《不孕女性亚临床甲状腺功能减退诊治的中国专家共识》解读正文
亚临床甲状腺功能减退(subclinicalhypothyroidism，SCH)是最常见的甲状腺功能异常，在成年人群中，其患病率约10%左右，尤其多见于20～40岁左右的育龄期女性。
目前主流观点对SCH的定义是促甲状腺激素(TSH)高于参考值范围上限，而游离甲状腺素(FT4)水平在参考值范围内。
下丘脑－垂体－甲状腺轴反馈调控的特点为血中甲状腺素水平发生轻微变化时，对应的TSH将发生显著的(指数级)反向变化，因此可以理解为SCH仅代表甲状腺合成和分泌甲状腺素功能的轻微下降。
甲状腺素的生理作用非常广泛，对三大物质代谢、能量代谢、中枢神经、心血管、消化、骨骼肌肉以及内分泌系统都会产生重要的调节作用。
流行病学数据以及临床实践显示，SCH除对心血管事件的风险、高脂血症、认知功能、疲乏等非特异症状有一定的影响以外，基本不引起其他重要脏器的严重功能紊乱。
甲状腺素对生殖功能有重要的调节作用。
临床甲状腺功能减退(CH)可引起不孕、流产、胎儿发育异常等多种妊娠不良结局。
近年来，有证据提示SCH与女性月经异常、不孕、自然流产等关系密切，但这些是否为因果关系，目前仍未有确切的结论，因此目前在临床上如何管理合并SCH的不孕人群，存在很多争议。
中华医学会生殖医学分会于2019年推出了不孕女性亚临床甲状腺功能减退的中国专家共识，聚焦了甲状腺与不孕的热点问题，并按照循证
医学原则，对临床常见的问题及处理措施进行了推荐。
新指南的推出对于有效管理不孕人群SCH的诊治将发挥积极的作用。
不孕与SCH
新指南推荐在不孕人群中常规筛查TSH。
然而正如推荐意见所述，SCH 和不孕临床证据不充分，目前相关的临床证据主要来自于针对国外人群的回顾性研究，这些研究的证据级别低，可靠性一般。
但是，TSH筛查费用低、筛查方法简单、无需空腹采血，因此推荐筛查TSH的潜在获益是大于医疗支出的。
TSH的界值是广受争议的话题。
新指南推荐不孕及备孕的女性诊断SCH 的界值与成人SCH一致(通常为4～4.5mU/L)。
该指南的推荐对于解决临床实践中的混乱有很大帮助。
在临床工作中，经常遇到一线医生或备孕女性，因一张TSH＞2.5mU/L的正常甲状腺功能报告而不知所措，新指南的推荐可为消除这些困惑提供很大帮助。
新指南不推荐常规检测甲状腺自身抗体，但对不孕及计划妊娠的女性，如反复检测TSH＞2.5mU/L或存在其他甲状腺疾病的风险因素时可以进行检测。
甲状腺自身抗体一般指的是抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、甲状腺激素受体抗体(TRAb)。
其中，TPOAb和TGAb是桥本氏甲状腺炎的标志物，而桥本氏甲状腺炎是导致SCH和甲状腺功能减退的主要病因之一。
因此，在内分泌临床工作中，对于SCH的患者一般都要筛查TPOAb、TGAb以明确病因诊断。
对于不孕女性，SCH是否可能增加妊娠的不良结局，跟SCH是否会进展至
CH有很大的关系。
此外，TPOAb和TGAb与不孕和流产可能有联系，但这个联系不一定是因果关系。
TPOAb和TGAb阳性的女性，常合并其他系统性疾病，如各种结缔组织病，不排除是这些疾病而不是TPAOb、TGAb本身与妊娠不良事件有关。
TPOAb、TGAb的检测对设备要求不高，一般基层医院都能完成，相关费用基本都可承受，因此，推荐常规检查应该是更简单的一种选择。
SCH与母婴妊娠结局
新指南推荐，目前有不少临床证据提示SCH，尤其是孕早期SCH，有增加自然流产、早产、子痫前期、胎盘早剥、胎膜早破、妊娠期糖尿病、臀位妊娠的风险，可能增加围产儿死亡、胎儿窘迫和子代神经智力发育异常的风险，但没有充分的证据显示SCH增加前置胎盘、剖宫产率、胎儿生长受限及围产儿各结局的风险。
一项2013年的Meta分析汇总了三项关于补充左旋甲状腺素(LT4)治疗患SCH、需辅助生育治疗患者的随机对照试验(RCT)，其中一项纳入的SCH患者合并TPOAb阳性，另两项没有检测TPOAb，汇总结果提示补充甲状腺素后可以明显降低流产率(55%)，每治疗3例SCH可以增加1个活产，减少1次流产。
2019年一项Meta分析进一步扩大了纳入的研究数量(8个RCT及5个回顾性研究)，结果进一步验证了该结论。
