吲哚氰绿排泄试验在肝病临床的应用

门静脉高压症治疗方法（全文）门静脉高压症是肝硬化最严重的并发症，90％以上的门静脉高压症病人将在其生存期内并发食管-胃底静脉曲张，其中30％的病人会发生曲张静脉破裂出血。

虽然肝移植是目前彻底治愈门静脉高压症的最佳方法，但诸多原因使其不能成为常规方法。

因此，制定个体化治疗方案、合理选择治疗方法是现代门静脉高压症治疗的趋势。

1 监测门静脉压力的重要意义正常门静脉压（portal venous pressure，PVP）有一定变动范围, 国人平均为13 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。

PAV＞18.4 mmHg 或PVP 与下腔静脉间压力梯度＞11mmHg 时即为门静脉高压。

国外文献［1-2］报道，正常人群平均PVP 为7 mmHg。

测量PVP 方法有直接测压法及间接测压法两种。

直接测压法是指术中直接插管至门静脉主干进行直接测压（PVP）；间接门静脉测压是插管至肝静脉后测定游离（FHVP）和嵌塞肝静脉压力（WHVP），两者的压力差为肝静脉压力梯度（HVPG）。

正常HVPG 为5~6mmHg，＞10 mmHg 视为门静脉高压。

HVPG ≤10 mmHg，55％的病人不会形成食管、胃底静脉曲张，＞10 mmHg 即出现曲张静脉，＞12 mmHg 则可能增加曲张静脉破裂出血的危险。

临床上，HVPG 与曲张静脉破裂出血病人的存活率和预后密切相关［3］。

2 充分客观评价肝功能储备的重要性门静脉高压症病人长期生存的最大威胁是肝功能恶化，肝脏储备功能是决定病人预后及手术长期效果的关键。

因此，评价肝脏储备功能直接关系到治疗方式的选择。

在国内、外门静脉高压症治疗中，评价肝功能普遍采用Child-Pugh 分级，对A 级和B 级病人可施行断流术或分流术，对B 级伴顽固性腹水及C 级病人则建议行肝移植。

但Child-Pugh 分级的评价指标容易受到主观因素及相关治疗的影响，不能完全反映真实的肝功能状况。

2002 年美国学者提出了终末期肝病模式（model of endliver disease，MELD）的评分系统，在肌酐、总胆红素和凝血酶原时间国际比值组成的评分系统中，总胆红素的权重最小，凝血酶原时间国际比值权重最大，且引入了肌酐，从而能更全面、有效地评价病人肝病的严重程度。

肝脏储备功能评估方法及临床意义鲁俊玲; 王冰洁; 张佳光【期刊名称】《《海南医学》》【年(卷),期】2019(030)008【总页数】4页(P1058-1061)【关键词】肝脏; 储备功能; 评估; 综述; MELD【作者】鲁俊玲; 王冰洁; 张佳光【作者单位】三峡大学第三临床医学院葛洲坝集团中心医院感染性疾病科湖北宜昌443002【正文语种】中文【中图分类】R322.4+7肝脏储备功能是反映肝脏潜力大小的指标，是受检者所有正常肝细胞发挥生理功能的总和。

在肝功能受损的情况下，它可以反映肝脏对机体内外环境紊乱的代偿能力。

全面评估肝脏储备功能，不仅有利于临床医生判断患者病情的严重程度，也利于制订准确、有效的治疗方案以及评估预后。

目前，评估肝脏储备功能的方法繁多，除了常规血清生化指标以及在此基础上建立的综合评分系统，还有肝功能定量试验及影像学检查等，每种方法各有其优缺点，仅能从某一方面评估肝脏储备功能，因此，若要全面、准确评估肝脏储备功能，仍需多种检查方法相结合。

本文就针对常用的肝脏储备功能评估方法及其应用价值做一综述。

1 肝脏血清生化试验肝脏血清生化试验仍然是临床上最常用、最基本的检测方法，是用于判断有无肝细胞损伤、评价肝病严重程度、观察肝病进展及判断疗效和预测预后的重要方法。

常用的指标主要包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、总胆红素(TBil)、白蛋白(Alb)及凝血酶原时间(PT)等。

近年来，还有一些新增的实验室检查，如前白蛋白(prealbumin，PA)、透明质酸(hyaluronic acid，HA)、Ⅳ型胶原(type Ⅳcollagen，CⅣ)和层黏连蛋白(laminin，LN)等。

上述指标可以在一定程度上反映肝细胞损伤、物质合成、胆红素代谢、生物转化及肝纤维化程度等，但均只能部分反映肝脏受损情况，且通常与肝脏疾病的严重程度不完全一致，因而无法真正准确评估肝脏储备功能[1-2]。

现代消化及介入诊疗　２０２２年第２７卷第２期ＭｏｄｅｒｎＤｉｇｅｓｔｉｏｎ＆Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ２０２２牞Ｖｏｌ．２７牞Ｎｏ．２·诊疗技术·Ｇｄ ＥＯＢ ＤＴＰＡ增强ＭＲＩ扫描对人工肝治疗前后急性肝衰竭患者评估价值王昊１，陈好１，刘志强２，黄建伟１ 【摘要】目的　探讨人工肝治疗前后急性肝衰竭患者肝功能变化及Ｇｄ ＥＯＢ ＤＴＰＡ增强ＭＲＩ扫描肝实质的强化程度。

方法选取２０１８年３月至２０２１年６月广州医科大学附属第五医院就诊的急性肝衰竭患者１８例，所有患者于人工肝治疗前、治疗后１、３、７ｄ进行丙氨酸转氨酶（ＡＬＴ）、天冬氨酸转移酶（ＡＳＴ）、总胆红素（ＴＢｉＬ）、血小板计数（ＰＬＴ）、凝血酶原活动度（ＰＴＡ）、国际标准化值ＩＮＲ指标检测，并分别于治疗前、后对Ｇｄ ＥＯＢ ＤＴＰＡ增强ＭＲＩ扫描高、低信号值强度进行测定。

结果　肝衰竭患者人工肝治疗后（１、３、７ｄ）ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＴＢｉＬ均呈逐渐下降趋势（Ｐ＜０ ０１），且ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＴＢｉＬ不同时点多重比较差异均具有统计学意义（Ｐ＜０ ０５）。

