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5、实验室系统经常出现的GMP检查缺陷案例分析

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4.
制备一套如何最好的符合FDA检查的程序和方案。
5.
通过有效的处理手段，将检查报告和警告信所涉及到的风险降到最低。
8/49
研究检查报告和警告信
483报告和警告信对实验室管理的意义 对FDA的GxP标准和规则了解得非常透彻，理解它的意义和内涵。比如， 电子记录和电子签名要符合21CFR Part11。
10/49
实验室GMP检查缺陷的TOP10
MHRA QC GMP 缺陷趋势 (2012)
留样
1
2 4
中间体和原料检测 取样及设施
标准物质和试剂 计算机数据管理
4
7 8
成品微生物测试
成品理化测试 成品持续稳定性测试 文件
9 17
18 29
原辅材料和包材检查
OOS调查 0 5 10 15 20 25
33
B. 未对批号为XXX的培养基分装保留样品进行无菌检测。 C. 2005年，6批准备用于Rabipur生产的XXX狂犬疫苗被发现无菌性不合 格，其中4批与培养基污染有关。Rabipur为非美国上市的狂犬疫苗产 品，与Rabipur相同的XXX和XXX被用于RabAvert的生产。失败调查终 止于2006年1月。建议了相关的纠正措施并执行了部分措施，但最终的 纠正措施直至2007年1月才被完全执行。自2006年1月至2007年1月，有 两批培养基（批号分别为XXX和XXX）被发现出现了污染，两批 RabAvert疫苗出现问题被归结为与批号为XXX的培养基污染相关。 32/49
W-140
No positive control has been used while conducting the USP test
since December 2002. 自2002年12月以来，在进行USP方法检验时未进行阳性对照实验。
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WARNING LETTER
W-139
Your firm failed to conduct microbial analysis and/or preservative assays on finished drug products as a criteria for release. 贵公司成品微生物检测和/或防腐剂测定未能达到放行标准。
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研究检查报告和警告信
483报告和警告信对微生物实验室管理的意义 相比较而言，警告信更具有代表性，因为它们是经过更高层核准的。在一 定程度上，它们几乎可以看作FDA当前详细而精确的关于标准上解释的想 法。 2.
3.
1.
通过研究483报告和警告信来了解别人犯过的错误。
建立一套符合GxP标准的体系，从FDA的检测过程、检查报告和警告信中 学习经验。
实验室系统经常出现的GMP检查缺陷 案例分析
目录
1 缺陷案例对实验室管理的意义
2
实验室系统常见缺陷信总结
3
案例分析
2/49
第一部分
缺陷案例对实验室管理的意义
3/49
FDA检查
FDA(美国食品药品管理局)的任务是在联邦的食品、药品、化妆品
法和其他一些法律的基础上保障消费者的健康和安全。为了做到 这点，FDA实行了两个基本的策略： 通过随机从产品中取样分析等检测手段来监测产品的质量 通过对工厂的视察来评价，这包括对产品的生产、制造、包 装、测试和储存等相关条件的收集和分析。
性和准确性。
30/49
WARNING LETTER
W-025
Keywords: security, data integrity, database access, file privileges, equipment validation, training, part11
There are no procedures defining training, qualification, disqualification and re-qualification of sterility suite operators when they exceed the microbial limits defined.没有建立当无菌操作人员
• 主管是否立即被通知OOS结果及调查的结论
• 调查过程是否按照SOP执行
• 调查过程是否全面、合理 (相关产品等）
• 测试材料（原始样品、玻璃器具，测试溶剂等）是否按规定保留 • 根本原因是否合理、充分、恰当
• 是否制定纠正预防措施
• 纠正预防措施是否全面和有效
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WARNING LETTER
30 35
11/49
常见问题
实验室设备
• 没有设备清单 • 没有验证计划 • 没有书面的校准和预防性维护程序 • 不适当的校准和确认间隔 • 设备标签缺乏或不完善 • 设备记录的保存不当
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常见问题
SOPS
• 实验人员无法获取程序
• 并非当前版本
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常见问题