然而另一篇Meta分析的综合评估结果却认为，目前的临床证据，包括随机对照研究，设计质量均不高，从而不能获得明确的结论。
SCH与新生儿神经智力发育是医患共同关注的焦点之一。
因胎儿大脑10周左右开始表达甲状腺素受体，但胎儿甲状腺在12周左右开始具有摄碘功能，在26周左右才能合成甲状腺素，理论上讲，在此期间经胎盘到胎儿的甲状腺素对胎儿大脑发育应该发挥了一些作用。
然而一项备受关注的RCT结果并没有发现妊娠期补充甲状腺素可以改善后代智力水平(至少在5岁时)。
该研究备受争论的地方是干预时间偏晚，大部分孕妇于孕17周左右开始用药，至24周TSH达标，可能错过了治疗最佳时间窗。
因此，对于SCH与神经智力发育关系，在新的证据出来之前，可以关注，但不必过于担心，鉴于甲状腺素制剂的安全及经济性，在孕早期及时使用LT4，不失为一种选择。
此外，新指南提到目前无足够的证据显示SCH女性补充甲状腺素治疗后可以降低早产的风险和改善其他妊娠期并发症。
无足够的研究探讨SCH 女性补充甲状腺素治疗后降低围产儿死亡、胎儿窘迫等风险。
总体来说，LT4治疗SCH可能获益，规范用药至少无害。
SCH与辅助生殖技术( ART)
新指南提到目前尚未有高质量的研究结果提示SCH可以影响卵巢储备功能、卵子的质量及体外受精(IVF)的助孕结局。
鉴于影响生殖功能的因素众多，及SCH的FT4变化的轻微，理论上讲SCH本身应该不会有决定性的影响。
导致SCH的病因如自身免疫性甲状腺炎、正常甲状腺病态综合征等情况，可能是影响卵巢储备功能的潜在病因，后续研究可关注这些相关因素。
在临床实践中早就观察到控制下卵巢刺激会影响甲状腺功能，但对于SCH的患者，是否会进一步刺激TSH升高及对妊娠的结
局产生影响，目前还不得而知。
可推测的是，升高的TSH应该会促进甲状腺的功能，有利于增加循环血中的FT4、FT3水平，从而弥足SCH对卵巢功能的潜在影响。
SCH与ART的高质量临床证据缺乏，仅有论证强度较高的证据提示甲状腺自身免疫可影响IVF的助孕结局，对此，新指南推荐LT4用于SCH不孕妇女合并甲状腺自身抗体阳性的IVF助孕前治疗，但对于甲状腺功能正常、仅有甲状腺自身抗体阳性的女性不推荐LT4治疗。
对于治疗目标没有做统一的推荐，在没有充分证据之前，将目标定为TSH＜2.5mU/L 也是一种选择，这样可以避免因没有目标带来的困惑。
应该强调的是，对于ART的女性，LT4治疗应该用于诊断SCH合并甲状腺自身抗体阳性的人群，而不是未诊断SCH且甲状腺自身抗体阴性、仅TSH＞2.5mU/L的普通人群。
SCH不孕女性治疗方案推荐
在治疗方案推荐中的核心问题是选定需要治疗的人群，什么样的不孕及备孕女性需要接受LT4治疗。
新指南强烈推荐SCH不孕女性人群IVF 助孕时接受LT4治疗，一般推荐自然受孕人群尤其是伴有TPO-Ab阳性时接受LT4治疗。
对于仅TPOAb阳性但甲状腺功能正常的不孕女性，不推荐LT4治疗。
该推荐意见基于的临床证据质量较好，也与临床实践现状基本一致。
对于患SCH备孕的总体人群，补充治疗量的LT4带来的生理作用应该是非常微弱的，新指南对SCH不孕拟接受IVF助孕的人群强烈推荐接受LT4治疗，患者经济负担很小，可能有获益，至少无伤害，因此，即使没有临床证据的支撑，在临床实践中也是可执行的。
在SCH不孕女性治疗方案推荐中的另外一个热点是辅助用药的问题。
SCH常合并TPOAb、TGAb阳性，在妊娠中后期常合并低甲状腺素血症(低T4血症)。
针对这些情况，在临床上曾经或者正在使用的辅助药物有糖皮质激素、丙种球蛋白、硒制剂以及铁剂。
糖皮质激素和丙种球蛋白因疗效不确切、副反应大及费用高等问题，目前在临床上基本没有使用。
有研究提示补充硒(如硒酵母)，可以一定程度上减少TPAOb和TGAb的抗体滴度，补充铁剂有可能升高孕中后期FT4水平。
然而，就像没有证据提示补充硒制剂可以预防桥本氏甲状腺炎进展至CH一样，目前也没有证据指明，补充硒制剂和铁剂可以改善妊娠结局。
因此，新指南不推荐辅助用药治疗TPOAb等阳性的不孕女性。
综上所述，SCH代表一种甲状腺功能的轻微下降，对不孕女性妊娠生理过程可能会产生一些影响，但这些影响应该不是主导性的。
新指南的推出，为解决临床困惑提供了很大的帮助。
在临床工作中，应该利用指南给患者做出合理的指导和建议，但应避免过度解读和干预。
