第六章-一般毒性作用

绪论第一章1、食品毒理学研究方法：（1）体内试验；（2）体外实验；（3）人个体实验；（4）流行病学研究。

2、毒性是指外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力包括损害正在发育的胎儿（致畸胎）、改变遗传密码（致突变）或引起癌症（致癌）的能力等。

3、除了剂量外，接触条件如接触途径、接触期限、速率和频率等因素对外源化学物的毒性及性质也有影响。

4、在一定条件下，外源化学物对机体的毒性作用具有一定的选择性。

一种外源化学物只对某一种生物有损害，而对其它种类的生物具有损害作用，或者只对生物体内某一组器官产生毒性，而对其它组织器官无毒性作用，这种外源化学物对生物体的毒性作用称选择毒性。

受到损害的生物或组织器官称为靶生物或靶器官，未受损害的即为非靶生物或非靶器官。

外源化学物在靶器官中的浓度并不一定是机体中的最高浓度部位。

例如，甲基汞由于亲脂性而易于透过血脑屏障进入脑组织，从而对神经系统产生毒性作用，它的靶器官是中枢神经系统，但甲基汞在脑组织中的浓度却远低于肝脏和肾脏。

5、某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用称为速发性毒作用。

如氰化钾和硫化氢等引起的急性中毒。

在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用称为迟发性毒作用。

如某些有些有机磷类化合物具有迟发性神经毒病作用。

6、外源化学物进入机体后，对体内各器官的毒作用并不一样，往往有选择性，外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或组织就称为该物质的靶器官。

如脑是甲基汞的靶器官，肾脏是镉的靶器官。

毒作用的强弱，主要取决于该物质在靶器官中的浓度。

但靶器官不一定是该物质浓度最高的场所。

例如。

铅浓集在骨中但其毒性则由于铅对造血系统、神经系统等其它组织的作用所致。

同样DDT在脂肪中的浓度最高，但并不对脂肪组织产生毒作用。

在全身毒作用中常见的靶器官有神经系统，血液和造血系统、肝、肾、肺等。

机体与外源化学物接触后引起毒性效应的器官称为效应器官。

毒理学基础第一章绪论1、卫生毒理学（Health /hygienic Toxicology）是利用毒理学的概念和方法，以预防医学角度，研究人类生活和生产活动中可能接触到的外来化合物对机体损害作用及其机理的学科。

卫生毒理学属于预防医学的范畴，也是毒理学的重要分支学科。

2、毒理学（Toxicology）是研究外源化学物对生物体损害作用及其毒作用机制的科学。

3、现代毒理学：是研究外源性有害物质（包括化学、物理和生物因素）对生物体及生物系统的损害作用、生物学机制、进行安全性评价和危险度管理的科学。

其基本任务是发现毒性、探讨机制、有效预防和科学管理。

4、现代毒理学依据其研究内容和研究目的可分为描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学三个分支领域。

5、描述毒理学(descriptive toxicology)：指利用毒理学原理及方法，研究外源化学物对机体损害作用，对其毒性进行描述及鉴定。

6、机制毒理学(medchanistic toxicology)：是在毒性鉴定基础上，采用生物化学、细胞生物学、分子生物学、基因组学、蛋白组学、代谢组学等“组学”方法及其他研究方法，在细胞和分子层面上对外源化学物毒性作用机制及调控机制进行的系统研究。

7、毒理学研究方法：实验研究（体内实验、体外实验）和人群调查（流行病学调查、毒性临床观察、志愿者试验）。

8、Paracelsus提出所有物质都是毒物，不存在非毒物质，剂量决定一种物质是毒物还是药物。

9、意大利医生Pamazzini被誉为职业医学的创始人。

10、近代毒理学之父Orfila。

11、美国于1906年通过第一部《美国食品与药品法》。

12、1937年发生磺胺导致患者急性肾衰竭和死亡的“磺胺事件”。

13、毒理学展望：⑴从高度综合到高度分化；⑵从整体动物实验到替代实验；⑶从毒性定量描述到毒理作用机制探讨；⑷从构效关系到毒性预测；⑸从危险度评定到危险度管理；⑹从现代毒理学到系统毒理学。

