普卢利沙星中间体的合成

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普卢利沙星胶囊的含量及有关物质的HPLC测定

普卢利沙星胶囊的含量及有关物质的HPLC测定徐耀华;欧艳;马宁;肖方青【摘要】建立了HPLC法测定普卢利沙星胶囊含量及有关物质.方法采用PICO*TAG TM C18色谱柱(5 μm,3.9mm×150 mm);以乙腈-水-十二烷基硫酸钠(425:500:2.5,用磷酸调节pH为3.0)为流动相;流速1.0 mL/min;检测波长为275 nm;柱温:室温;连样量:20 μL.结果普卢利沙星浓度在12～36μg/mL范围内具有良好的线性关系,r=0.9999(n=5);平均回收率为99.7%,RSD为0.3%.结论本方法简便、快速、准确,可作为普卢利沙星质量控制的方法.【期刊名称】《湖南中医药大学学报》【年(卷),期】2010(030)008【总页数】4页(P21-23,48)【关键词】普卢利沙星;高效液相色谱法;含量测定;有关物质【作者】徐耀华;欧艳;马宁;肖方青【作者单位】湖南省第六工程有限公司建设医院,湖南,长沙,410007;长沙市中心医院,湖南,长沙,410004;湖南医药工业研究所,湖南,长沙,410014;湖南医药工业研究所,湖南,长沙,410014【正文语种】中文【中图分类】R917普卢利沙星（pmlif l oxacin）是一种新的喹诺酮类广谱抗菌药。

本品对革兰阴性菌和阳性菌有广谱抗菌作用，特别是对绿脓杆菌为首的革兰氏阴性菌的抗菌力强，可用于全身感染的治疗，其作用优于环丙沙星、氧氟沙星和依诺沙星。

本品毒副作用小，口服吸收良好，耐受性好。

有关普卢利沙星的测定已有报道[1-3]。

我们采用HPLC法，在流动相中引入离子对试剂，测定了普卢利沙星胶囊的含量及有关物质，方法专属性强，重现性好，准确度高，结果满意。

1 仪器与试药Waters 510泵，2487双波长紫外检测器，HS色谱工作站（杭州英谱科技有限公司）普卢利沙星对照品（湖南医药工业研究所自制）：经结构确证图谱解析与国外文献报道一致，采用HPLC法进行纯度检查，归一法计算含量为99.9%，非水滴定法测定含量为99.9%。

普卢利沙星的合成

普卢利沙星的合成
马淑涛;张建礼;王二兵;王其蕊
【期刊名称】《中国药物化学杂志》
【年(卷),期】2005(15)6
【摘要】目的改进氟喹诺酮类抗菌药普卢利沙星的合成工艺.方法以3,4-二氟苯胺为起始原料经过8步反应制得关键中间体(±)6,7-二氟-1-甲基-4-氧代-1H,4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(10),化合物10经氢氧化钾水解,然后与4-(1-哌嗪基)甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯(15)反应合成普卢利沙星.结果与结论合成的普卢利沙星的结构经元素分析和1H-NMR确证,总收率为18.6%.
【总页数】4页(P347-350)
【作者】马淑涛;张建礼;王二兵;王其蕊
【作者单位】山东大学,药学院,山东,济南,250012;山东齐都药业有限公司,山东,淄博,255400;山东大学,药学院,山东,济南,250012;山东大学,药学院,山东,济
南,250012
【正文语种】中文
【中图分类】R914.5;R978.1
【相关文献】
1.普卢利沙星中间体的合成 [J], 王鹤东;林妮
2.磁性煤系高岭土固相微萃取测定尿样中的普卢利沙星 [J], 王雨娜;丁晶;许慧敏;刘美丽;王婕燕
3.普卢利沙星合成路线图解 [J], 刘明亮;郭惠元
4.高效液相色谱法测定普卢利沙星片中普卢利沙星的含量 [J], 熊建忠
5.普卢利沙星关键中间体的合成 [J], 桑伟;吴蓉;张未星;杜娟
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普卢利沙星胶囊说明书

来源快易捷医药网【药品名称】普卢利沙星胶囊【英文名】Prulifloxacin Capsules【汉语拼音】Pululishaxing Jiaonang【主要成分】本品主要成份是普卢利沙星，其化学名为:(±)-6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂烷)甲基-1-哌嗪]-4-氧代-4H-[1,3]噻唑[3,2-a]喹啉-3-羧酸。