肝衰竭患者人工肝治疗后１ｄＰＬＴ、ＰＴＡ均显著下降，治疗后３ｄ、７ｄ逐渐明显升高（Ｐ＜０ ０１），且不同时间点多重比较差异均具有统计学意义（Ｐ＜０ ０５）；而治疗后ＩＮＲ仅稍微下降，差异无统计学意义（Ｐ＞０ ０５）。

肝衰竭患者人工肝治疗后ＭＲＩ增强扫描２０ｍｉｎ低信号值显著高于治疗前（Ｐ＜０ ０１）；人工肝治疗后ＭＲＩ增强扫描２０ｍｉｎ低信号值显著高于治疗前（Ｐ＜０ ０１）；人工肝治疗后ＭＲＩ增强前后低信号差值显著高于治疗前（Ｐ＜０ ０１）。

结论　Ｇｄ ＥＯＢ ＤＴＰＡ增强ＭＲＩ扫描对急性肝衰竭患者人工肝治疗前后肝细胞功能评估具有可行性。

【关键词】　急性肝功能衰竭；Ｇｄ ＥＯＢ ＤＴＰＡ；肝功能中图分类号：Ｒ５７５　文献标志码：Ａ　ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－２１５９．２０２２．０２．０２０作者单位：５１０７００广州医科大学附属第五医院１消化内科；２影像科通信作者：黄建伟，Ｅ ｍａｉｌ：ｄｔｈｊｗ２００７＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｍ基金项目：广东省医学科学技术研究基金（Ａ２０２０６３４） 急性肝功能衰竭（ａｃｕｔｅｌｉｖｅｒｆａｉｌｕｒｅ，ＡＬＦ）是由多种因素导致严重肝脏损害，使肝脏的合成、解毒、排泄以及生物转化等功能发生失代偿甚至危及生命，ＡＬＦ的病死率高达７０％～８０％［１－２］。