第一章绪论《毒理学基础》第5版，供预防医学类专业用人民卫生出版社主编：王心如（一）概念毒理学（Toxicology）：研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科(传统定义) 。

现代毒理学(modern Toxicology )：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统（living systems）的损害作用、生物学机制(biologic mechanisms)、安全性评价(safty evaluation)与危险性分析(risk analysis)的科学。

（二）研究内容毒理学两个基本功能：检测理化因素产生的有害作用的性质（危害性鉴定功能）评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性（危险度评价功能）三大研究领域：描述毒理学(descriptive toxicology)机制毒理学(mechanistic toxicology)管理毒理学(regulatory toxicology)第二章毒理学基本概念毒物(poison)：是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时的或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。

毒性（toxicity）：指化学物质引起有害作用的固有能力。

剂量相同时，对机体损害能力越大的化学物质，毒性越高。

相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。

中毒(poisoning)：是指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。

毒效应（toxic effect）：又称为毒作用，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变。

毒效应是化学物质或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。

当改变暴露条件时，毒效应会相应改变。

毒性是一种能力，中毒是一种状态，毒效应是一种表现。

损害作用（adverse effect）：指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。

药物毒理学总结1.药物毒性作用包括哪些类型？并分别解释其含义（1）一般毒性反应：在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应（2）变态反应：机体对药物产生的免疫反应。

非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏化过程而发生的反应（3）致癌作用（4）生殖毒性和发育毒性：生殖毒性指针对育龄人群，用药后对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性/发育毒性指出生前接触药物，从而影响个体从受精卵到性成熟青春期的生长发育过程。

关注药物对胚胎的影响，特别是药物的致畸毒性（5）致突变与遗传毒性：某些药物或化学物质可以损伤人类或哺乳动物的遗传物质而发生突变作用，从而产生对人类本身及后代的影响（6）特异质反应：用药者有先天性遗传异常，对某些药物反应特别敏感，出现的反应性质可能与常人不同（7）依耐性：生理依耐性、精神依耐性2.试述新药临床前毒理学研究的目的、意义及局限性（1）目的是通过研究出现毒性反应的症状、程度、剂量、时间、靶器官以及损伤的可逆性；安全剂量及安全范围，从而预测人类临床用药的可能毒性，以制定防治措施；同时推算临床研究的安全参考剂量和安全范围；为新药进一步结构改造提供依据。

（2）意义：确保临床用药安全（3）局限：仍不能完全排除新药上临床时的风险。

（4）原因：1）新药本身产生的新的药理毒理学特征，可能超出了人们现有的预测水平。

2）另一方面来自现有毒理学评价手段，可能不能完全适应新药评价的需要，动物实验还存在很多缺陷。

有以下五点：①试验动物和人对药物反应的种属差异。

②试验动物的数量有限，难以发现发生率低的毒性反应。

③常规毒性试验所用的动物多系实验室培育的品种，反应较单一，而临床病人很广泛且对药物的敏感性各不相同。

④毒性试验所用的动物多是健康的，而临床用药病人可能有多种疾病。

⑤动物毒性试验中采用大剂量的做法也与临床用药相差甚远，特别是毒性低给药量很大的药，实验结果可能会产生假象。

卫生毒理学学习指南一、前言卫生毒理学是公共卫生与预防医学的一门重要基础学科，其主要任务是阐明环境中各种有害因素对机体损害作用的一般规律、作用机理及评价和管理损害作用的方法。

卫生毒理学的教学目的是通过理论课教学和实验课操作，理论与实践相结合，培养学生独立思考、独立操作、独立分析问题和解决问题的能力，使预防医学专业学生掌握毒理学的基本理论、基本知识和基本技能。