【化学结构式】【分子式】C21H20FN3O6S【分子量】461.46【性状】本品内容物为微黄色粉末。

【药理毒理】药理作用本品为喹诺酮类抗菌药。

本品为前体药物，在体内经血清酶催化水解得到的活性成份(ulifloxacin)，其敏感菌为葡萄球菌，淋球菌，肺炎球菌，肠球菌，莫拉克斯氏菌，大肠菌，志贺杆菌，沙门氏菌(伤寒菌、副伤寒菌除外)，柠檬酸菌，克雷伯氏菌，肠细菌，沙雷氏菌属，变形杆菌，霍乱菌，流感菌，绿脓菌，消化链球菌属。

本品的作用机制是以高浓度进入细菌体内，抑制DNA螺旋酶的活性发挥杀菌作用。

毒理研究遗传毒性:本品细菌回复突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验及小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性:兔胎儿器官形成期试验中，本品剂量100mg/kg未发现致畸作用。

大鼠妊娠前和妊娠初期给药剂量1000mg/kg，围产期、哺乳期给药剂量300mg/kg对动物的生殖未见明显影响。

【药代动力学】据文献资料介绍，本品的药代动力学试验结果如下:(1)血药浓度:本品口服后从小肠上部吸收，是在肠道组织、门静脉血中以及通过肝脏时遇水分解，以活性成份ulifloxacin分布于全身，给予健康成人空腹口服单剂量132.1、264.2和528.4mg后血浆中的ulifloxacin浓度如图1所示，药代动力学参数如表1所示。

※本品批准的一次用量为264.2～396.3mg。

图1 健康成人口服单剂量普卢利沙星后血浆中的ulifloxacin浓度表1 健康成人药代动力学参数给药剂量(mg) 例数Tmax(hr)Cmax(μg/ml)T1/2(hr)AUC0-∞(μg·hr/ml)132.1 6 1.3±0.9 0.68±0.33 7.7±2.0 3.99±1.51264.2 6 0.7±0.3 1.09±0.41 8.9±1.6 6.41±1.75528.4 6 0.7±0.3 1.88±0.60 7.9±1.6 9.72±3.55Mean±S.D.(2)蛋白结合:采用体外过滤法测定与人血清蛋白的结合率，ulifloxacin浓度在0.1～10μg/ml范围内的结合率为50.9～52.1%(体外)。

异硫氰酸酯的合成研究进展

异硫氰酸酯的合成研究进展梁学平【摘要】As kind of important organic synthesis intermediate,the preparation and application of isothiocyanates receive the widespread attention in the world.The preparation methods of the isothiocyanates and in the filed of compound synthesis,the application of biological technology were summarized in the present paper,The present synthetic methods to come and the new green synthetic method were discussed.%异硫氰酸酯作为一类重要的有机合成中间体,其制备及应用受到广泛关注。

笔者综述了异硫氰酸酯的多种制备方法及其在化合物合成、生物技术方面的应用,对目前的合成方法的优缺点进行讨论并提出了新的绿色的合成方法。

【期刊名称】《生物灾害科学》【年(卷),期】2011(000)003【总页数】7页(P129-134,136)【关键词】异硫氰酸酯;合成;三乙烯二胺;双（三氯甲基）碳酸酯（BTC）;绿色【作者】梁学平【作者单位】贵州大学,贵州贵阳550025【正文语种】中文【中图分类】O621.31 异硫氰酸酯的发展现状及合成方法异硫氰酸酯是一类具有 R-N=C=S结构通式的化合物，是一类重要的有机合成中间体，在选矿、医药、农药和染料等方面有广泛应用。

在医药上用于抗菌消炎及癌症疾病的治疗；在农业上可作为抗菌剂、杀虫剂、除草剂等；在选矿方面，由N-烷氧羰基异硫氰酸酯合成的硫脲和硫氨酯是一类新型高效低毒的硫化铜矿物捕收剂，它在中性和弱碱环境下具有强的捕收能力和选择性，该类捕收剂已成功应用于华光金属选矿厂和德兴铜矿的泅洲选矿厂。