肝脏病常用的实验室检查一、填空题1、健康体格检查时可选择（）（），从而发现病毒性肝炎。

2、怀疑原发性肝癌时，除查一般肝功能外，应加查（）（）及其同工酶，（）及其同工酶。

3、、怀疑为肝纤维化或肝硬化时，ALT、AST、STB、A/G、蛋白电泳、ICG为筛选检查，此外应查（）（）及（）。

4、、肝细胞受损时，LCAT合成减少，胆固醇的酯化障碍，血中胆固醇酯（）。

5、M蛋白血症，主要见于（），（）。

二、是非题1、90%以上的蛋白质及全部清蛋白由肝脏合成。

( )2、清蛋白含量与有功能的肝细胞数量呈反比。

( )3、A/G倒置可以是清蛋白降低亦可以因球蛋白增高引起，可见于严重肝功能损伤。

( )4、凝血酶原是时间测定可以判断肝病预后。

( )5、血氨增高可见于严重肝病、上消化道出血、尿毒症及肝外门脉系统分流等。

( )6、梗阻性黄疸时CB轻度增加，VCB明显增加，尿胆红素阴性。

( )三、名词解释1、A/G倒置2、血清结合胆红素3、同工酶4、“胆酶分离”现象四、选择题Ａ型题 1—101、下列哪项是反映肝损害的最敏感的检查指标？( )A、AFP（甲胎蛋白）B、ALT（丙氨酸氨基转移酶）C、AST（天门冬氨基转移酶）D、ｒ－GT（ｒ－谷氨酰转移）E、ALP（碱性磷酸酶）2、当临床上怀疑急性肝炎时，应尽快做下列哪项检查？( )A、血清胆红素B、ALTC、ALPD、血清胆红素E、血清胆固醇3、血清铁降低见于: ( )A、急性肝炎B、慢性肝炎复发时C、肝细胞性黄疸D、肝硬变黄疸E、阻塞性黄疸4、天门冬酸氨基转移酶同I酶（ASTm）升高对下列那种疾病的诊断最有意义？( )A肝硬变 B、慢性肝炎 C、重症肝炎、肝坏死 D、肝癌 E、阻塞性黄疸5、下列哪项对诊断肝钎维化最有意义？( )A、MAO（单胺氧化酶）B、GGTC、ALTD、AFPE、ALP6、尿胆原减少或缺如见于：( )A、慢性肝炎B、溶血性贫血C、顽固性便秘D、碱性尿时E、胆道梗阻7、关于尿胆红素测定，下列叙述那项正确？( )A、正常可出现阳性反应B、肝细胞黄疸时，尿胆红素中度增加C、阻塞性黄疸时，尿胆红素阴性D、溶血性黄疸时，尿胆红素明显增加E、严重肾损伤时，尿胆红素明显增加8、下列那种疾病胆固醇降低: ( )A、阻塞性黄疸B、肝硬变C、肾病综合征D、冠心病E、脑动脉硬化9、下列那种器官是合成胆固醇的主要脏器？( )A、肝脏B、脾脏C、肾脏D、肌肉E、脑10、保证血氨正常的关键是：( )A、氨转变成氨基酸分子上的氨基B、氨与代谢过程中产生的酸中和，形成铵盐C、在肝脏中合成尿素D、氨直接从肾脏排出E、由肺呼出B型题问题11—15A、ALT明显升高B、血氨明显升高C、GGT明显升高D、MAO明显升高E、ALP明显升高11、急性肝炎 ( )12、肝纤维化 ( )13、阻塞性黄疸 ( )14、AFP阴性的肝癌 ( )15、肝性脑病 ( )问题16—20A、γ球蛋白明显增多B、AFP>500μg/LC、CEA明显增多D、脂蛋白-X（Lp-X）（+）E、尿胆原强阳性16、阻塞性黄疸 ( )17、肝硬化 ( )18、原发性肝癌 ( )19、转移性肝癌 ( )20、溶血性黄疸 ( )C型题问题21—22A、ALT升高B、HBsAg（+）C、俩者均有D、俩者均无21、急性甲型肝炎 ( )22、急性乙型肝炎 ( )问题23—24A、血清总胆红素升高B、ALT明显升高C、俩者均有D、俩者均无23、肝细胞性黄疸 ( )24、溶血性黄疸 ( )X型题 25—4025、血清铁增高的意义有：( )A、急性肝炎B、慢性肝炎复发时C、肝细胞性黄疸D、贫血时（缺铁性）E、阻塞性黄疸26、关于血清碱性磷酸酶同工酶的叙述，下列那些是正确的？ ( )A、阻塞性黄疸时，ALP1的出现率很高B、癌性梗阻时，100%出现ALP1C、急性肝炎时，以ALP2增加为主D、肝硬变时，ALP5明显增加，达40%以上，但几乎不出现ALP1E、急性肝炎时ALP1<ALP227、关于脯氨酰羟化酶（PH）测定，下列叙述那些是正确？( )A、脯氨酰羟化酶是胶原纤维生物合成的关键酶B、能反映肝纤维化的状态C、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬变皆可高于正常D、原发性肝癌PH多正常E、转移性肝癌PH多增高28、MAO测定的临床意义有：( )A、肝脏有假小叶形成时，几乎都有MAO增高B、急性肝炎时MAO多增高C、亚急性和重症肝炎时MAO增高D、非活动性慢性肝炎时MAO正常E、活动性慢性肝炎有半数病例MAO增高，表明肝脏在发生纤维化29、GGT的临床意义有：( )A、慢性肝炎和肝硬变若为持续高值，示病情不稳定或有恶化趋势B、若GGT逐渐下降，表明肝脏病变趋向非活动性C、急性酒精性肝炎GGT可达1000U以上D、肝癌GGT多正常E、经常饮酒着者GGT大部分在80U左右30、关于碱性磷酸酶的叙述，下列那些是正确的？( )A、ALP在肝脏主要分布于肝细胞的血窦侧和毛细胆管侧的微绒毛上B、ALP经胆汁排入小肠C、当胆汁排出不畅、毛细胆管内压增高时可诱发产生大量的ALPD、来自骨、肠、肾、胎盘等处的ALP也随胆汁排泄E、来自胆汁淤滞时ALP升高31、关于血清转氨酶测定的叙述，下列那些是正确的？ ( )A、谷丙转氨酶（GPT）经WHO命名为氨酸氨基转氨酶（ALT）B、主要存在于肝细胞核中C、ALT在肝脏内较血清约高100倍D、只要有1%的肝细胞坏死，即可使血清ALT增高1倍E、ALT是最敏感的肝功能检查指标之一32、关于血清谷草转氨酶的叙述，下列哪项是正确的？( )A、谷草转氨酶（GOT）现命名为天门冬酸氨基转氨酶（AST）B、AST在心肌含量最高C、AST在肝脏含量居第二位D、ASL属非特异性细胞内功能酶E、AST反应肝细胞损伤灵敏度最高33、关于靛氰绿滞溜率（ICGR）试验的叙述，下列那些是正确的？( )A、ICGR试验与肝间质系统变化关系最大B、慢性肝炎的滞留率多在15%—20%之间C、肝硬变时平均滞留率为35%D、Dubin—Johnson综合征（黄疸—肝脏色素沉着综合征）为正常E、Rotor型高胆红素病ICGR多<50%34、关于阻塞性黄疸患者的胆红素代谢检查，下列那些是正确的？( )A、总胆红素增加B、结合胆红素明显增高C、非结合胆红素轻度增高D、尿胆原增加E、尿胆红素阴性35、尿胆原增多见于：( )A、肝功能受损B、体内胆红素生成亢进且胆管通畅者C、肠管吸收尿胆原增加D、肾小管对尿胆原的重吸收增加E、胆管梗阻36、关于血清总胆红素的叙述，下列那些是正确的？( )A、判断有无黄疸及其程度B、参考值1.7—17.1umol/LC、可以判断黄疸的类型D、阻塞性黄疸在340—510umol/LE、溶血性黄疸很少超过85umol/L37、关于阻塞性脂蛋白—X测定，下列叙述那些正确？( )A、Lp—X是在胆汁淤滞、阻塞性黄疸时出现在血液中的异常总蛋白B、Lp—X在琼脂电泳中与其它脂蛋白不同，向阴性移动C、正常人Lp—X可以阳性D、Lp—X阳性是诊断阻塞性黄疸的有用指标E、经肝组织活为胆汁淤滞的病例中，有80%以上的病例Lp—X呈阳性反应38、血氨升高见于：( )A、贫血B、肝性脑病C、重症肝炎D、尿毒症E、休克39、关于凝血酶原时间测定，下列叙述那些正确？( )A、在肝脏疾患时通常进行的过筛试验之一B、PT是以因子Ⅱ为中心，反映因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ，与肝促凝血酶原激酶试验（HPT）和凝血酶凝固时间测定（TT）相比，其灵敏度稍差C、估计预后以PT最实用D、PT延长是失代偿期肝硬变的特征E、PT能表现因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ的综合活性40、肝脏是人体重要代谢器官，其主要功能有：( )A、代谢功能B、排泄功能C、解毒功能D、凝血和钎溶因子、钎溶抑制因子的生成E、对活性凝血因子的清除问答题1、试述肝细胞黄疸时，血清胆红素及尿内胆色素有何改变？2、试述血氨升高的临床意义？3、试述胆汁酸测定原理？【参考答案及题解】一、填空题1、ALT、肝炎病毒标志物2、AFP、GGT、ALT、LDH3、MAO、PH、PⅢP4、降低5、骨髓瘤、原发性巨球蛋白血症二、是非题1、√2、×3、√4、√5、√6、×三、名词解释1、A/G倒置：根据清蛋白与球胆白的量可计算出清蛋白与球胆白的比值（A/G），正常时1.2-1.5,A/G倒置可以是清蛋白降低亦可见于球胆白升高引起。

钆塞酸二钠增强MRI扫描评估肝肿瘤术后残留肝组织储备功能的研究现状叶彦宏，陆力坚广西医科大学附属武鸣医院放射科，南宁 530021通信作者：陆力坚，*******************（ORCID： 0000-0002-5605-9031）摘要：钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）增强MRI扫描作为一种无创、简便、可重复的检查手段，在肝储备功能评价中具有重要应用价值。