实验室记录（始记录）
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483 FORM
OBSERVATION 7 d) The Quality Control Unit failed to perform their responsibilities as required in procedure WI-LAB-0011, “Testing for Microbiological Contamination in Samples”, dated 8/11/10 in that water ports which tested above the microbial action limit (XXcfu/ml) were not additionally sampled after re-cleaning and resanitizing to confirm the effectiveness of the re-cleaning.
W-096
主要偏差：API的生产不符合cGMP的要求，没能很好的建立微生物 规程，HPLC的分析方法没有进行，对取样的时间间隔的稳定性测 试失败。
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WARNING LETTER
W-095
关键词：无菌生产，无菌过程，消毒设备，微生物污染，输入警告
主要偏差：关键设备没有进行重新灭菌，对消毒设备表面的限制不 恰当，监测时间间隔过长。 例子：-对无菌粉末的填充过程在一些关键问题上没有作恰当的处 理，如：工作时间长短，关键设备长时间没有进行再次灭菌。 -对消毒设备表面的限制不恰当使其对无菌生产的环境没有保证 -如果你希望自己的产品能进入美国市场，你必须保证能遵循美国的 cGMP标准。
• 试剂和溶液制备记录不完整准确 • 不怎么可能出现准确一致的同样的G 或MG称量结果
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常见问题
培训
• GMP需要动态的培训程序
• 没有QC分析人员培训效果评价记录
• 培训与其职责和GMP要求不相符
• 实验人员不了解仪器工作原理和操作注意事项等
19/49
OOS调查
常见问题
• 是否建立实验室超标结果调查管理
2. 3. 通过研究483报告和警告信来了解别人犯过的错误。 建立一套符合GxP标准的体系，从FDA的检测过程、检查报告和警告信中 学习经验。 4. 制备一套如何最好的符合FDA检查的程序和方案。
1.
5.
通过有效的处理手段，将检查报告和警告信所涉及到的风险降到最低。
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第二部分
实验室常见缺陷信总结
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WARNING LETTER
W-030
Keywords: Computer system validation, maintenance, data review, laboratory notebook entries, LIMS, autoclave validation
Failure of the Quality Control Unit to establish a system for reviewing microbiological laboratory data to assure completeness and accuracy. QC部门没有建立审核微生物实验室数据的系统，以保证数据的完整
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FDA 483报告
通过现场检查，FDA将证实公司的程序和流程是否符合FDA的GxP标
准。如果FDA的检查结果表明与标准有偏差，他们会用一种 特殊的形式 发布检查报告。这种报告中含有数字483，所以通常被称作“483表 格”或者“483检查报告”。
483报告的优点是检查后公司可以立刻直接得到所出现的问题，并马上 着手进行整改。
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研究检查报告和警告信
从别人的错误中学习吸取教训
FDA标准通常会使用很长一段时期。但是，指导文件在很多细节方面经常不够 充分详细。
例如：“依靠产品质量的风险来执行”或者“确认程度依赖于系统的复杂性” 等。随着时间的变化，这类陈述又会引起很多解释上的变化。
我们可以通过FDA的检查报告和警告信来判断FDA及其检查员们目前真实的想 法。
WARNING LETTER
失败调查 无菌性不合格的调查不完全，例如：
D. 作为灭活失败调查的一部分，在XXX之前，对涉及批号为XXX的培养基 的21批狂犬疫苗XXX的无菌性进行了再次检测，结果其中一批XXX在再 次检测中无菌性不合格。作为无菌性失败调查的一部分，XXX被拒绝签 发，而批号XXX的批次则被用于最终灌装批次。
5/49
FDA 警告信
存在的问题是这些报告虽然直接反映了检查员们的意见，但是并不代表
FDA管理阶层的最终讨论结果。 基于发生违反标准和可能对于公众健康造成负面影响的严重程度，FDA
可能会给该公司发出警告信（warning letter）。 警告信说明FDA认为有严重的需要调整的违背标准的事件存在。