氟喹诺酮类抗菌药普卢利沙星

ＺＨＡＮＧ－ｉ，Ｕｉｇ— ａｇＧＵＯｉｙｎＹｉｂｎＬＩＭｎｌｎ，ｉＨｕ —ｕａ
（ｓｔｔｆｄｃｎｌｉｔｃｎｌｇ，ｈｎｓｃｄｍｙｏＭｅｉｌｃｎｅ＆Ｐｋｎｎｏｄｃｌｏｌｇ，ＩｔｕｅＭｅｉａＢｏｅｈｏｏｙＣｉｅｅａｅｆｄｃｉｃｓｎｉｏｉＡａＳｅｅｉｇＵｉｎＭｅｉｌｅａＣｅ
１合成
１三环母核的．１合成
６－，￣氟－－７１甲基．一４氧代－Ｈ［３硫氮杂环丁烷并４一１］，
喹啉一一３羧酸。本品为脂溶性前药，在体内经酯酶水解为ｕｆｘｃ（：）ｌｏａｉ图１２ｉｌｎ后发挥广谱抗菌作用，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、军团菌和衣原体等均有活性【目 ” 。前，本品已在日本和意大利上市，在美国和韩国处于Ⅲ期临床研究阶段。
摘要：普卢利沙星（ｍｌｏａｉ）ｌｏａｉ的脂溶性前药，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、军团菌和衣原体ｐｉｘｃ为ｕｉｘｃｎｌｆｎｌｆ等具有广谱抗菌活性。本文归纳总结了该品的合成方法，并对其药效学、一般药理学、毒理学、药动学和临床研究等的
ｍｅｈｄｆｐｕｉｏａｉｒｅｃｂｄｎｈｅｅｒｈｐｏｒｓｎｉｈｒａｏｙａｉｓｇｎｒｌｈｒａｏｏｙｔｏｓｏｒｌｆｘｃｎｗｅｅｄｓｒｅ，ａｄｔｅｒｓａｃｒｇｅｓｏｔｐａｍｃｄｎｍｃ，ｅｅａａｍｃｌｇ，ｌｉｓｐ

普利沙星的合成研究进展

普利沙星的合成研究进展夏奔航;陈志卫【摘要】普利沙星属于第三代氟喹诺酮类抗菌药,是一种前药型的药物,具有抗菌谱广、抗菌效果好、不良反应少等优点,因此如何低廉高效地合成普利沙星是一项重要的课题.本文详细介绍了普利沙星的各条合成路线,并对各路线进行了优劣分析.【期刊名称】《浙江化工》【年(卷),期】2018(049)011【总页数】6页(P6-11)【关键词】普利沙星;喹诺酮;合成【作者】夏奔航;陈志卫【作者单位】浙江工业大学长三角绿色制药协同创新中心, 浙江杭州 310014;浙江工业大学长三角绿色制药协同创新中心, 浙江杭州 310014【正文语种】中文0 前言普利沙星，又名普卢利沙星（Prulifloxacin），是由日本新药公司和明治制药公司共同研制开发的第三代氟喹诺酮类抗菌药，化学名为6-氟-1-甲基-7-[4-[（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基]-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉 -3-羧酸，英文名为6-fluoro-1-methyl-7- （4- （5-methyl-2-oxo-1，3-dioxelen-4-yl） methyl-1-piperazinyl） -4-oxo-4H- （1，3） thiazeto（3，2-a） quinoline-3-carboxylic acid，分子式：C21H20FN3O6S，结构式如下所示。

Figure 1普利沙星含有一个喹诺酮的骨架，在其1，2位有一个四元环，其中硫原子增加了其抗菌活性，7位哌嗪上的氧代二氧环戊甲基增加了其口服利用度[1]。

与环丙沙星相比，这种前药在临床试验中具有较好的耐受性，并且在一些急性期的慢性支气管炎以及其它复杂的尿路感染患者中呈现现出了较好的活性[2]。

普利沙星的合成可分为母核以及侧链的合成。

本文将根据采用的起始原料的不同，介绍普利沙星各部分的合成路线，并对各合成路线进行优劣分析。

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普卢利沙星中间体的合成王鹤东林妮（辽宁省医药工业研究院，沈阳110015）摘要3,4-二氟苯胺在三乙胺存在下与二硫化碳生成芳基取代的二硫代氨基甲酸后与氯甲酸乙酯反应得到3,4-二氟苯基异硫氰酸酯，先后与丙二酸二乙酯在无机碱中成盐和硫酸二乙酯反应后加热环合，再经羟基保护、氯代，最后脱保护、闭环得到普卢利沙星中间体6,7-二氟-1-甲基-4-氧代-1H，4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸乙酯，总收率20.2%。

