药化构效关系

第一章药物化学结构与构效关系药物化学结构与构效关系是研究药物分子结构与其生物活性之间关系的重要学科之一、了解药物分子的结构特征以及其与生物活性之间的相互作用对于新药的研发和优化具有重要意义。

本章将从药物分子的结构与活性关系的概念、分子结构对活性的影响、构象与构效关系等方面进行论述。

药物分子的结构与活性关系是以药物分子的结构特征为基础，通过对药物分子的结构与活性进行定性和定量的研究，从而提高药物的活性、选择性和毒性。

药物分子的结构特征包括分子量、电荷分布、功能团、立体构型等。

药物分子的活性受多种因素的影响，例如药物分子与靶点的相互作用方式、药物分子的生物转化、药物分子的分布与代谢等。

因此，通过研究药物分子的结构与活性关系，可以揭示药物分子与靶点之间的相互作用机制，为药物设计提供理论依据和指导。

药物分子的结构对活性的影响可以从药物内部结构、药物分子与靶点相互作用等角度进行分析。

药物内部结构中，有机化合物的骨架结构、取代基的位置和类型等对于药物分子的活性具有重要影响。

骨架结构的特定形状可以影响药物分子在靶点上的识别和结合，在保持药物分子与靶点相互作用的基础上，通过改变骨架结构来提高药物的活性和选择性。

取代基的位置和类型也可以影响药物分子的立体构型和电荷分布，从而影响药物与靶点之间的相互作用。

药物分子与靶点相互作用是药物发挥生物活性的基础，通过研究药物与靶点之间的相互作用方式，可以揭示药物分子活性的机制，并为药物的设计和优化提供指导。

药物分子的构象与构效关系是研究药物分子构象特征与其生物活性之间的关系。

药物分子的构象是指药物分子在空间中的排列方式，包括键角、键长、手性等方面的信息。

药物分子的构象特征对于药物的活性和选择性具有重要影响。

例如，药物分子的手性结构可以影响药物分子与靶点的亲和力和选择性，手性药物分子的活性常常和其对映异构体（对映体）的结构密切相关。

此外，药物分子的构象特征还可以通过分子模拟等方法进行预测和研究，为药物的设计和优化提供指导。

药物化学构效关系1．局部麻醉药的构效关系：①亲脂性部分：可变范围较大，可为芳环或芳杂环，但以苯环的作用较强，是局麻药物的必需部位。

当酯类药物苯环的邻位或对位引入给电子集团，如氨基、烷氧基时，局麻作用均较未取代得苯甲酸衍生物强；对氨基苯甲酸酯类苯环的邻位上若再有其他取代基如氯、氨基、烷氧基时，由于位阻作用而延长了酯的水解，因此活性增强，作用时间延长。

②中间连接部分：由羰基部分和烷基部分共同组成。

羰基部分与麻醉药持效时间及作用强度有关，作用持续时间为：酮﹥酰胺﹥硫代酯﹥酯；麻醉作用强度：硫代酯﹥酯﹥酮﹥酰胺。

烷基部分碳原子数以2~3个为好，当烷基部分为—CH2CH2CH2—时，麻醉作用最强。

③亲水性部分：大多数为叔胺，易形成可溶性的盐类。

氮原子上取代基的碳原子总和以3~5时作用最强，也可为酯环胺，其中以哌啶的作用最强。

2. 苯二氮卓类药物的构效关系：① 1、2位拼入三氮唑环，使代谢稳定性增加，提高与受体的亲和力，活性显著增加；② 3位引入手性碳，分子构想更稳定，对受体亲和力增强；③ 4、5位引入恶唑环，增强稳定性；④7位有吸电子取代基时，药物活性明显增强，且吸电子性越强，活性增加越明显，NO2＞Br＞CF3＞Cl；⑤ 5位苯环的2’位引入体积较小的吸电子基团如F、Cl，可使活性增强。

①镇静作用的强度和起效快慢，与药物的理化性质有关。

【酸性解离常数pKa】巴比妥酸和5位取代的巴比妥类有较强的酸性，在生理pH=7.4几乎全都电离成离子状态，不易透过血脑屏障，无镇静催眠作用；5,5-二取代的巴比妥类，酸性减弱，生理pH条件下不易电离，易进入脑中发挥作用，显效快，作用强。

【脂水分配系数】5位无取代基时，分子有一定极性，亲脂性强，不易透过血脑屏障，无镇静催眠作用；5位取代基碳原子总数在7~8之间作用最强，若亲脂性过强，作用下降甚至出现惊厥。

药物有最适当的的脂溶性，有利于药物透过细胞膜和血脑屏障，起效快，作用强。

局部麻醉药构sheng效关系1.分类芳酸酯类、酰胺类、氨基醚类、氨基酮类、其他类2.构效关系亲酯部分中间链亲水部分⑴亲脂部分：芳烃或芳杂环，这一部分修饰对理化性质变化大,但苯环作用较强。

苯环上引入给电子取代基，麻醉作用增强，而吸电子取代基则作用减弱。

⑵中间部分：此部分决定药物稳定性，和局麻作用持续时间有关⑶亲水部分：常为仲胺和叔胺，仲胺刺激性较大;烃基链3～4个碳原子作用最强，杂环以哌啶环作用最强巴比妥类药构效关系(1)、分子中5位上应有两个取代基。

(2)、5位上的两个取代基的总碳数以4—8为最好(3)、5位上的两个取代基的总碳数以4—8为最好. (4)、在酰亚胺氮原于上引入甲基，可降低酸性和增加脂溶性。

(5)、将C2上的氧原子以硫原子代替，则脂溶性增加，起效快，作用时间短。

苯二氮卓类药物的构效关系(1)1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯二氮卓-2-酮是此类药物基本结构;(2)环A7位引入吸电子取代基活性增加(3)环B为七元亚胺-内酰胺结构是产生药理作用的必要结构(4)5位苯环上的取代基时产生药效的重要结构之一,(5)1,2位的酰胺键和4,5位的亚胺键在酸性条件下易水解开环.吩噻嗪类药构效关系R1 部分必须由三个成直链的碳原子组成，若为支链，与多巴胺受体B 部分立体上不匹配，抗精神病活性明显下降，抗组胺作用增强。

顺式吩噻嗪类药物与多巴胺的优势构象能部分重叠，活性高（当侧链与氯取代的苯环同侧时，成为顺式构象）。

丁酰苯类药物的构效关系(1)丁酰苯基为必需的基本骨架(2)侧链末端连一碱性叔胺(3)苯环的对位一般具有氟取代(4)侧链湠基于碱基之间以三个碳原子最好镇痛药的一般特征（1）分子中具有一个平坦的芳香结构（2）有一个碱性中心能在生理PH条件下大部分电离为阳离子（3）含有哌啶或类似于哌啶的空间结构吗啡的构效关系（半合成类镇痛药）叔胺是镇痛活性的关键基团，氮原子引入不同的取代基可使μ 受体激动剂转变为拮抗剂。