目前在临床上，主要采用Gd-EOB-DTPA增强MRI测量肝实质信号强度参数、磁共振弛豫时间参数、胆道强化参数以及肝体积参数等来评价患者的肝储备功能。

近年来，利用Gd-EOB-DTPA增强MRI评估肝肿瘤术后残留肝组织储备功能是临床研究的热点之一，国内外的相关研究也取得了一定的进展，本文对近年来的相关研究进展作一综述。

关键词：肝肿瘤；磁共振成像；钆塞酸二钠基金项目：广西医疗卫生适宜技术开发与推广应用项目（S2020045）Current research status of Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI in evaluating liver reserve function in residual liver tissue after liver tumor surgeryYE Yanhong， LU Lijian.（Department of Radiology， Wuming Hospital of Guangxi Medical University， Nanning 530021， China）Corresponding author： LU Lijian，*******************（ORCID： 0000-0002-5605-9031）Abstract：As a non-invasive，simple，and reproducible examination，Gd-EOB-DTPA-enhanced magnetic resonance imaging （MRI）has an important application value in evaluating liver reserve function. Currently in clinical practice，Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI is mainly used to measure liver parenchymal signal intensity parameters，magnetic resonance relaxation time parameters， biliary tract enhancement parameters， and liver volume parameters to evaluate the liver reserve function of patients. In recent years， the use of Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI in predicting liver reserve function in residual liver tissue after liver tumor surgery has become one of the hotspots in clinical research， and certain progress has been made in related studies in China and globally. This article reviews the research advances in recent years.Key words：Liver Neoplasms； Magnetic Resonance Imaging； Gd-EOB-DTPAResearch funding：Guangxi Medical and Health Appropriate Technology Development and Application Project （S2020045）原发性肝癌是一种相对较常见的恶性肿瘤，我国肝癌的发病例数占全球总病例数的45.3%，死亡例数占全球47.1%［1］。

!J"!ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２３．０５．０３４肝切除术前肝储备功能的评估方法裴俊鹏，丁佑铭武汉大学人民医院肝胆外科，武汉４３００６１通信作者：丁佑铭，ｄｉｎｇｙｍ６２＠１６３．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００３－４３９５－４２１０）摘要：目前肝切除术已成为绝大多数肝胆良恶性病变的首选治疗方式。

肝功能衰竭是肝切除术后的常见并发症，对于恶性疾病，如何最大程度清除病灶并降低术后肝功能衰竭发生率，是目前肝切除术面对的重点问题。

术前对肝脏储备功能正确、充分的评估，可以为肝脏疾病进展、治疗效果及预后提供判断依据。

目前，对肝脏储备功能及手术可行性的评估方法繁多，各有其优缺点，尚无单一全面性的评估方法，对目前常用评估方法的特点及进展进行综述。

关键词：肝切除术；肝功能衰竭；肝脏功能储备；术前评估基金项目：中央引导地方科技发展专项（２０１９Ａ４００５）ＭｅｔｈｏｄｓｆｏｒｅｖａｌｕａｔｉｎｇｌｉｖｅｒｒｅｓｅｒｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎｂｅｆｏｒｅｈｅｐａｔｅｃｔｏｍｙＰＥＩＪｕｎｐｅｎｇ，ＤＩＮＧＹｏｕｍｉｎｇ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙＳｕｒｇｅｒｙ，ＲｅｎｍｉｎＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＷｕｈａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｗｕｈａｎ４３００６１，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＤＩＮＧＹｏｕｍｉｎｇ，ｄｉｎｇｙｍ６２＠１６３．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００３－４３９５－４２１０）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｔｐｒｅｓｅｎｔ，ｈｅｐａｔｅｃｔｏｍｙｈａｓｂｅｃｏｍｅｔｈｅｐｒｅｆｅｒｒｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｍｏｄａｌｉｔｙｆｏｒｍｏｓｔｂｅｎｉｇｎａｎｄｍａｌｉｇｎａｎｔｈｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｌｉｖｅｒｆａｉｌｕｒｅｉｓａｃｏｍｍｏｎｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎａｆｔｅｒｈｅｐａｔｅｃｔｏｍｙ，ａｎｄｆｏｒｍａｌｉｇｎａｎｔｄｉｓｅａｓｅｓ，ｈｏｗｔｏｒｅｍｏｖｅｔｈｅｌｅｓｉｏｎｔｏｔｈｅｍａｘｉｍｕｍｅｘｔｅｎｔａｎｄｒｅｄｕｃｅｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｒａｔｅｏｆｌｉｖｅｒｆａｉｌｕｒｅａｆｔｅｒｈｅｐａｔｅｃｔｏｍｙｉｓｔｈｅｋｅｙｐｒｏｂｌｅｍａｔｐｒｅｓｅｎｔ．Ａｃｃｕｒａｔｅａｎｄａｄｅｑｕａｔｅｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｌｉｖｅｒｒｅｓｅｒｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎｃａｎｐｒｏｖｉｄｅａｂａｓｉｓｆｏｒｊｕｄｇｉｎｇｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｏｕｔｃｏｍｅ，ａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｔｈｅｒｅａｒｅｃｕｒｒｅｎｔｌｙｖａｒｉｏｕｓｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒｅｖａｌｕａｔｉｎｇｌｉｖｅｒｒｅｓｅｒｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｓｕｒｇｉｃａｌｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ，ｅａｃｈｗｉｔｈｉｔｓｏｗｎａｄｖａｎｔａｇｅｓａｎｄｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓ，ａｎｄｔｈｅｒｅｉｓｓｔｉｌｌａｌａｃｋｏｆａｓｉｎｇｌｅｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｃｏｍｍｏｎｌｙｕｓｅｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｓａｎｄｒｅｌａｔｅｄｒｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｈｅｐａｔｅｃｔｏｍｙ；ＬｉｖｅｒＦａｉｌｕｒｅ；ＬｉｖｅｒＦｕｎｃｔｉｏｎＲｅｓｅｒｖｅ；ＰｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＴｈｅＣｅｎｔｒａｌＧｏｖｅｒｎｍｅｎｔＧｕｉｄｅｓＬｏｃａｌＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＰｒｏｊｅｃｔｓ（２０１９Ａ４００５） 肝脏是人体维持生命活动的重要器官之一，是人体最大的消化腺体，是新陈代谢最旺盛的器官，担负着极其重要而复杂的功能，如：合成与贮存、分泌胆汁、解毒、防御、造血功能等。