关键词 6,7-二氟-1-甲基-4-氧代-1H，4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸乙酯；普卢利沙星；中间体；合成Synthesis of Intermediate of PrulifloxacinWanghedong Linni(Liaoning Institute of Pharmaceutic Industry, Shenyang110015)Abstract Ethyl 6,7-difuoro-1-methyl-4-oxo-1H,4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinoline-3-Carb- oxylate,a intermediate of prulifloxacin, was synthesized by treatment of 3,4-difluoroaniline with carbon disulfide in the presence of triethylamine and the reacted with ethyl chloroformate to give 3,4-difluorophenylisothiocyanate,which reacted successively with diethyl malonate in the presence of KOH and diethyl sulfate and then cyclization ,protection of hydroxyl group, chlorination follwed by deprotection and cyclization with an overall yield of 20.2%.Key words Ethyl 6,7-difuoro-1-methyl-4-oxo-1H,4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinoline-3-Carb- Oxylate, prulifloxacin, intermediate,synthesis6,7-二氟-1-甲基-4-氧代-1H,4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸乙酯（1）是合成氟喹诺酮类广谱抗菌剂普卢利沙星（prulifloxcin）的重要中间体。

文献[1]以3,4-二氟苯胺（2）为原料，在三乙胺存在下与二硫化碳成盐后与氯甲酸乙酯反应，产物经分解、重排生成3,4-二氟苯基异硫氰酸酯（3），丙二酸二乙酯在无机碱存在下先与3反应，再与氯甲基甲醚作用，得到[（3,4-二氟苯胺基）（甲氧甲硫基）亚甲基]丙二酸二乙酯，在二苯醚中加热环合，经35%盐酸水解脱保护、在碱性条件下与1,1-二溴乙烷加热环合反应得（1），文献报道[1]总收率为18.8%。

本文对此法进行了改进，反应路线见图1。

反应温度对制备3的收率影响很大，即(2)与二硫化碳作用后冰浴反应10小时后即可撤去冰浴，常温（20℃）搅拌反应4小时，与氯甲酸乙酯反应温度确定在-5℃为最佳条件，可避免副产物生成，收率82.8%（文献[1]：74%）。

用硫酸二乙酯取代氯甲基甲醚为了降低成本，得到[（3,4-二氟苯胺基）（乙硫基）亚甲基]丙二酸二乙酯(4) [2]，收率80.4%（文献[2]：92%）。

在二苯醚中加热环合时的温度控制和时间非常重要，在238℃、5分钟滴加完毕，立即撤去加热，得到白色固体6,7-二氟-4-羟基-2-乙硫基喹啉-3-羧酸乙酯（5），收率75.6%（文献[1]：58%），m.p126-128℃（文献[2]：m.p127-128℃）。

（5）经羟基保护[2]、氯代和碱作用下脱保护基及闭环得1。

总收率为20.2%。

F FNH 2Et 3N,CS 2F F NCS 1,CH 2(COOC 2H 5)2,KOH2,(C 2H 5)2SO 2F F N H SCH 2CH 3COOC 2H 5(C 6H 5)2ON F FOH COOC 2H 5SCH 2CH 3AcCl 3NF F OAc COOC 2H 5SCH 2CH 3SO Cl F F OAcCOOC 2H 5SCHCH 3Cl NaOAcTHF N FO COOC 2H 5SCH 325671C 2H 5OOC 43F 2380 实验部分化合物1经1HNMR 确证结构。

3,4-二氟苯基硫代异氰酸酯(3) 2(200g,1.55mol)和三乙胺（470g ，4.64mol ）置2000ml 的三口瓶中，机械搅拌，冰浴冷却到5℃以下，滴加二硫化碳（130g ，1.7mol ），控制温度在5℃以下滴毕，冰浴下保温搅拌10h ，升至室温搅拌4h ，抽滤，滤饼转入氯仿（800ml ）中，搅拌溶解后冷至-5℃，滴加三乙胺（163g,1.61mol ）和氯甲酸乙酯（175g,1.61mol ），约1hr 滴毕，室温下搅拌3.5hr ，倒入到2000ml 冰水中，用盐酸调节pH3，分液，有机相用水洗涤（300ml×3），溶剂回收后减压收集68～70℃/4mmHg的馏分，得无色透明3（219.7g,82.8%,文献[1]：74%）。

