p53蛋白的序列,结构

p53蛋白生物学功能
p53蛋白是调节细胞凋亡、增殖和迁移的关键蛋白，参与细胞生长和发育的调控，它在许多系统的组成中都发挥了重要作用。

1、p53的体内功能
（1）信号转导：P53主要调节细胞的凋亡和增殖过程，它可以通过影响信号转导通路来改变细胞呼吸活性，从而控制细胞的增殖和凋亡，保持细胞健康；
（2）凋亡和增殖调节：p53蛋白可以平衡凋亡和增殖活性，如果细胞发生异常，它能够通过活化凋亡和抑制增殖以防止癌症发生；
（3）DNA修复：P53可以通过识别和修复DNA，抑制细胞的自我破坏，减少细胞的突变，从而保护细胞不受外界环境破坏；
（4）细胞命运调节：P53可以直接调节细胞的命运，对生长抑制，对凋亡的活化，对细胞分化的抑制，以及对细胞增殖的抑制，从而影响细胞的发育和生长。

2、p53外部功能
（1）免疫调节：P53蛋白可以激活免疫细胞发挥免疫抗体的作用，从而有效抵抗外来的病原体或者有害物质的入侵，保护机体；
（2）细胞迁移调节：P53可以调节细胞的迁移，使细胞能够穿过表面，过渡到新的环境中，可以用来促进细胞的转移和修复，在维持机体平
衡中发挥重要作用；
（3）肿瘤抑制：P53可以抑制肿瘤的发展，它可以抑制肿瘤细胞的增殖，抑制细胞凋亡以及影响结构对抗癌症，从而阻止肿瘤细胞的扩增。

总之，p53蛋白是细胞生命周期调控的关键蛋白，它不仅参与内部调控
细胞生长和发育的过程，而且还参与了外因诱导的调节，如免疫调节、迁移调节和肿瘤抑制，发挥着重要的作用。

细胞生物学课程作业聚焦P53基因，30年回顾前世今生P53基因的研究探索历程学院：姓名：专业：学号：聚焦P53基因，30年回顾前世今生——P53基因的研究探索历程P53基因是一种肿瘤抑制基因，又称人体抑癌基因。

由于该基因编码一种分子量为53kDa的蛋白质，故命名为P53基因。

由这种基因编码的蛋白质是一种转录因子控制着细胞周期的启动，许多有关细胞健康的信号向p53蛋白发送，因此p53基因的失活对肿瘤形成起重要作用。

如果细胞受损，又不能得到修复，则p53蛋白将参与启动过程，使这个细胞在细胞凋亡中死去。

有p53缺陷的细胞没有这种控制，甚至在不利条件下继续分裂。

像所有其它肿瘤抑制因子一样，p53基因在正常情况下对细胞分裂起着减慢或监视的作用。

细胞中抑制癌变的基因p53会判断DNA变异的程度，如果变异较小，这种基因就促使细胞自我修复，若DNA变异较大，p53就诱导细胞凋亡。

p53基因是迄今为止发现与人类肿瘤相关性最高的基因，在短短的三十多年里，人们对p53基因的认识经历了癌蛋白抗原，癌基因到抑癌基因的三个认识转变，时至今日，人们认识到p53蛋白是p53基因突变的产物，是一种肿瘤促进因子，并探究对其进行临床应用。

本文将就P53基因的研究探索历程进行简单综述。

一、p53基因与癌蛋白抗原——10年发现历程p53蛋白正式记载被发现于1979年。

在上世纪70年代，大部分肿瘤研究工作者的注意力都集中在致癌病毒研究领域。

联想到DNA病毒也会通过同样的方式（即从宿主细胞中“窃取”癌基因或者自己编码癌基因）致使人或动物患上肿瘤。

研究者随即发现DNA致癌病毒也携带有癌基因，不过这些癌基因并不是宿主细胞来源的癌基因，并提出这些由病毒编码的病毒癌基因可以间接导致宿主细胞癌基因过表达，从而导致癌症发生。

正是基于这种理论，p53蛋白才第一次被发现。

但发现之初研究人员认为它是猴肾病毒40大T抗原的细胞伴侣，即p53蛋白为猴肾病毒的癌蛋白。

p53基因与蛋白质水平检测技术方法
检测p53基因和蛋白质水平的常用技术方法有：
1. 基因测序：通过测序技术检测p53基因的DNA序列，从而
确定基因是否存在突变或缺失。