二．各章学习目的和要求及知识点学习要求以每章为单位分掌握、熟悉、了解三个层次。

﹡﹡﹡为掌握内容，要讲深讲透，要求学生深刻理解，熟练掌握。

﹡﹡为熟悉内容，要有重点的讲解，使学生有较深的理解。

﹡为了解内容，可留给学生自学或通过讨论，使学生了解。

第一章绪论（一）目的：掌握毒理学有关概念、任务、目的；熟悉毒理学三个研究领域和卫生毒理学主要研究方法；了解毒理学的过去、现在和发展趋势。

（二）要求：﹡﹡﹡毒理学、现代毒理学和卫生毒理学的概念、任务和目的。

﹡﹡描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学研究内容和意义，卫生毒理学的研究方法。

﹡毒理学简史，毒理学发展趋势。

（三）知识点：毒理学；现代毒理学；毒理学三大研究领域：描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学；毒理学发展的三个时期：学科萌芽期、学科形成期、学科发展期；毒理学研究方法：体内试验、体外试验、人体观察和流行病学研究；毒理学展望：系统毒理学、计算毒理学、表观遗传毒理学、毒理学替代法、转化毒理学；毒理学研究中3Rs原则：优化（refinement）、减少（reduction）和替代（replacement）。

第二章基本概念（一）目的：掌握毒理学基本概念；熟悉毒性评价指标。

（二）要求：﹡﹡﹡毒物、毒性和毒作用的基本概念，选择毒性及其毒理学意义，生物学标志及其分类、剂量-效应（反应）关系及曲线、毒性常用指标。

﹡﹡安全限值。

（三）知识点：毒物；毒性；中毒；毒效应（毒作用）；毒效应谱；剂量；包括暴露剂量、内剂量和靶器官剂量；选择性毒性；选择毒性的毒理学意义；靶器官；剂量-效应（反应）关系及其曲线；生物标志：分为暴露生物标志、效应生物标志和易感生物标志；半数致死剂量或浓度；观察到损害作用的最低水平；未观察到损害作用的水平；阈值；急性毒作用带；慢性毒作用带；安全限值。

绪论食品应具备的基本条件：卫生安全、无毒无害；含有人体所需要的营养素和有益成分；感官性状良好、可被人体接受。

1食品中主要的外源化学物质：天然物、衍生物、污染物、添加剂。

2毒性大小在很大程度上取决于摄入的剂量。

毒理学奠基人：西班牙的Orifila。

17毒理学的研究方法：体内试验、体外试验、人个体观察、流行病学观察。

2毒理学实验可采取整体动物、游离的动物肝脏、组织、细胞进行。

根据采用的方法不同，可分为体内试验（也称整体动物实验）、体外实验（利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行研究）、人个体观察（仅限于低浓度、短时间的接触，并且毒作用应有可逆性）、流行病学研究.3体外试验是利用什么进行研究：游离器官、细胞、细胞器。

3体外试验有：大量全胚胎培养、胚胎细胞团培养、生精细胞与旧质细胞共培养、现代食品安全性六大问题：营养失控、微生物致病、自然毒素、环境污染物、人为加入食物链的有害物质、其他不确定的饮食风险。

9食品毒理学的作用：从毒理学的角度，研究食品中可能含有的外源化学物质对食用者的毒作用机理，检验和评价食品的安全或安全范围，从而确保人类的健康。

第一章毒物的种类按其用途和分布范围可分为：工业化学品；食品中的有毒物质；环境污染物；日用化学品；农用化学品；医用化学品；生物毒素；军事毒物。

18外源化学物的毒性及性质影响因素：剂量，接触条件、接触途径，接触期限，速率和频率。

毒性作用分类：1速发或迟发型作用·2局部或全身作用·3可逆或不可逆作用·4对形态或功能的影响·5过敏性反应·6特异体质反应。

损害作用的特点：1机体的正常形态、生长发育过程受到严重的影响，寿命亦将缩短；2机体功能容量或对额外应激状态代偿能力降低；3机体维持稳态能力下降；4机体对其它某些环境因素不利影响的易感性增高。