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GMP新增缺陷举例(关键缺陷)及分析

GMP新增缺陷举例(关键缺陷)及分析

GMP新增缺陷举例（关键缺陷）及分析一、严重缺陷（举例）分别在“厂房、设备、生产管理、无菌产品”等4方面原有分类项下增加4条示例，同时，新增了“数据可靠性、质量控制”等2个新分类项，包括7条示例，严重缺陷示例总计增加11条，具体如下：（一）厂房1．关键生产厂房、设施未按要求清洁或清洁不充分，不同品种间的交叉污染风险较高。

（二）设备1．关键生产设备未按要求清洁或清洁不充分，不同品种间的交叉污染风险较高。

（三）生产管理1．工艺变更引入影响产品质量的风险，但未经过系统的研究和评估。

如变更西林瓶稀释液水浴灭菌工艺，采用色水法进行成品检漏，工艺变更关闭前未充分评估工艺设计的合理性，包括水浴灭菌及色水检漏步骤对产品的质量影响。

（四）无菌产品1．无菌操作区环境监测发现微生物（尤其是真菌或霉菌），在调查和处置不彻底情况下，仍继续进行无菌生产操作，并放行相关产品。

（五）数据可靠性1．无正当理由修改生产、检验用设备和仪器（如完整性测试仪）的系统时间，如发现仪器输出打印记录或电子记录显示的时间与实际操作时间不符，操作人员未经授权即对仪器系统时间进行修改，以掩盖仪器时间错误的事实。

2．无正当理由转移或删除关键检验用设备和仪器（如完整性测试仪）中存储的历史数据，如仪器或设备自身的电子数据存储能力尚未达到极限，且无相关操作规程规定的前提下，操作人员未经授权即将仪器或设备中现有的电子数据进行转移或删除。

3．关键生产、检验活动（例如工艺验证、方法学确认/验证、稳定性考察等）、数据（例如过滤器完整性测试、关键物料称量、灭菌过程、含量测定、有关物质、溶出度等）缺少原始记录，或原始记录无法溯源；4．对关键数据或记录无合理解释地弃用，或以其他方式选择性使用数据或记录；5．无法确保数据和记录的可靠性，导致对药品安全性、有效性、质量可控性的评价产生严重影响；6．故意损毁、隐匿记录和数据或者其存储介质等故意破坏记录和数据的真实性。

（七）质量控制1. 药品生产的关键物料、中间体、成品的检验未进行有效的控制，导致严重影响药品的安全性、有效性和质量可控性。

某省GMP认证110项缺陷汇总分析教学内容

某省GMP认证110项缺陷汇总分析教学内容

某省GMP认证110项缺陷汇总分析2016-06-13蒲公英整理：北重楼来源：蒲公英2015年10月22日和2016年01月14日湖北省食品药品监督管理局技术审评核查中心先后发布了湖北省2015年第3季度和第4季度的GMP认证现场缺陷情况，通过对资料分析，共有严重缺陷4项、主要缺陷61项、一般缺陷551项；按GMP章节分类，主要集中在质量控制与质量保证（135项）、文件管理（96项）、设备管理（83项），与国家局于06月03日发布2015年度药品检查报告趋势类似。

具体部分共性缺陷110项整理分析如下：1、严重缺陷生产管理现场检查片剂品种的动态生产时，沸腾制粒器发生故障，操作人员站在底部料车内表面，裸手调整腔体内的密封圈。

故障排除后，未对设备进行清洁就继续生产确认与验证医用氧企业不能提供工艺验证批的批生产记录、新建汇流排的确认与验证资料等文件。

机构与人员（1）企业质量管理仅1人。

质量管理负责人兼质量受权人，同时兼任QA、QC及仓库管理员。

生产负责人同时承担检验审核的工作。

企业的放行审核单由生产负责人审核后，质量受权人放行。

企业实际企业负责人与《药品生产许可证》上的企业负责人不一致（2）企业质量管理体系人员职责不清。

如质量负责人、质量受权人、质量部长由一人兼任，但无文件明确规定各岗位详细职责。

质量负责人任命时间为2014年4月1日，但3月20日已签发工艺规程。

企业的专职QA仅一人。

2、主要缺陷共性的主要缺陷34项如下：确认与验证（1）原料药车间相关验证和确认的范围和程度未通过风险评估来进行确认。

（2）部分工艺验证过程中的分析和评价内容不全，如未对颗粒总混的含量均匀度、压片的脆碎度、铝塑包装的密封性等进行确认；喷雾干燥制粒机验证中未对温度范围及压力进行确认。

（3）共线设备：沸腾制粒机、不锈钢旋震筛清洁消毒验证未做药物残留量检测。

（4）医用氧生产工艺验证方案设计不合理，无关键技术参数及可接受标准，验证报告中未记录关键记录参数。

GMP检查容易出现的缺陷

GMP检查容易出现的缺陷

本文红色字体为整理内容1.企业个别人员对实际操作不熟悉（批号10291510001决明子原药材的液相图谱中出现拖尾未处理），个别人员未经专门培训。

图谱峰形应该有培训，比如理论塔板数，拖尾因子大于多少该图谱不能使用，都应该有培训，让操作者知道什么样子的图谱是能用的2.成品库内设的易串味库、毒性成品库、阴凉库无温湿度记录。

所有有实验的功能间都应该严格控制温湿度这样才能保证试验的准确性，比如多肽严格控制温度这样的试验，如果没有对温湿度进行监控，试验结果可能不准确，或者分析不出来原因3.成品阴凉库存放的桂枝所用内膜袋在包材库未见到相应台账。