2. PCR（聚合酶链反应）：通过特异性引物扩增p53基因的片段，采用凝胶电泳或实时荧光定量PCR测定扩增产物的数量。

3. Southern印迹：通过限制性内切酶切割DNA并通过凝胶电
泳分离DNA片段，然后将片段转移到膜上并进行特异性探针
杂交，来检测p53基因是否存在缺失或重组。

4. Northern印迹：通过RNA提取、琼脂糖凝胶电泳和探针杂
交技术，来检测p53基因的转录水平。

5. Western印迹：通过蛋白质提取、SDS-PAGE凝胶电泳、膜
转移和抗体识别等步骤，来测定p53蛋白质的表达水平。

6. 免疫组织化学染色：通过对组织标本进行抗体染色，来观察p53蛋白质在组织中的表达。

7. 免疫荧光染色：通过使用荧光标记的抗体与细胞中的p53蛋白质结合，然后通过荧光显微镜观察p53蛋白质的分布和表达情况。

8. 酶联免疫吸附试验（ELISA）：通过特异性抗体与p53蛋白
质结合，在酶的作用下产生发光或色素反应来测定p53蛋白质的浓度。

9. 质谱法（Mass spectrometry）：通过分析p53蛋白质的质量和碎片谱图，确定蛋白质是否含有突变。

以上这些方法可以在基础科研和临床实验室中使用，用于检测p53基因和蛋白质的水平，以研究其在细胞内的作用及与疾病的关联。

P53网络的控制机理与建模张启新北京理工大学 100081E-mail：zhangqixin@摘 要： P53蛋白是一种重要的肿瘤抑制因子，作为转录因子在转录网络之中发挥核心作用。

在细胞受到刺激时P53被激活进而调控其下游基因转录，通过下游基因的表达来调控其原始的细胞周期检查点、DNA损伤修复、细胞凋亡等生物学功能。

P53肿瘤抑制蛋白在细胞内的活性通过包括其转录目标Mdm2、Cop1和Pirh2的反馈环来调控的。

在把各种不同类型细胞置于离子射线，P53 和 Mdm2 的表达水平发生振荡。

这种振荡可以让细胞修复受损的DNA而不会有P53持续过度活化的风险。

据此，我们可以建立P53作用网络的模型来预测不同的刺激对P53网络的影响。

关键词： P53 网络 建模 反馈环 振荡1979年两个不同实验室在研究人的家族腺瘤样息肉病时发现用SV40病毒转化的细胞中有一种蛋白能与SV40的大T抗原相互作用并形成寡聚复合体[1，2]。

后用免疫共沉淀法测定其分子量为53KD，相应的这种蛋白被命名为P53。

1989年P53 野生型基因的鉴定证实野生型 P53 基因被定为肿瘤抑制基因或抗癌基因。

关于P53蛋白质，国内已经发表过很好的综述文章。

在此仅做简要介绍。

P53基因位于17号染色体的P臂上，长度约20Kb。

它编码的人P53蛋白由393个氨基酸组成，分为N-末端的酸性转录活化区（1-50位氨基酸）、信号区（60-94位氨基酸）、中央核心DNA连接区（100-290位氨基酸）、同源寡聚区（323-355位氨基酸）和C-末端的非专一DNA结合区（370-393）氨基酸。

天然 P53 蛋白在溶液中为四聚体，X- 衍射结晶学研究表明，P53 蛋白三级结构拥有 2 个 α 螺旋、10 个β 折叠和 3 个环，两个P53 蛋白可以利用单体间的反向 β- 折叠和反向 α- 螺旋间的相互作用形成二聚体，两个二聚体借助平行的螺旋 - 螺旋接触面形成四聚体。