反映毒作用终点的观察指标大致分为两类：特异指标；死亡指标。

生物学标志分类：接触生物学标志，效应生物学标志，易感性生物学标志。

关于化学毒物一般毒性作用的公卫执业医师考点导语：染毒途径的选择应尽量模拟人类在环境中接触该受试物的途径或方式，并与预期进行慢性毒性试验的接触途径相一致。

主要是哪一方面的知识点?一、急性毒性作用及其评价(一)急性毒性的概念急性毒性是指机体因一次或在24小时内多次接触外源化学物而产生的毒效应及死亡。

“一次”接触在经口、经静脉途径染毒时，是指将受试物瞬间给予实验动物。

而当经皮肤与呼吸道染毒时，则是指在一个规定期间内使实验动物持续接触外源化学物。

24小时内分多次给予，<3次。

(二)急性毒性试验目的与常用参数1.试验目的(1)获得急性毒性参数(LD50最重要)，进行急性毒性分级。

(2)观察中毒表现、毒作用强度、死亡情况，阐明剂量-反应关系和毒效应的特征，估计对人危害性。

(3)为亚慢性、慢性及其他毒理学试验的剂量设计和观察指标选择提供参考依据。

(4)为急性中毒治疗和中毒机制提供线索。

2.常用参数①半数致死剂量(LD50)是对受试毒物进行急性毒性分级的主要依据;②绝对致死剂量(LD100)、最小致死剂量(LD01)、最大耐受剂量或浓度(LD0)。

(三)急性毒性试验设计1.实验动物的选择选择原则：反应与人近似;操作方便;易于饲养;易于获得。

以选择哺乳动物为主。

啮齿类动物多选择大鼠。

急性毒性试验通常要求使用刚成年的动物：大鼠180～240g、小鼠18～25g、家兔2～2.5kg、狗10～15kg。

体重变异范围不得超过平均体重的20%。

要求每组10只，雌雄各半。

检疫适应期一般为5～7天。

2.染毒途径的选择一般根据实验目的、受试物的性质和用途以及人类接触该物质的实际途径和方式选择染毒途径。

灌胃针或导管染毒。

灌胃体积应一致，以ml/kg体重或ml/g计。

具体为：小鼠0.2～1.Oml/只，大鼠<5ml/只，家兔和狗<5ml/kg体重。

3.染毒剂量与分组分组数与染毒剂量往往需要通过预备实验来确定。

正式实验一般设5～7个剂量组，组距：( LD100-LD0)/(组数-1)。

毒理学第一章绪论毒理学：研究外源化学物对生物体的损害作用以及两者直降的相互作用的学科，为保护生物体的健康和安全提供了依据。

毒理学的任务：1、化学结构与毒性作用关系2、毒物动力学3、中毒机理和中毒诊断4、化学物的安全性毒理学评价及卫生标准制定5、生态都行的研究与评估第二章动物毒理学的基本概念1、毒物：在一定条件下，能对活的机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源化学物。

2、毒素：是由活的机体产生，切化学结构上位完全清楚地一类特殊物质。

3、毒性：是指外援化学物对机体的易感部位引起有害生物学作用的能力。

化学物的毒性大小是相对的，既只要达到一定的剂量水平，所有的化学物均具有毒性而低于某一剂量时，又都不具有毒性。

接触条件对化学物毒性的影响：1、染毒途径静脉注射＞腹腔注射＞肌内注射＞经口注射＞经皮染毒2、染毒时间3、染毒频率4、染毒期限急性、亚急性或蓄积性、亚慢性和慢性4、危险性：表示化学物对机体引起有害生物学作用的可能性大小。

是指外源化学物在特定的接触条件下，对机体产生损害作用可能性的定量估计。

(外源化学物的毒性大和危险性大小不是一个概念，毒性大，极小量致死，但是接触少，因而危险性大；毒性小，危险性也可能会大)。

5、安全性：安全性与危险性是相对的概念，理论上安全性是指无危险性（零危险度）或危险度可忽略的程度。

但是实际上不可能会存在绝对的无危险性。

6、致死剂量(LD)：是指某种外源化学物引起机体死亡的剂量，一般用mg/kg表示。

7、绝对致死剂量（LD 100）:是指外源化学物引起的受试动物全部死亡的最低浓度，如果降低此浓度，就会有动物存活。

8、最小致死剂量（MLD或LD 01）：指外源化学物使受试动物群体中个别动物出现死亡的剂量。

9、最大耐受量（LD 0）:指外源化学物不引起受试动物死亡的最高剂量。

10、半数致死量（LD50）：是指给受试动物一次或者24h内多次染毒后引起半数动物出现死亡的剂量，也称致死中量。