[（3，4-二氟苯胺基]（乙硫代）亚甲基）]丙二酸二乙酯（4）将研细的氢氧化钾（66g，1.18mol）和1,4-环氧二环（2000ml）加入到3000ml 的三口瓶中，室温搅拌下滴加丙二酸二乙酯（189g，1.18mol），滴毕室温继续搅拌30min，反应物冰浴冷却到5℃以下，滴加3(176g，1.18mol)，于4℃下放置过夜，抽滤，滤饼溶解于1820ml乙醇中，搅拌，冰浴冷却下，滴加硫酸二乙酯（182g，1.18mol)在100ml 无水乙醇中的溶液，控制温度在5℃以下，滴毕升至室温反应4hr，升温至50℃反应1小时，减压浓缩，加水处理，用正己烷提取，水洗有机相，用无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸除溶剂，得浅黄色油状物4（341g,80.4%文献[3]：74.6%）。

6,7-二氟-4-羟基-2-(乙基硫代)喹啉-3-羧酸乙酯(5)将500ml二苯醚加热到238℃，搅拌下5min内滴加4（192g，0.53mol），滴毕立刻撤去加热，待其冷却到80℃时，导入4000ml正己烷中，室温搅拌1h，在5℃下放置过夜，抽滤，收集固体，用正己烷洗涤，干燥，得白色固体（125.5g，75.6%，mp126-128℃；文献[1]：收率58%，mp126-129℃）。

4-乙酰氧基-6,7-二氟-2-乙硫基喹啉-3-羧酸乙酯（6）5（31.3g，0.1mol)加入反应瓶中,加入150ml氯仿，搅拌均匀，滴加15.2g(0.15mol)三乙胺，冰浴冷却至5℃以下，滴加乙酰氯(8.19g，0.104mol)，保温搅拌反应3小时。

加入1mol/L盐酸100ml，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩. 得油状物。

放冷，凝成固体，用正己烷重结晶得黄色固体6（30.4g,85.6%文献[2]：93%）。

4-乙酰氧基-2-（1-氯乙基）硫基-6,7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯（7）6(30g，0.084mol)加入反应瓶中,加入150ml正己烷，加热回流，滴加磺酰氯(24.3g，0.18mol，溶在23.3ml正己烷中），约2h滴毕。

继续回流反应3小时，减压浓缩，放冷，得黄褐色固体物，用正己烷重结晶得淡黄色固体7（26.2g,80%文献[2]：79%）。

6,7-二氟-1-甲基-4-氧代-1H，4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸乙酯（1）7(20g,0.051mol)加入256ml无水四氢呋喃中，加入无水乙酸钠(25.1g,0.306mol)，加热回流反应4小时，蒸除一半溶剂，冷至室温，冲入冰水(约400ml)，析出的沉淀过滤，水洗至中性，干燥得浅褐色固体。

用氯仿：甲醇（10：1）重结晶得类白色固体1（9.3g,58.6%，mp200-202℃文献[2]：69%,mp200-202℃）。

1HNMR(DMSO)δ:1.258(t,3H,CHCH3)，2.062(d,3H,CH3)，4.184(q,2H,CH2CH3)，6.1312(q,1H,1-H)，7.751(t,1H,8-H)，8.004(t,1H,5-H)。

参考文献[1] Segawa J,Masahiko Kitano,Kenji Kazuno et al.Studies on Pyridonecarboxylic Acids.1.Sythesis and Antibacterial Evaluation of 7-Substituted-6-halo-4-Oxo -4H-[1,3]thiazeto[3,2-]quinoline-3-carboxylic Acids[J].J Med Chem.1992,35 (25):4727-4738[2] Masato Matsuoka,Jun Segawa,Yoshihiko,et al.Studies on Pyridone Carb oxylic Acids.Ⅴ.A Practical Sythesis of Ethyl 6,7-Difuoro-1-methyl-4-oxo-4H- [1,3]thiazeto[3,2-a]quinoline-3-Carboxylate a Key Intermediate for the New Tricyclic Quinolone,Prulifloxacin(NM441) and Versatile New Syntheses of the 2-Thioquinoline Skeleton[J].J Heterocyclic Chem.1997,34,1773-1779[3] 李敏，黄山，倪沛洲，新一代喹诺酮类药物NM394的合成[J],中国新药杂志2005，14（1）：67-69。