ｐ５３蛋白在心力衰竭发生发展及治疗中的作用研究进展邱伯雍ꎬ苑素云ꎬ沈琳ꎬ邓兵ꎬ李翠ꎬ周忠焱ꎬ魏易洪ꎬ周端(上海中医药大学附属龙华医院ꎬ上海２０００３２)㊀㊀摘要:ｐ５３蛋白是一种调控转录的序列特异性ＤＮＡ结合蛋白ꎬ是研究较为广泛的肿瘤抑制因子ꎬ其在促进心力衰竭的发生发展中亦具有重要作用ꎮｐ５３蛋白可通过参与氧化应激㊁心肌细胞凋亡㊁炎症反应㊁心肌肥厚和血管生成等来调控心力衰竭的发生发展ꎬ丹参酮ⅡＡ㊁蕨麻㊁暖心胶囊等中药㊁中成药可通过调节ｐ５３蛋白的表达改善心力衰竭的进展ꎮ㊀㊀关键词:ｐ５３蛋白ꎻ心力衰竭ꎻ氧化应激ꎻ心肌细胞凋亡ꎻ炎症反应ꎻ心肌肥厚ꎻ血管生成㊀㊀ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００２￣２６６Ｘ.２０１９.１２.０２７㊀㊀中图分类号:Ｒ５４１.６㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀文章编号:１００２￣２６６Ｘ(２０１９)１２￣００９６￣０４基金项目:国家自然科学基金资助项目(８１８０４０１０ꎬ８１６０３５４９)ꎻ上海市科学技术委员会科研计划项目(１６４０１９７１８００)ꎻ上海中医药大学高水平大学建设经费(Ａ１￣Ｕ１８２０５０１０３０２０１)ꎮ通信作者:魏易洪(Ｅ￣ｍａｉｌ:ｔｃｍｗｙｈｄｏｃ＠１６３.ｃｏｍ)㊀㊀心力衰竭是目前常见的慢性疾病ꎬ全球超过３７７０万人患有该病[１]ꎮ研究[２]结果显示ꎬ心力衰竭患者死亡率高ꎬ预后差ꎬ１７％~４５％的心衰患者在入院后１年内死亡ꎬ大多数患者在入院后５年内死亡ꎮｐ５３蛋白是一种调控转录的序列特异性ＤＮＡ结合蛋白ꎬ是研究较为广泛的肿瘤抑制因子ꎬ其在促进心力衰竭的发生发展中亦具有重要作用ꎬ氧化应激㊁心肌细胞凋亡㊁炎症反应㊁心肌肥厚和血管生成等是ｐ５３蛋白参与心力衰竭发生发展的重要因素ꎬ诱导并加速心力衰竭的进展ꎮ现就ｐ５３蛋白在心力衰竭发生发展及治疗中的作用研究进展综述如下ꎮ１㊀ｐ５３蛋白的结构和功能１.１㊀ｐ５３蛋白的结构㊀ｐ５３蛋白包含一个天然展开的氨基末端转活化区域和一个脯氨酸丰富区域ꎮｐ５３蛋白包含两个ＤＮＡ结合域:核心域和基本ｃ端域ꎬ其中基本ｃ端域是调控域[３]ꎮｐ５３蛋白与非标准ＤＮＡ结构的结合非常紧密ꎬ非标准ＤＮＡ在调节许多基本的生物功能方面起着关键作用ꎬｐ５３蛋白与其结合的局部结构对ｐ５３蛋白的生物学活性有重要作用ꎮｐ５３蛋白的结构特征影响其与ＤＮＡ的亲和力ꎬ研究[４]发现ꎬｐ５３蛋白对于一些特殊结构如ＣＴＧ ＣＡＧ三核苷酸重复序列㊁十字形结构㊁三链体㊁四链体㊁环状结构等具有亲和倾向性ꎮ１.２㊀ｐ５３蛋白的功能㊀ｐ５３蛋白可在压力反应下调控下游基因的表达ꎬ而这与ｐ５３蛋白和ＤＮＡ的结合关系密切ꎮ研究[５]发现ꎬｐ５３蛋白可以识别破损及特殊结构的ＤＮＡꎬ并参与其重新排列ꎬ这些功能使得ｐ５３蛋白在基因转录㊁修复㊁重组㊁复制等方面具有独特的调控能力ꎮ研究[６]结果显示ꎬｐ５３蛋白可在ＤＮＡ损伤后被激活ꎬＤＮＡ近端粒区域与ｐ５３蛋白结合可以防止ＤＮＡ的进一步的损伤ꎬ所以ｐ５３蛋白对基因损伤有一定的保护作用ꎮｐ５３蛋白的缺失或突变与肿瘤易感性的增加关系密切ꎬＭｅｌｉｓｓａ等[７]发现ｐ５３蛋白功能的丧失会增强小鼠的肿瘤易感性ꎬ降低其寿命ꎮ同时ꎬ在代谢㊁衰老等方面ꎬｐ５３蛋白亦有作用ꎮｐ５３蛋白可以通过调节线粒体来维持细胞呼吸和糖酵解间的平衡ꎬ从而影响细胞新陈代谢及细胞衰老[８]ꎻＲｏｄｅｒｉｋ等[９]发现ꎬｐ５３蛋白可以通过下游靶点纤溶酶原激活物抑制剂￣１来诱导细胞的增殖和老化ꎮ此外ꎬｐ５３蛋白在细胞重组㊁细胞修复㊁调节细胞形态㊁抑制细胞扩散[１０]㊁调节骨质流逝㊁骨骼重塑[１１]等诸多方面也发挥了作用ꎮ总之ꎬｐ５３蛋白可以在抑制肿瘤以外的更多领域发挥作用ꎬ比如调控心肌凋亡㊁促进机体发育㊁维持机体健康等ꎮ２㊀ｐ５３蛋白在心力衰竭发生发展中的作用㊀㊀ｐ５３蛋白广泛参与了氧化应激㊁炎症反应㊁心肌细胞凋亡㊁心肌肥厚和血管生成等过程ꎬ扮演重要角色ꎮ２.１㊀ｐ５３蛋白与氧化应激㊀氧化应激可促进心肌肥厚㊁心肌纤维化㊁心室重构㊁心肌凋亡及心肌收缩功能损害ꎬ导致心功能恶化ꎬ可促进心力衰竭的进展ꎮ而在心力衰竭状态下ꎬ氧化应激增强ꎬ活性氧过量产生ꎬ损伤细胞氧化代谢ꎮ活性氧可以激活多种６９肥大信号激酶和转录因子ꎬ介导细胞凋亡ꎬ还可通过改变兴奋￣收缩耦合的中心修饰蛋白直接损害心肌收缩功能[１２]ꎮ研究[１３]发现ꎬ氧化应激可导致链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠和ｄｂ/ｄｂ小鼠的心肌细胞损伤ꎬ也能引起糖尿病患者心肌细胞中线粒体的功能障碍ꎮｐ５３蛋白对氧化应激的调节作用是心力衰竭发生发展的基础之一ꎮＮａｋａｍｕｒａ等研究[１４]发现ꎬｐ５３蛋白可通过基因细胞色素ｃ氧化酶２(ＳＣＯ２)的合成调节线粒体呼吸ꎬ当ｐ５３蛋白缺陷时ꎬ小鼠的运动能力明显下降ꎬ出现脂质堆积ꎬ促进了糖尿病小鼠的心力衰竭ꎮｐ５３蛋白和活性氧相互调节㊁相互作用ꎬ是氧化应激导致心力衰竭的重要参与因素ꎬ通过ｐ５３蛋白来调节活性氧的生成可以作为抑制心力衰竭进展的治疗靶点ꎮ２.