附件17：肝功能损害患者(de)药代动力学研究技术指导原则--研究设计、数据分析、给药剂量调整和说明书撰写一、简介本指导原则为药物研发者和申请者评估肝损害对药物药代动力学（PK）(de)影响提供推荐方案.在适当(de)情况下,本方案也可用于评估肝功能损害对药物（包括治疗用生物制品）药效动力学（PD）(de)影响 .本指导原则讨论了：·什么情况下应该进行或不应该进行该类研究；·为确定肝功能损害对药物药代动力学(de)影响而推荐(de)研究设计和实施；·参与研究(de)患者人群选择标准；·研究结果(de)分析、解释、报告,在药品说明书中对研究结果(de)描述.本指导原则未考虑肝病治疗药物安全性和疗效(de)评估方法,也未考虑如何评估药物是否具有肝毒性.包括本指导原则在内,由国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）发布(de)各项指导原则不具有法律方面(de)强制性要求,而只是代表了其对本问题(de)最新看法,是一种建议性文件,除非在已经发布(de)药政法规或法律要求中进行了专门(de)说明.指导原则中(de)“应当”意味着建议或者推荐使用,而非强制要求.二、背景通过多种氧化和结合代谢途径,以及药物原型或代谢产物通过胆汁排泄,肝脏参与许多药物(de)清除.肝功能损害引起(de)药物排泄和代谢活动(de)改变,可能导致药物蓄积,或在少数情况下无法形成活性代谢物.许多生物医学文献中(de)报道已经证实,肝脏疾病可以改变药物吸收和处置（PK）,也可以改变其有效性和安全性（PD）.这些报告是基于在常见肝脏疾病患者中进行(de)一些研究(de)结果,诸如酒精性肝病、乙肝病毒和丙肝病毒所致(de)慢性感染,以及较少见(de)疾病如急性丁型肝炎或急性戊型肝炎、原发性胆汁性肝-抗胰蛋白酶缺乏症等肝病.肝病还可以改变硬化、原发性硬化性胆管炎、以及α1肾功能,即使肝脏不是主要(de)排泄途径时,也可造成药物及其代谢产物在体内(de)蓄积.肝病也可以改变药效动力学作用（例如在肝功能衰竭患者,某些药物可使脑病(de)发生率增加）.疾病对肝功能(de)特定影响通常都描述不详且极其多变,尤其是对药物PK和PD(de)影响.对于主要通过肾脏清除(de)药物,肌酐或肌酐清除率等已成功用于调整给药方案.已经对肝功能(de)类似测定进行了探索,包括受肝脏影响(de)内源性物质如胆红素和白蛋白,或功能性指标如凝血酶原时间,或肝脏对标记底物［如安替比林（Figg et al.,1995）、吲哚菁绿（ICG）（Figg et al.,1995）、单乙基甘氨酸二甲代苯胺（MEGX）（Testa et al.,1997）和半乳糖］(de)清除能力.对有关临床指标也进行了探索,包括腹水或者脑病、营养状况、外周性水肿、以及纤维化(de)组织学证据,或复合变量,如酒精性肝硬化和门静脉高压(de)Child-Pugh分级（Zakim and Boyer 1996; Pugh et al.,1973）、原发胆汁性肝硬化和原发硬化性胆管炎(de)Mayo风险评分（Dickson et al.,1989;Wiesner et al.,1989）,以及急性酒精性肝炎(de)Maddrey-Carithers判别函数（Maddrey et al.,1978;Carithers et al.,1989）（见附录）等.尽管付出了巨大(de)努力,但是,并没有任何一种单一(de)测定或者组合测定能被普遍地应用于临床以评估肝脏损害对药物(de)药代和/或者药效(de)影响.总(de)来说,临床上尚没有有效地预测药物PK和PD(de)肝功能指标.但是,在药物开发期间,在肝功能受损患者中进行(de)临床研究可提供一些信息,有助于确定这些患者(de)起始剂量.在认识到密切观察和逐渐加量对任一特定患者达到最佳剂量而言都是至关重要(de)情况下,这些资料是能够被合理使用(de).三、确定是否在肝功能损害患者中进行研究（一）当研究可能非常重要时如果肝脏代谢和/或排泄(de)量占原型药物或活性代谢产物清除量(de)相当大部分（大于所吸收药物(de)20%）,本指导原则推荐在肝功能损害患者中进行PK 研究.如果药品说明书或文献资料提示该药为一种治疗范围窄(de)药物时,即便该药物和/或活性代谢产物经肝脏消除(de)量较少（＜20％）,本指导原则也建议进行肝脏损害患者(de)PK研究.如果药物(de)代谢情况不明,并且其他资料也不足以说明肝脏清除途径是次要途径时,则考虑该药在体内被广泛代谢.（二）当研究可能不重要时对于一些药物,肝功能损害不大可能会使其PK(de)变化达到足以需要调整剂量(de)程度.在这种情况下,通过研究来证实这种推测通常并不重要.如下药物特征可以支持这一结论：·药物完全通过肾脏清除途径排泄,不涉及到肝脏.·小部分药物（＜20％）在肝脏代谢,并且药物治疗范围宽,因此,肝脏清除能力(de)轻度损害不会直接或通过增加与其他药物(de)相互作用而产生药物毒性.·药物为气态或挥发性(de),并且药物及其活性代谢产物主要通过肺部清除.对于仅单剂量使用(de)药物,一般不需要进行肝脏损害患者(de)药代动力学研究.四、研究考虑要点本指导原则(de)如下部分主要集中于基本全面研究设计（A部分）,简化研究设计（B部分）,和群体药代动力学方法（C部分）.（一）基本全面研究设计要对各种程度(de)肝功能损害制定具体(de)给药建议,就应当在3个Child-Pugh分级（轻度、中度和重度）(de)患者和对照组中进行研究.为使研究设计能够提供可评价(de)数据,每个组中至少应有6例可评价(de)受试者,并要考虑到B项中所有其他需要考虑(de)问题.（二）简化研究设计1.研究对象与血清肌酐或肌酐清除率用于不同程度肾脏损害(de)分类一样,本指导原则推荐采用Child-Pugh分类方法对患者(de)肝损害程度进行分类.在为此目(de)而评价(de)患者中,肝功能受损（而不是其他一些基础疾病）是使Child-Pugh分级指标（胆红素、白蛋白、凝血酶原、脑病及腹水）发生变化(de)原因,这一点非常重要.