预防 积极进行原发病治疗,尽可能保护解剖生理屏障,减少不必要的侵入性操作。
提高机体局部和全身免疫能力,纠正低蛋白血症、改善营养状况、抗贫血、纠正粒细胞减少、停用糖皮质激素或减量、停用抗生素或改用针对病原菌的窄谱抗生素以及加强医疗器械的消毒(如雾化器、呼吸机管道)等。
2.2.2 靶向预防 对于无免疫抑制的患者,一般不进行抗真菌药物预防治疗。
但对于具有免疫功能明显损害者如高危的H IV感染患者、严重的粒细胞缺乏患者、接受免疫抑制剂治疗的高危肿瘤患者及具有高危因素的器官和细胞移植患者等,则需考虑进行抗真菌药物预防治疗。
2.3 拟诊治疗 即通常所谓经验性治疗。
经验性治疗是针对体温超过38℃或低于36℃,广谱抗生素3-7天无效的高危患者,主要针对拟诊诊断的真菌性肺炎患者。
真菌性肺炎难以早期确诊,延误治疗常导致患者死亡,因此经验性治疗显得尤其重要[12]。
在未获得病原学结果之前,可进行经验性治疗,但应综合考虑感染部位、病原菌、患者预防用药的种类及所选药物的抗菌谱、有效性、安全性和效价比等因素。
2.4 临床诊断治疗 亦称先发治疗(Pre-emp-tive Therapy),是经验性治疗的一部分或其延伸[13]。
主要针对临床诊断的患者。
对有宿主因素的患者开展系统性连续监测,包括每周2次胸部摄片或CT扫描或真菌培养,或真菌抗原检测。
如发现阳性结果,立即开始抗真菌治疗。
药物选择参考所检测到的真菌种类而定。
2.5 确诊治疗 即靶向治疗,针对确诊的真菌性肺炎患者所进行的特异性抗真菌治疗。
药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定。
2.6 抗真菌药物分类 根据作用机制不同,可分为:作用于真菌细胞壁、细胞膜、核酸合成以及具有其他作用机制的抗真菌药物。
根据药物结构不同,可分为:多烯类、吡咯类、丙烯胺类、嘧啶类以及棘白菌素类等。
吡咯类又可进一步分为咪唑类和三唑类衍生物。
2.7 抗真菌药物作用机制[14] (1)作用于真菌的细胞壁:真菌细胞壁中含有甘露聚糖、几丁质、α和β葡聚糖等主要成分。
近年来成为研究热点的甘露聚糖合成酶抑制剂、几丁质合成酶抑制剂、葡聚糖合成酶抑制剂等已经成为抗真菌药物研究的发展趋势,如棘白菌素类药物即为β-(1,3)-D葡聚糖合成酶的非竞争性抑制剂。
由于哺乳动物细胞没有细胞壁,因此,这类药物对人体细胞的毒性很小。
(2)作用于真菌细胞膜:麦角甾醇是真菌细胞膜的重要成分。
多烯类的代表性药物两性霉素B能和真菌细胞膜上的麦角甾醇相互作用使细胞死亡。
吡咯类药物通过影响麦角甾醇的生物合成而发挥杀菌作用。
(3)作用于真菌核酸合成:5-氟胞嘧啶和灰黄霉素是作用于核酸合成的抗真菌药物。
5-氟胞嘧啶通过抑制胸腺嘧啶合成酶能够阻止DNA的合成。
灰黄霉素的化学结构与鸟嘌呤类似,因此能竞争性抑制鸟嘌呤进入真菌DNA分子中,从而干扰真菌核酸合成,抑制其生长。
2.8 常用抗真菌药物2.8.1 多烯类 两性霉素B是标准的、有效的、应用经验丰富的治疗真菌性肺炎的药物。
其抗真菌谱广,对念珠菌、曲霉菌、隐球菌、球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌、孢子丝菌、毛霉菌感染均具有抗菌活性,是危重的进展性深部真菌感染的首选药物。
但由于其各种严重的不良反应,影响了其应用,如寒战、高热、惊厥、心律紊乱、肝功能损害、白细胞减少、胃肠道反应、血栓性静脉炎等。
国外近年来发展了脂类载体技术,已上市的两性霉素B脂复合物(Am photericin B lipid complex,ABLC)、两性霉素B胆固醇复合体(Ampho tericin B co lloidal dispersion,ABCD)、两性霉素B脂质体(lipo somal am pho tericin B,L-Am B)等,业已投入临床使用。
与脂质结合的两性霉素B易被网状内皮系统摄取,更易选择性地转移至真菌细胞而被人体细胞摄取的量减少,从而增加抗真菌活性并降低不良反应。
目前ABLC和ABCD的应用对象多为对两性霉素B 无效或不能耐受的深部真菌感染病例(大部分为念珠菌和曲菌感染),L-AmB是3种药物中临床应用经验最多的药物。
2.8.2 吡咯类 常用药物包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、拉夫康唑以及泊沙康唑等。
氟康唑对白色念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌和新型隐球菌具有良好的抗菌活性,但对光滑念珠菌及克柔念珠菌活性较差,对酵母菌以外的其他真菌基本无抗菌活性。
氟康唑可用于治疗念珠菌病、隐球菌病和球孢子菌病等。
我国医院分离的念珠菌中,白色念珠菌仍然最为常见,但非白色念珠菌所占比例呈上升趋势[15]。