２㊀ｐ５３蛋白与心肌细胞凋亡㊀心肌细胞凋亡是导致心力衰竭进展的关键过程之一ꎬ缺血㊁缺氧㊁细胞因子㊁神经￣内分泌失调等诸多因素都可诱导心肌细胞的凋亡ꎬｐ５３蛋白也参与该过程ꎮ研究[１５]发现ꎬｐ５３蛋白可以上调Ｂａｘ基因的转录ꎬ降低其对Ｂｃｌ￣２基因的诱导ꎬ促进心肌细胞凋亡ꎮＳｕｎ等[１６]研究大鼠心力衰竭模型发现ꎬ线粒体中乙醛脱氢酶２的下调可引起４￣羟基壬烯醛升高㊁抑制蛋白ＨＳＰ７０的表达㊁促进ｃ￣Ｊｕｎ氨基末端激酶磷酸化ꎬ从而激活ｐ５３蛋白ꎬ最终导致心肌细胞凋亡ꎮ研究[１７]发现ꎬ损伤调节自噬调节器作为ｐ５３蛋白的靶基因ꎬ其过表达时可以诱导细胞的自噬ꎬ导致细胞凋亡ꎬ是ｐ５３蛋白介导细胞凋亡的关键因素ꎮＢｅｎｓａａｄ等[１８]识别出一种名为ｔｐ５３诱导糖酵解和凋亡调节剂的ｐ５３蛋白诱导基因ꎬ该基因可以调节ｐ５３蛋白的凋亡反应ꎬ使其可能被逆转或修复ꎬ在细胞凋亡抑制中发挥作用ꎮ上述研究靶点的发现表明ꎬｐ５３蛋白可以介导心肌细胞凋亡ꎬ促进心力衰竭的发展ꎬ表明可以通过调控ｐ５３蛋白来逆转凋亡反应ꎬ进而改善心力衰竭ꎮ２.３㊀ｐ５３蛋白与炎症反应㊀炎症反应在由心肌损伤到心室重构的过程中发挥了重要作用ꎬ炎症反应的激活是心力衰竭进展的重要途径ꎮ炎症细胞的浸润能够重塑心肌纤维化ꎬ加剧心肌细胞的凋亡ꎬ从而加剧心力衰竭的进展ꎮ研究[１９]发现ꎬ冠状动脉闭塞时大量心肌细胞死亡ꎬ炎症细胞随之涌入梗死心肌区域ꎬ炎症反应长期存在ꎬ甚至可以影响非梗死的远端心肌ꎬ在心室重构到心力衰竭的缓慢过程中持续发挥作用ꎮ而在炎症反应过程中ꎬｐ５３蛋白处于关键位置ꎮ研究[２０]表明ꎬｐ５３蛋白依赖ＮＦ￣κＢ来诱导脂肪炎症反应和胰岛素抵抗ꎬ进而加速了心脏功能紊乱ꎬ促进小鼠心力衰竭的进展ꎮ另外ꎬ心力衰竭时肾上腺素的激活可以诱导脂肪组织中的脂肪分解ꎬ增加了由活性氧引起的ＤＮＡ损伤ꎬ从而上调ｐ５３蛋白ꎬｐ５３蛋白的激活通过ＮＦ￣κＢ通路上调促炎症细胞因子的表达ꎬ进一步诱导脂肪组织炎症和代谢异常ꎮＳｈｉｍｉｚｕ等[２１]研究小鼠心力衰竭模型发现ꎬ通过基因干扰抑制脂肪组织中ｐ５３蛋白的激活ꎬ可显著减轻脂肪组织的炎症反应并改善代谢异常ꎬ更重要的是可以改善慢性压力过载引起的心功能障碍ꎮ总之ꎬ抑制慢性炎症反应的过程可以减缓心力衰竭的进展ꎬ因此可以针对ｐ５３蛋白诱导的炎症表达通路等进行靶向治疗ꎬ或许能够为心力衰竭提供一种新的治疗方法ꎮ２.４㊀ｐ５３蛋白与心肌肥厚㊀心肌结构异常造成其功能异常ꎬ心肌细胞的自噬和凋亡㊁细胞外基质重构㊁心肌血管功能障碍及心肌细胞特性改变等均参与了心肌肥厚向心力衰竭的加速转变ꎬｐ５３蛋白也参与心肌肥厚向心力衰竭的转变[２２]ꎮＬｅｒｉ等[２３]认为ꎬ端粒酶敲除和端粒丢失会导致ｐ５３蛋白上调ꎬ进而引起心脏扩张和心力衰竭ꎮＤａｓ等[２４]研究表明ꎬｐ５３蛋白参与多个关键节点分子(如细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂１Ａ㊁含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶￣３㊁ＮＦ￣κＢ等)的交叉表达ꎬ在心肌肥厚向心力衰竭的转变过程中发挥调控作用ꎮ研究[２５]发现ꎬｐ５３￣ｍｉＲ￣１８￣ＨＳＦ２￣ＩＧＦ￣ＩＩＲ轴是体外和体内心肌细胞肥厚的关键调控通路ꎬｍｉＲ￣１８作为ｐ５３蛋白的下游分子ꎬ可作为控制心功能和减轻高血压性心力衰竭心肌病的治疗靶点ꎮ另外ꎬ研究[２６]发现ꎬ内皮细胞中ｐ５３蛋白的缺失与ＨＩＦ￣１㊁血管内皮生长因子水平升高有关ꎬ内皮细胞中ｐ５３蛋白缺失可减轻压力负荷引起的心脏纤维化ꎬ改善心肌肥厚ꎬ减轻压力过载后心功能的恶化ꎮ值得注意的是ꎬｐ５３蛋白的升高只发生在慢性心肌肥厚病情恶化到心力衰竭的过程中ꎬ而不是在疾病的开始或进展阶段[２６]ꎮ在心室重构中ꎬｐ５３蛋白的表达可因心肌肥大而上调ꎬ促使心力衰竭的恶化ꎬ故心肌肥厚亦可通过ｐ５３蛋白的缺失和抑制来减缓其向心力衰竭的转变ꎮ２.５㊀ｐ５３蛋白与血管生成㊀血管生成在心力衰竭的进展中起关键作用ꎬｐ５３蛋白则积极参与这一过程ꎮｐ５３蛋白的累积会损害心肌血管的生成ꎬ相反ꎬｐ５３蛋白的缺失和抑制有利于新的血管生成㊁改善缺氧状态㊁提高心脏收缩功能ꎬ是防止心力衰竭进展的有效策略ꎮ心肌肥厚㊁梗死及压力负荷等因素均可增加心肌需氧量ꎬ此时心肌细胞和微血管之间会发生相互作用ꎬ诱导生成新生心肌血管来维持心脏收缩功能ꎬ溶解缺氧状态ꎻ若氧供应不足ꎬ则会导致７９心肌细胞丢失㊁变性㊁萎缩和间质纤维化ꎬ持续的缺氧负荷会导致心脏重构和心力衰竭[２７]ꎮ持续的压力过载会导致ｐ５３蛋白的积累ꎬ抑制ＨＩＦ￣１的活性ꎬ从而损害心脏血管生成和收缩功能ꎬ抑制ｐ５３蛋白活性是治疗慢性压力过载引起心力衰竭的一种新策略ꎬ这