例如在转移癌患者中,低白蛋白血症、脑病以及腹水可能与癌症恶液质或癌转移至脑或腹膜相关,而不是与肝功能受损相关.评估不同程度肝功能损害(de)其他方法也许适用,但是,每位患者都必须包括Child-Pugh分类.同样,基于上述数据,一般来说,包括对照受试者和Child-Pugh分类为中度患者(de)研究设计比较适宜.在这种情况下,分级为中度患者(de)研究结果也适用于Child-Pugh分级为轻度(de)患者,但是在重度患者中,按照该结果制定(de)给药方案则是禁忌(de)（详情请见产品说明书部分）.本指导原则(de)主要目(de)是帮助申办者和申请者,根据某个药物在肝功能正常患者中(de)药代特性,明确在肝功能受损患者中,药物及其活性代谢产物PK和/或PD(de)变化是否会达到需要调整该药剂量(de)程度.因此,肝功能正常对照组(de)受试者应来自于目标治疗患者,而不是年轻、健康志愿者.在可能(de)情况下,在年龄,体重和性别方面,对照组人群需要与患者相似.依据药物(de)不同,还应考虑其他可能显着影响所研究药物PK(de)因素（如：饮食、吸烟、喝酒、伴随给药、种族）.如果患者在研究期间有合并用药(de)情况,在数据分析时,就要仔细评价合并用药对PK或PD(de)影响.对于由遗传多态性酶（比如CYP2D6或CYP2C19）介导代谢(de)药物,在分析研究结果时,申办者需要考虑入选受试者(de)代谢状况.在入选前,除标准临床实验室检查外,还强烈要求申办者和申请者采用合适(de)指标对肝脏血流量和/或内在清除率进行评估.要入选足够数量(de)受试者进入研究,对照组和中度肝损害组至少各有8名受试者,以提供可评价(de)数据.2.给药方案依据具体情况,研究肝脏损害对药物处置影响(de)临床试验可以设计为单剂量或者多剂量研究,对原型药物和任何活性代谢产物(de)PK进行评估.在多剂量研究中,对PK(de)评估适宜在稳态时进行.当已有证据显示通过单剂量数据可准确预测原型药物及活性代谢物(de)多剂量PK时,进行单剂量研究可满足要求.预计患者体内(de)药物及其活性代谢物(de)浓度呈现线性和非时间依赖性(de)PK特征时,就可以进行单剂量研究.当已知药物或者一种活性代谢物表现为非线性或者时间依赖性PK特征时,需要进行多剂量研究.尽管一般将计划(de)临床给药剂量推荐为研究应用(de)适宜给药剂量,但是,如果存在血药浓度增加会出现药物毒性(de)顾虑,则应降低肝脏损害患者(de)给药剂量.如果一种药物存在多种给药途径,就肝脏损害对候选药物(de)消除影响而言,应该选择提供信息最多(de)那个给药途径.3.样本采集和分析血样采集(de)持续时间需要足够长,以便确定药物及其活性代谢物(de)终末半衰期,与对照人群相比,在肝脏损害病人(de)采血时间可能要延长.对于那些可以被肝脏大量摄取（摄取率＞）和高血浆蛋白结合率（未结合部分＜10％）(de)药物,建议至少在血浆浓度(de)谷值和峰值处测定游离药物比率.清除率和分布容积参数应以血浆/血清/血液中(de)游离药物浓度和药物总浓度两种方式进行表述.所采用(de)分析方法需要有足够(de)灵敏度和特异性,以便对原型药物及其活性代谢物进行分析.对于具有立体化学性质(de)药物,应该考虑到药物代谢(de)立体选择性和对映异构体(de)蛋白结合情况（FDA 1992）.（三）群体药代动力学研究方法如果（1）在2期和3期临床试验中没有排除肝功能改变(de)患者,并且（2）在患者中采集到了足够(de)PK信息,可以确定其PK特征,那么在2期和3期试验中(de)群体PK筛选可用于评估肝功能改变（作为协变量）对PK(de)影响.如果采用群体PK方法,应对2期和3期研究中患者(de)脑病、腹水、血清胆红素、血清白蛋白和凝血酶原时间（Child-Pugh分级组成部分）或者相似(de)一组肝功能指标进行评估.群体PK研究应包括以下特征（features）：·预先计划(de)对肝脏损害影响(de)分析；·对肝脏疾病严重性(de)适当评价；·足够数量(de)患者和对肝脏功能范围(de)充分代表性,以使研究可以检测到足够大(de)PK差异,因而可以调整给药剂量；·在适当(de)情况下测定未结合药物浓度；·测定原型药物及其活性代谢物.如果研发者试图采用上述结果支持肝功能损害患者不需要调整剂量(de)结论,这些特征是非常重要(de).申办者和申请者可参考群体药代动力学研究(de)有关指导原则,以获得有关群体PK研究设计和实施(de)更多详细资料.（四）药效学评估在评估肝脏功能改变对药物影响(de)研究中,特别是在没有获得浓度-效应数据或者需要考虑肝脏功能改变可能会改变PD效应时,药效学评估是有用(de).在选择PD终点时,建议与合适(de)SFDA审评人员进行讨论,并且该终点需要以药物及其活性代谢物(de)药理学特征为依据.五、数据分析数据分析(de)主要目(de)是评估肝脏损害对药物及其活性代谢物PK(de)影响,可能(de)话,将有关(de)PK测定结果或者参数,如血浆药物浓度曲线下面积（AUC）与特定(de)肝脏功能指标或者肝脏功能分组（如Child-Pugh）进行关联分析.从这些信息中可以获得肝功能损害患者(de)推荐给药剂量.（一）参数评估需要对血浆药物浓度数据（和尿药物浓度数据,如果已收集）进行分析,以评估测定结果或药物及其代谢产物PK(de)药代参数（如：AUC、峰浓度（Cmax）、表观清除率（CL/F）、肾脏和非肾脏清除率（CLR 和CLNR）、表观分布容积（VdZ或者VdSS）、终末半衰期（t1/2））.如果有关联(de)话,测定结果和参数可以用游离药物浓度表示［如,与游离药物浓度（Clu/F=Dose/AUCu,其中下标“u”为游离药物）相关(de)表观清除率］.可采用非房室和/或房室模型方法对参数进行估计.（二）肝功能测定和PK(de)关系与肾脏损害和药物处置间关系(de)测定方法相反,经验显示,建立一种或一组肝功能指标以预测药物(de)PK改变是非常困难(de).