第二章 药物的构效关系 药物化学 课件

苯二氮卓类巴比妥类巴比妥酸无镇静催眠作用，当5位的两个氢被取代后才呈现活性5位取代基为支链或不饱和烃时，代谢迅速吩噻嗪类吗啡胆碱酯类M受体合成M受体拮抗剂R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。

R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。

由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。

X一般是酯键-COO-，非活性必需。

氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。

R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。

N上取代基也可形成杂环。

环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。

局部麻醉药亲脂性部分可为芳烃、芳杂环，以苯环作用较强。

苯环上邻对位给电子取代基如氨基、烷氧基有利于增加活性；而吸电基会使活性下降。

中间部分－决定药物稳定性作用时间：-CH2CO-＞-CONH-＞-COS-＞-COO-作用强度：-COS-＞-COO-> -CH2CO-> -CONH-通常以n = 2-3碳原子为最好在苯环和羰基之间插入-CH2-，-O-，破坏了共轭体系，活性下降；插入-CH=CH-，则保持活性。

亲水性部分可为仲胺和叔胺，或脂环胺如吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常见。

不可以是伯胺，不稳定而且毒性大。

青霉素喹诺酮吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。

其中3位COOH和4位C=O 与DAN螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可缺少的部分。

B环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环(X=N,Y=N)等。

1位N上若为脂肪烃基取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；若为脂环烃取代时其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。

❖ 随着对生理生化机制的了解，得到了一些对疾病 治疗有突破性作用的药物，具有在医疗效果方面 的特色，在医药市场上也取得了较大的成功，这 些药物通常被称为原型药物。
❖ “me-too”药物是指化学结构与已有药物非常相 似，但生物活性稍差别的药物。有时可能得到比 原“突破性”药物活性更好或有药代动力学特色 的药物。
❖ 同时配合高通量筛选，寻找先导化合物。
❖ 高通量筛选是利用生物化学、分子生物学、分 子药理学和生物技术的研究成果，对已阐明影 响生命过程的一些环节的酶、受体、离子通道 等，被用作药物作用的靶标进行分离、纯化和 鉴定，由此建立起来的分子、细胞水平的高特 异性的体外筛选模型，具有灵敏度高、特异性 强、用药量少、快速筛选的特点。
❖ 药物常以分子型通过生物膜，在膜内的水介质中 解离成离子型再起作用。因此药物需要有适宜的 解离度。
二、药物-受体相互作用
❖ 结构特异性药物：药物通过与受体或酶的相互作 用而发挥药理作用，药物结构上细微的改变将会 影响药效。
❖ 受体是指体内的激素和神经递质所作用的生物分 子。广义的受体是指所有的生物大分子，如激素 和神经递质的受体、酶、其他蛋白质和核酸等。
药物化学 第二章
新药研究的基本 原理与方法
重点难点
❖ 1.药物产生药效的重要因素是什么？ ❖ 2.药物的理化性质如何影响其生物活性？ ❖ 3.结构特异性药物的特点是什么？ ❖ 4.影响药物-受体相互作用的因素有哪些？ ❖ 5.先导化合物的发现途径有哪些？ ❖ 6.先导化合物的优化方法有哪些？
目录
❖Log P是构成整个分子的所有官能团的亲水性和疏
水性的总和，分子中的每一个取代基对分子整体 的亲水性和疏水性都有影响。
❖ （二）酸碱性与生物活性
❖ 多数药物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解

O
O
NH2CONH2 C2H5ONa
H3C RH2C
CH R/
N NH
ONa
H+
H3C CH RH2C R/
NH O
NH
HN
O
3. 举例：苯巴比妥
O3
•结构式：
4NH
H 5C 2 O
52
6
N
H
1
O
•化学名：5-乙基-5-苯基丙二酰脲，又名鲁米那
C H 2 C lK C N
C H 2 C NH 2 O
第二章、麻醉用药
临床上使用的麻醉用药包括： 全身麻醉药（全麻药）、
局部麻醉药（局麻药） 和麻醉辅助药（肌肉松弛药）。
•全身麻醉药作用于中枢神经，使其受到可逆性抑制， 从而使意识、感觉和反射消失；
•局部麻醉药作用于神经末梢和神经干，阻滞神经冲动 的传导，使局部的感觉消失； •肌肉松弛药又称骨骼肌松弛药或肌松药，作用在神经 肌肉接头处，可使骨骼肌完全松弛。
•药物研究和开发的各个环节，要严格控制，符合要求， 目的是保证药物的有效和安全。
传统的新药研究与开发的模式
现代新药设计
基因治疗药物
基于疾病发生机制的药物设计 基于药物作用靶点结构的药物设计
合理药物设计：依据生物化学、酶学、分子生物学及分
子遗传学等领域的研究成果，针对这些基础研究所揭示的包括
酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药物作用的靶点，以
COOCH2CH2N
C2H5 C2H5
.HCl
•化学名：对-氨基苯甲酸-β-二乙氨基乙酯盐酸盐，
O2N
又名奴佛卡因
CH3 Na2Cr2O7,H2SO4O2N
COOH
HOCH2CH2N(C2H5)2O2N

药物结构与稳定性的关系
药物的化学结构也影响其稳定性，如某些药物在光、热、酸、碱等 条件下容易发生分解或变质。
03
药物合成与反应
药物合成的基本方法
01
02
03
化学合成法
通过化学反应将简单化合 物转化为复杂药物分子， 包括加成、消除、取代、 重排等反应。
生物合成法
利用生物体内的代谢途径 和酶催化反应合成药物， 如发酵工程、基因工程等。
药物化学的历史与发展
早期的药物化学
早期的药物主要来源于天然产物，如植物、动物和矿物等。人们通过经验和试错的方式发现 了一些具有治疗作用的物质，并逐渐积累了一些用药的知识。
近代药物化学的发展
随着化学和医学科学的进步，人们开始运用化学方法对天然产物进行分离、纯化和结构鉴定， 进而合成了一些具有相似或更好疗效的药物。同时，人们也开始探索通过化学方法合成全新 的药物。
高纯度的药物产品。
04
药物设计与优化
药物设计的基本原理
基于受体结构的药物设计
通过了解受体的三维结构和作用机制，设计与之匹配的药物分子。
基于配体的药物设计
通过分析已知活性化合物的结构特征，设计具有相似或改进活性的 新药物。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟和预测药物与受体的相互作用，指导药物分子的优 化。
06
新药研究与开发
新药研究的策略与方法
基于靶点的研究策略
通过寻找与疾病相关的特定靶点，设计和合成能够与之相互作用的候 选药物。
基于表型的研究策略
通过观察疾病表型的变化，寻找能够逆转或改善疾病表型的候选药物。
基于天然产物的研究策略
从天然产物中筛选具有药理活性的化合物，进行结构优化和改造，以 获得更好的药效和安全性。