一策略同样有助于改善老年人或糖尿病患者心脏的收缩期功能障碍ꎮＧｏｇｉｒａｊｕ等[２８]研究发现ꎬ通过删除ｐ５３蛋白来预防内皮细胞凋亡ꎬ可以改善后负荷增加时心脏的重构ꎬ并防止其进展为心力衰竭ꎮ抑制ｐ５３蛋白来促进心脏血管生长是一种新的治疗切入点ꎬ这不仅有助于提高心脏血管活性ꎬ还可改善心脏收缩功能障碍ꎮ３㊀ｐ５３蛋白在心力衰竭治疗中的作用㊀㊀目前在治疗心力衰竭的药物中ꎬｐ５３蛋白参与的机制研究较少ꎬ但越来越多的数据表明ｐ５３蛋白调控治疗心力衰竭的效果颇佳ꎮ研究[２９]发现ꎬ氢分子作为一种安全的抗氧化剂ꎬ可以通过调节ｐ５３蛋白来抑制细胞凋亡ꎬ减缓慢性心力衰竭的进展ꎬ提示氢分子作为一种新型抗氧化剂在未来保护慢性心力衰竭方面具有一定的应用前景ꎮ研究[３０]结果显示ꎬＨＩＦ￣１α基因治疗对压力过载引起的家兔心力衰竭模型有效ꎬ但仍需进一步的临床数据支持ꎮ研究[３１]发现ꎬ通过将端粒酶重新引入到小鼠生殖细胞系中ꎬ使得用端粒治疗心脏病成为可能ꎬ而且可能为延长哺乳动物的最大寿命提供一种新的方法ꎮ中药㊁中成药在治疗心力衰竭方面效果独到ꎬ丹参酮ⅡＡ可以抑制血管紧张素Ⅱ诱导的心肌细胞肥厚ꎬ同时丹参酮ⅡＡ可促进ｐ５３蛋白表达ꎬ参与心肌细胞凋亡的抑制活动[３２ꎬ３３]ꎻ蕨麻能有效抑制缺氧诱导的心肌细胞凋亡ꎬ其作用机制可能是通过调节ｐ５３蛋白的表达来实现[３４]ꎻ暖心胶囊能明显改善心力衰竭大鼠的心肌重构ꎬ可能是通过减少ｐ５３蛋白的表达来拮抗心肌细胞的凋亡[３５]ꎮ㊀㊀综上所述ꎬ在心力衰竭的发生发展中ꎬｐ５３蛋白通过参与氧化应激㊁心肌细胞凋亡㊁炎症反应㊁心肌肥厚和血管生成等来调控心力衰竭ꎬ其有效性已被诸多研究结果所证明ꎮ在心力衰竭的治疗方面ꎬ中药㊁中成药等通过调节ｐ５３蛋白的表达来抑制心肌细胞凋亡㊁心肌肥厚等来改善心力衰竭的进展ꎮ心力衰竭的治疗是医学界面临的复杂难题ꎬ心力衰竭的进展受多个相互影响的因子和信号通路的作用调节ꎬ尽管许多动物实验结果都表明调控ｐ５３蛋白对于心力衰竭的治疗有积极作用ꎬ但仍需要更深入全面的研究其在心力衰竭中的机制ꎬ为以后治疗心力衰竭的药物研发提供基础和临床支撑ꎮ相信随着研究的深入ꎬｐ５３蛋白在心力衰竭中的作用会被阐明的更加透彻和全面ꎬ为我们找到新的干预靶点和干预手段提供更多的理论和数据支持ꎮ参考文献:[１]ＺｉａｅｉａｎＢꎬＦｏｎａｒｏｗＧＣ.Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙａｎｄａｅｔｉｏｌｏｇｙｏｆｈｅａｒｔｆａｉｌ￣ｕｒｅ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣａｒｄｉｏｌꎬ２０１６ꎬ１３(６):３６８￣３７８. [２]ＰｏｎｉｋｏｗｓｋｉＰꎬＡｎｋｅｒＳＤꎬＡｌｈａｂｉｂＫＦꎬｅｔａｌ.Ｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ:ｐｒｅ￣ｖｅｎｔｉｎｇｄｉｓｅａｓｅａｎｄｄｅａｔｈｗｏｒｌｄｗｉｄｅ[Ｊ].ＥｓｃＨｅａｒｔＦａｉｌｕｒｅꎬ２０１５ꎬ１(１):４￣２５.[３]ＪｏｅｒｇｅｒＡＣꎬＦｅｒｓｈｔＡＲ.Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｂｉｏｌｏｇｙｏｆｔｈｅｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｐ５３[Ｊ].ＡｎｎｕＲｅｖＢｉｏｃｈｅｍꎬ２００８ꎬ７７(１):５５７￣５８２. [４]ＷａｌｔｅｒＫꎬＷａｒｎｅｃｋｅＧꎬＢｏｗａｔｅｒＲꎬｅｔａｌ.Ｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｐ５３ｂｉｎｄｓｗｉｔｈｈｉｇｈａｆｆｉｎｉｔｙｔｏＣＴＧ.ＣＡＧｔｒｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｒｅｐｅａｔｓａｎｄｉｎ￣ｄｕｃｅｓｔｏｐｏｌｏｇｉｃａｌａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｉｎｍｉｓｍａｔｃｈｅｄｄｕｐｌｅｘｅｓ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００５ꎬ２８０(５２):４２４９７￣４２５０７.[５]ＢｒáｚｄａＶꎬＣｏｕｆａｌＪ.ＲｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｏｆｌｏｃａｌＤＮＡｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓｂｙｐ５３ｐｒｏｔｅｉｎ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０１７ꎬ１８(２):３７５.[６]ＴｕｔｔｏｎＳꎬＡｚｚａｍＧＡꎬＳｔｏｎｇＮꎬｅｔａｌ.