尽管如此,仍应采用线性与非线性模型探索肝脏功能异常指标（如肝血流量、血清白蛋白浓度、凝血酶原时间或Child-Pugh(de)总体损伤分级）与所选择(de)药代动力学参数（如总体清除率、口服清除率、表观分布容积、游离药物清除率或游离药物浓度-时间曲线下剂量标准化面积）之间(de)相互关系.如果某些相关性依赖于分类变量（如Child-Pugh）,则采用连续变量回归方法描述肝损害与PK参数是合适(de).典型(de)模建结果包括选定模型(de)参数估算值及其精密度量值（标准差或置信区间）.此外,还需要预测误差估算值,用以评价模型(de)合理性.（三）推荐给药剂量(de)制定肝损害研究(de)首要目(de)是建立推荐给药剂量,以使患者和临床从业人员在出现肝脏疾病时可以适当调整给药剂量和给药间隔.需要强调(de)是,在这些易感群体中,谨慎调整剂量和密切观察至关重要.在适当时,在推荐给药剂量中指出肝损害不改变药物PK也是非常重要(de).为了得出这一结论,首选置信区间方法,而不是显着性检验方法.基于如下考虑,在制定推荐给药剂量时使用通用方法是合适(de)：1.如果肝损害对药物PK(de)影响非常明显（如,AUC增加两倍或更多）,应在产品说明书中推荐进行剂量调整.值得注意(de)是,在肝损害患者中,对于前药（即药物主要通过肝脏代谢后发挥活性）,可能应该增加给药剂量,或者缩短给药间隔.2.当如下情况之一被确定后,可以得出肝损害对药物PK无影响（指无临床意义(de)影响）(de)结论：（1）在研究开始之前,基于在试验药研究（如,剂量-和/90％或者浓度-效应试验）中所获得(de)信息,确定了无影响范围；或者（2）AUC和Cmax置信区间落入标准(de)80%－125％范围,未发现不等效(de)其他信息.在通常只有少数受试者参加(de)肝损害研究中,证明PK参数维持在80%－125％(de)无影响范围是非常困难(de).如果临床上可以找到支持更宽范围(de)证据,就有可能得出不需要进行剂量调整(de)结论.六、产品说明书如果已知,产品说明书中应反映肝损害对药物PK和PD影响(de)数据.由于药物内在特征(de)许多变化和肝损害对药效(de)影响,难以在说明书中对药物特征进行简单论述,一般而言,在清除率显着损害(de)相关群体（Child-Pugh）中应降低给药剂量.依据药物(de)使用和治疗浓度范围,以及对清除率影响(de)大小,在严重肝损害（Child-Pugh分级）(de)群体中,这些药物可能需要禁用或慎用.相反地,如果研究结果显示在中度肝脏损害患者中药物清除率没有明显受损,则该药可在轻度和中度肝损害患者中使用,并且不需要进行剂量调整.如果药物有明显(de)肝脏清除,且没有资料支持可以减少说明书中(de)限制内容,一般应在产品说明书上标明严重肝脏损害者慎用(de)警示.如果是由于在Ⅲ.B部分中罗列出(de)原因而没有进行研究,产品说明书中应当指出尚未就肝脏损害对药物(de)影响进行研究,但对建议(de)药物而言,因肝脏损害(de)影响而要求剂量调整是不太可能(de).有关说明书(de)更多详细建议见下文：（一）临床药理学1.药代动力学部分产品说明书(de)该部分内容应当包括：·肝脏清除(de)机制（如酶途径、醛酸化作用、胆汁排泄）；·通过这些机制清除药物(de)百分比（如代谢、胆汁排泄）；·肝功能损害患者对活性代谢物(de)处置（如果可以提供）；·肝损害对原型药物及其代谢物蛋白结合率(de)影响（如果可以提供）；·如果有证据显示外消旋药物中立体异构体(de)活性或者毒性有差别,则需描述肝功能损害对外消旋药物制剂中对映异构体(de)立体特异性处置(de)影响（如果可以提供）.2.特殊人群部分基于按照本指导原则建议或可接受(de)替代方法所进行(de)研究(de)结果,说明书中该项(de)信息应包括：·对在肝功能损害患者中所发现(de)药代动力学改变(de)简要描述；·对有关肝损害患者PD改变和要求剂量调整(de)任何问题(de)讨论；·参见警告/注意事项、禁忌和用法用量项.以下文本中提供了说明书中关于该部分内容如何恰当表述(de)例子.a．如果研究结果显示肝脏功能改变对药物没有任何影响：最简单(de)情况是已经进行了药物在肝功能损害患者(de)药代动力学研究,并且极少或者没有观测到对PK或PD有影响.在一项研究中,将[X]名中度肝损害（依据Child-Pugh方法）患者与[X]名对照人群进行比较,在肝损害患者组中,单/多剂量给药时,对 (de)PK/PD处置没有变化.在轻度和中度肝损害患者中不必进行剂量调整.b.如果研究显示肝脏功能改变对药物有一定影响对于肝损害对其PK或PD有影响(de)药物,可对以下陈述进行适当(de)修改,并与药物(de)(de)已知特征（如,消旋体中立体异构体成分存在活性差异,存在活性或毒性代谢物）,以及按照本指导原则所进行(de)研究结果相一致.在肝损害患者和肝脏功能正常个体中对 (de)处置情况进行了比较.在中度肝损害（根据Child-Pugh方法）患者, /代谢物(de)总体清除率[游离药物,如果可以提供]降低 %.在中度肝损害患者, /代谢物(de)半衰期延长 . /代谢物(de)蛋白结合率[受/未受]肝功能损害(de)影响.肝功能损害患者长期给药后,药物/代谢物(de)蓄积达到 .轻度和中度肝损害患者接受时应减少给药剂量.在严重肝损害患者, 应当[禁用或用药时应特别慎重]（见注意事项/警告,禁忌证,以及剂量和用法）.c.如果没有进行肝功能改变患者(de)研究在没有对肝损害患者人群进行研究(de)情况下,作为产品说明书内容(de)主要部分,建议采用如下产品说明书措辞：选择1：对于不经过肝脏清除(de)化合物肝损害对 (de)药代动力学(de)影响并没有进行评估.由于超过90％(de)药物以原型药物(de)形式通过尿液排泄,可以认为肝损害对清除没有显着性影响.选择2：对于少量（＜20％）通过肝脏清除(de)化合物治疗浓度范围较宽(de)化合物肝损害对 (de)药代动力学(de)影响并没有进行评估.由于超过80％(de)药物以原型药物(de)形式通过尿液进行排泄,可以认为肝损害不会导致(de)系统暴露达到不安全(de)水平.