所有的原辅料包材来样品留样都应该有台账，按真实的GMP走，合规。

4.原药材阴凉库地面有积水未及时处理造成霉斑。

应该定期对不常用的功能间进行检查，比如有无积水，虫，并收拾卫生。

5.原药材库存放的小通草、黄连、密蒙花、紫菀入库时间为2016年1月19日，但至今未取样。

于第三条同。

6.化验室二氧化硫检测所需0.01%氢氧化钠滴定液为外购，但未进行复标。

购买的滴定液获自己配制的，到期应该定期复标，否则再次使用时容易对试验造成失败，若复标过一次不能再次复标应该即使废弃。

7．企业2015年不合格报告书地骨皮（批号：150430），与企业制定的《批号制定及管理规程》（SMP-08-011）规定的流水号不一致。

做新记录的时候组长组员应该对记录的编号对应sop进行检查。

8.化验室只有一台十万分之一分析天平（型号：FA2004N），不能满足对照品的称定要求。

使用天平的时候，要按照称量的数据写记录，比如天平是0.01的记录不能写0.1，不真实。

1.原料库内部分品种未建立货位卡，如：钩藤（YL003-20160301、YL003-20160302）；2.原料库内待验品种无状态标识；化验室的待检药品没有明确标识，存放位置也比较随意就放在主任办公室，没有指定的接受框。

3.2015年人员培训档案中仅有培训计划及评定表等，培训资料不完整；4.原料库及成品库的台账中无相关产品的物料编码、批号等信息；5.两批山药（151101、151102）的显微图片的淀粉粒、导管、草酸钙针晶三个显微图分别相似，存在一图多用的现象；图谱需要真实，不能用类似的图谱互相代替6.企业各类变更未按照规程建立完整的变更系统；7.黄芪（YL132-20150701）检验原始记录中黄芪甲苷的含量测定缺少计算过程；写记录的时候应该尽量详细，不该减少的不能减少8．发现留样室内柴胡（150801）的留样有虫蛀现象。

某公司新版GMP现场检查缺陷及整改措施

某公司新版GMP现场检查缺陷及整改措施

GMP认证现场检查缺陷项目整改报告大容量注射剂（造影剂）GMP认证现场检查缺陷项目整改回复报告国家药品认证管理中心于2011年5月10日至2011年5月13日对我公司位于大容量注射剂（造影剂车间）进行GMP认证现场检查，现场检查未发现严重缺陷和主要缺陷，发现一般缺陷13项。

公司按《药品生产质量管理规范》（2010年修订版）对存在的问题制定了整改计划，并按要求对存在问题进行整改，现将整改具体情况汇报如下：缺陷1、对洁净区操作人员清洁消毒工作的培训内容未能及时根据新修订GMP进行更新；质量转受权人部分法规知识欠缺。

（27）1)、将原执行文件PR-318G《三十、十万级洁净区清洁、消毒工作》、PR-316G《百、万级洁净区清洁、消毒工作》文件根据新版GMP要求进行修订，修订为PR-316H《A级、B级和C级洁净区清洁、消毒工作》、PR-318G H《D级洁净区清洁、消毒工作》。

将洁净级别按2010版规范附录要求分为A、B、C、D级，并在文件内对洁净区的级别进行对应分类，如A（百级）、灌装间辅助区域B级，C（万级）及D （十万级）等，并对岗位人员进行了培训考核。

修订后的PR-316H《A级、B级和C级洁净区清洁、消毒工作》摘要见附件1-1PR-318 H《D级洁净区清洁、消毒工作》摘要见附件1-2修订后的文件培训记录见附件1-32)、对质量转受权人的培训情况进行了审核，其已接受过相关法规的培训考核，能够理解相关法规的内容要求，但对其仍进行了相关法规的再培训，包括《药品管理法》、《药品管理法实施条例》及《药品注册管理办法》，明确了《药品生产许可证》、《药品生产批件》、GMP认证以及产品上市的相互关系和要求。

质量转受权人相关法规培训记录见附件1-42、灭菌前室与灭菌后室之间的门，没有防止灭菌车直接进入灭菌后室的有效措施。

（38）1)变更sop PO-2 101 007B《灭菌岗位的标准操作规程》，对穿越灭菌前室与灭菌后室之间的人流及物流加以控制，在灭菌前室与灭菌后室之间的门上安装单向门禁，仅限于灭菌后的空车返回。