治疗浓度范围窄(de)化合物肝损害对药代动力学(de)影响并没有进行评估.由于通常给药剂量与可以引起不良反应(de)药物给药剂量相近,并且有体外和体内证据显示肝脏对____(de)清除有所贡献,因此,肝损害有可能导致药物暴露增加并可能增加不良反应.肝功能损害患者可能需要减少(de)给药剂量或延长给药间隔.如果使用 ,对肝功能损害患者进行密切监测是非常重要(de)（见警告/注意事项,禁忌证,以及剂量和用法）.选择3：对于大量（＞20％）通过肝脏清除(de)化合物治疗浓度范围较宽(de)化合物肝损害对 (de)药代动力学(de)影响并没有进行评估.由于有体外和体内证据显示肝脏对 (de)清除有很大贡献,因此,可以认为肝损害对 (de)药代动力学有显着影响.在肝损害患者应用时应提高警惕.肝功能损害患者可能需要减少___ (de)给药剂量或者延长给药间隔（见警告/注意事项,禁忌证,以及剂量和用法）.治疗浓度范围窄(de)化合物尚未进行肝损害对 (de)药代动力学(de)影响进行评价.由于体外和体内证据显示肝脏对 (de)清除有很较大贡献,可以认为肝损害对 (de)药代动力学有明显影响.肝损害患者应避免应用或在这些人群用药时应特别慎重.（见警告/注意事项,禁忌,以及剂量和用法）.选择4：对于不确定是否由肝脏清除(de)化合物在这种情况下,可以认为化合物通过多种途径代谢,并且可以使用上述方式.（二）注意事项/警告在肝功能损害患者中应用：如果肝损害(de)影响导致药物(de)PK或PD发生有临床意义(de)重大变化,这些信息必须包含在产品说明书(de)注意事项部分,并且作为剂量和用法(de)参考.如果没有任何有关肝功能损害患者(de)PK信息,但是已知药物(de)治疗浓度范围较窄,在产品说明书(de)注意事项,警告或者禁忌部分应当包含一个恰当(de)声明.（三）剂量和用法：推荐采用如下声明：肝功能损害对 (de)药代动力学或者药效动力学（如果已知）(de)影响足够小,不需要进行给药剂量调整.对于由于肝功能损害而需要进行剂量调整(de)例子,需要包含恰当(de)信息.复方药物制剂需要给予特别考虑.如果有足够(de)证据显示肝功能损害可能影响个别成分(de)药代动力学,建议依据肝损害程度调整给药剂量.在不适用(de)情况下,则应采用如下声明：由于该固定复方药物(de)剂量不能进行个别成分调整,并且肝功能损害导致对化合物A(de)清除率降低程度明显大于化合物B,应避免在肝功能损害(de)患者中使用该复方药物（见警告或注意事项部分）.在有些情况下,如有不同比例(de)复方药物制剂可供使用,可指导医生使用含有较少量需要经过肝脏清除组分(de)复方制剂.七、参考文献1. Carithers RL, Herlong HF, Diehl AM, Shaw EW, Combes B, Fallon H, Maddrey WC, Methylprednisolone therapy in patients with severe alcoholic hepatitis, Ann Intern Med 1989; 110:685-90.2. Dickson ER, Grambsch PM, Fleming TR, Fisher LD, Langworthy A, Prognosis in primary biliary cirrhosis: model for decision making, Hepatology 1989; 10:1-7.3. FDA, Policy Statement for the Development of New Stereoisomeric Drugs, May 1992.4. FDA, Population Pharmacokinetics, February 1999.5. Figg WD, Dukes GE, Lesesne HR, Carson SW, Songer SS, Pritchard JF, Hermann DJ, Powell JR, and Hak LJ, Comparison of quantitative methods to assess hepatic function: Pugh’s classification, indocyanine green, antipyrine, and dextromethorphan, Pharmacother 15:693-700, 1995.6. Maddrey WC, Boitnott JK, Bedine MS, Weber FLJr, Mezey E, White RI, Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis, Gastroenterology 1978; 75:193-9.7. 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Saunders Company, Philadelphia, 1996.八、附件：肝功能(de)评估系统观测结果得分点123脑病等级无1或23或4腹水不存在轻微中度血清胆红素（mg/dL）＜22到3＞3血清白蛋白（g/dL）＞到＜凝血酶原时间延长(de)秒＜44到6＞6数0级：意识、人格、神经系统检查、脑电图均正常.1级：躁动,睡眠障碍,易怒/激动,震颤,笔迹潦草,脑电图5 cps波形.2级：昏睡,时间感知障碍,行为异常,扑翼样震颤,共济失调,脑电图缓慢(de)三相波.3级：欲睡,昏睡,定向障碍,反射亢进,强直,脑电图慢波.4级：昏迷无法唤醒,没有人格/行动,无大脑反射,脑电图缓慢(de)2－3 cps δ波活动.如果得分为5或者6,则评估为手术风险较小（A或者轻度）；如果得分为7到9,则手术风险为中度（B或者中度）；如果得分为10到15则为手术风险较大（C或者重度）.（可以扩展为酒精性肝硬化(de)手术评估过程）.判别函数（df）df＝×（凝血酶原时间,以秒计）＋血清总胆红素,mg/dL。