Ｓｕｂｔｅｌｏｍｅｒｉｃｐ５３ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｅｖｅｎｔｓａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｏｆＤＮＡｄａｍａｇｅａｔｈｕｍａｎｔｅｌｏｍｅｒｅｓ[Ｊ].ＥＭＢＯＪꎬ２０１６ꎬ３５(２):１９３￣２０７.[７]ＤｕｍｂｌｅＭꎬＧａｔｚａＣꎬＴｙｎｅｒＳꎬｅｔａｌ.Ｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏａｇｉｎｇｏｂｔａｉｎｅｄｆｒｏｍｐ５３ｍｕｔａｎｔｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｓ[Ｊ].ＡｎｎＮＹＡｃａｄＳｃｉꎬ２０１０ꎬ１０１９(１):１７１￣１７７.[８]ＭａｔｏｂａＳꎬＫａｎｇＪＧꎬＰａｔｉｎｏＷＤꎬｅｔａｌ.ｐ５３ｒｅｇｕｌａｔｅｓｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉ￣ａｌｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２００６ꎬ３１２(５７８０):１６５０￣１６５３. [９]ＫｏｒｔｌｅｖｅｒＲＭꎬＨｉｇｇｉｎｓＰＪꎬＢｅｒｎａｒｄｓＲ.Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｉｎ￣ｈｉｂｉｔｏｒ￣１ｉｓａｃｒｉｔｉｃａｌｄｏｗｎｓｔｒｅａｍｔａｒｇｅｔｏｆｐ５３ｉｎｔｈｅｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｒｅｐｌｉｃａｔｉｖｅｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ[Ｊ].ＮａｔＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２００６ꎬ８(８):８７７￣８８４. [１０]ＲｏｇｅｒＬꎬＧａｄｅａＧꎬＲｏｕｘＰ.Ｃｏｎｔｒｏｌｏｆｃｅｌｌｍｉｇｒａｔｉｏｎ:ａｔｕｍｏｕｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎｆｏｒｐ５３[Ｊ].ＢｉｏＣｅｌｌꎬ２００６ꎬ９８(３):１４１￣１５２. [１１]ＷａｎｇＸꎬＧｕｏＫꎬＺｅｎｇＱꎬｅｔａｌ.ｐ５３Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓａｓａｎｅｇａｔｉｖｅｒｅｇｕ￣ｌａｔｏｒｏｆｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｏｇｅｎｅｓｉｓꎬｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｏｇｅｎｅｓｉｓꎬａｎｄｂｏｎｅｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ[Ｊ].ＪＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２００６ꎬ１７２(１):１１５￣１２５. [１２]ＴｓｕｔｓｕｉＨꎬＫｉｎｕｇａｗａＳꎬＭａｔｓｕｓｈｉｍａＳ.Ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ[Ｊ].ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＨｅａｒｔＣｉｒｃＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１１ꎬ３０１(６):２１８１￣２１９０.[１３]ＨｅｉｋｏＢＥꎬＤａｌｅＡ.Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｉｎｔｈｅｄｉａｂｅｔｉｃｈｅａｒｔ[Ｊ].Ｃａｒｄｉｏ￣ｖａｓｃＲｅｓꎬ２０１０ꎬ８８(２):２２９￣２４０.[１４]ＮａｋａｍｕｒａＨꎬＭａｔｏｂａＳꎬＩｗａｉ￣ＫａｎａｉＥꎬｅｔａｌ.ｐ５３ｐｒｏｍｏｔｅｓｃａｒｄｉ￣ａｃｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｄｉａｂｅｔｉｃｍｅｌｌｉｔｕｓｃａｕｓｅｄｂｙｅｘｃｅｓｓｉｖｅｍｉｔｏｃｈｏｎ￣ｄｒｉａｌｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓｇｅｎｅｒａｔｉｏｎａｎｄｌｉｐｉｄａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｉｒｃＨｅａｒｔＦａｉｌꎬ２０１２ꎬ５(１):１０６￣１１５. [１５]ＭｉｙａｓｈｉｔａＴꎬＫｒａｊｅｗｓｋｉＳꎬＫｒａｊｅｗｓｋａＭꎬｅｔａｌ.Ｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｐ５３ｉｓａｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｂｃｌ￣２ａｎｄｂａｘｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏ[Ｊ].Ｏｎｃｏｇｅｎｅꎬ１９９４ꎬ９(６):１７９９￣１８０５.[１６]ＳｕｎＡꎬＺｏｕＹꎬＷａｎｇＰꎬｅｔａｌ.Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌａｌｄｅｈｙｄｅｄｅｈｙｄｒｏ￣ｇｅｎａｓｅ２ｐｌａｙｓｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｒｏｌｅｓｉｎｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅａｆｔｅｒｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎ￣ｆａｒｃｔｉｏｎｖｉａｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｃｙｔｏｓｏｌｉｃＪＮＫ/ｐ５３ｐａｔｈｗａｙｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].ＪＡｍＨｅａｒｔＡｓｓｏｃꎬ２０１４ꎬ３(５):ｅ０００７７９.[１７]ＣｒｉｇｈｔｏｎＤꎬＷｉｌｋｉｎｓｏｎＳꎬＯᶄＰｒｅｙＪꎬｅｔａｌ.ＤＲＡＭꎬａｐ５３￣ｉｎｄｕｃｅｄｍｏｄｕｌａｔｏｒｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙꎬｉｓｃｒｉｔｉｃａｌｆｏｒａｐｏｐｔｏｓｉｓ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２００６ꎬ１２６(１):１２１￣１３４.[１８]ＢｅｎｓａａｄＫꎬＴｓｕｒｕｔａＡꎬＳｅｌａｋＭＡꎬｅｔａｌ.ＴＩＧＡＲꎬａｐ５３￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２００６ꎬ１２６(１):１０７￣１２０.８９用于脑出血预后判断的血清生物标志物研究进展余国清ꎬ汪峰ꎬ王小强ꎬ冯宇轩ꎬ姚声涛(遵义医科大学附属医院ꎬ贵州遵义５６３０００)㊀㊀摘要:脑出血是一种常见的脑卒中亚型ꎬ具有高发病率及高死亡率ꎮ血清生物标志物检测是一种有效的无创性评估脑出血早期预后的方法ꎮ目前常用于脑出血预后的血清生物标志物包括血清钙结合蛋白Ｓ１００Ａ１２㊁血清硫氧还蛋白㊁血清髓过氧化物酶㊁血清环孢素Ａ㊁血清中性粒细胞与淋巴细胞比率㊁血清半乳凝集素￣３㊁血清巨噬细胞迁移抑制因子等炎性标志物及纤维蛋白￣５㊁Ｎ末端脑钠肽㊁血钙等其他血清生物标志物ꎮ临床上可通过对上述血清生物标志物的动态监测ꎬ早期发现预后不良的脑出血患者ꎬ并进行早期干预ꎮ但临床上单纯凭借一种血清生物标志物预测难以准确预测脑出血的预后ꎬ还需要联合多种血清生物标志物ꎬ结合患者情况ꎬ通过各种量表㊁物理检查和影像学资料等辅助手段提高预测的准确性ꎮ㊀㊀关键词:脑卒中ꎻ脑出血ꎻ血清生物标志物ꎻ炎性标志物㊀㊀ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００２￣２６６Ｘ.２０１９.１２.０２８㊀㊀中图分类号:Ｒ７４３.３４㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀文章编号:１００２￣２６６Ｘ(２０１９)１２￣００９９￣０５基金项目:国家自然科学基金资助项目(８１６６０２１１)ꎮ通信作者:姚声涛(Ｅ￣ｍａｉｌ:ｚｍｃｙｓｔ＠１６３.ｃｏｍ)㊀㊀脑出血是一种常见的脑卒中亚型ꎬ具有高发病率及高死亡率ꎬ各种评分系统常用于评估脑出血患者的严重程度和预后ꎬ如美国国立卫生研究院卒中[１９]ＨｅｙｍａｎｓＳꎬＨｉｒｓｃｈＥꎬＡｎｋｅｒＳＤꎬｅｔａｌ.Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｓａｔｈｅｒａ￣ｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｉｎｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ?Ａｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃｓｔａｔｅｍｅｎｔｆｒｏｍｔｈｅｔｒａｎｓ￣ｌａｔｉｏｎａｌｒｅｓｅａｒｃｈｃｏｍｍｉｔｔｅｅｏｆｔｈｅｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｅｕ￣ｒｏｐｅａｎｓｏｃｉｅｔｙｏｆｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ[Ｊ].ＥｕｒＪＨｅａｒｔＦａｉｌꎬ２００９ꎬ１１(２):１１９￣１２９.[２０]ＹｏｓｈｉｄａＹꎬＳｈｉｍｉｚｕＩꎬＭｉｎａｍｉｎｏＴ.Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆａｄｉｐｏｓｅｉｎｆｌａｍ￣ｍａｔｉｏｎａｓａｎｏｖｅｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｆｏｒｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ[Ｊ].ＪＣａｒｄＦａｉｌꎬ２０１２ꎬ１８(１０):Ｓ１５１￣Ｓ１５１.[２１]ＳｈｉｍｉｚｕＩꎬＹｏｓｈｉｄａＹꎬＫａｔｓｕｎｏＴꎬｅｔａｌ.Ａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅｉｎｆｌａｍｍａ￣ｔｉｏｎｉｎｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ[Ｊ].ＭｉｃｒｏｂｅｓＩｎｆｅｃｔꎬ２０１３ꎬ１５(１):１１￣１７.[２２]ＨｅｉｎｚｅｌＦＲꎬＨｏｈｅｎｄａｎｎｅｒＦꎬＪｉｎＧꎬｅｔａｌ.Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙａｎｄｉｔｓｒｏｌｅｉｎｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｗｉｔｈｐｒｅｓｅｒｖｅｄｅｊｅｃｔｉｏｎｆｒａｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＡｐｐｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１５ꎬ１１９(１０):１２３３￣１２４２.[２３]ＬｅｒｉＡꎬＦｒａｎｃｏＳꎬＺａｃｈｅｏＡꎬｅｔａｌ.Ａｂｌａｔｉｏｎｏｆｔｅｌｏｍｅｒａｓｅａｎｄｔｅ￣ｌｏｍｅｒｅｌｏｓｓｌｅａｄｓｔｏｃａｒｄｉａｃｄｉｌａｔａｔｉｏｎａｎｄｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｐ５３ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＥＭＢＯＪꎬ２００３ꎬ２２(１):１３１￣１３９. [２４]ＤａｓＢꎬＹｏｕｎｇＤꎬＶａｓａｎｊｉＡꎬｅｔａｌ.Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｐ５３ｉｎｔｈｅｔｒａｎｓｉ￣ｔｉｏｎｏｆｍｙｏｔｒｏｐｈｉｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄｃａｒｄｉａｃｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙｔｏｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ[Ｊ].ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＲｅｓꎬ２０１０ꎬ８７(３):５２４￣５３４.[２５]ＨｕａｎｇＣＹꎬＰａｉＰＹꎬＫｕｏＣＨꎬｅｔａｌ.ｐ５３￣ｍｅｄｉａｔｅｄｍｉＲ￣１８ｒｅｐｒｅｓ￣ｓｉｏｎａｃｔｉｖａｔｅｓＨＳＦ２ｆｏｒＩＧＦ￣ＩＩＲ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍｙｏｃｙｔｅｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙｉｎｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ[Ｊ].ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓꎬ２０１７ꎬ８(８):ｅ２９９０.[２６]ＧｏｇｉｒａｊｕＲꎬＸｕＸꎬＢｏｃｈｅｎｅｋＭＬꎬｅｔａｌ.Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｐ５３ｄｅｌｅｔｉｏｎｉｍｐｒｏｖｅｓａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｓｃａｒｄｉａｃｆｉｂｒｏｓｉｓａｎｄｈｅａｒｔｆａｉｌ￣ｕｒｅｉｎｄｕｃｅｄｂｙｐｒｅｓｓｕｒｅｏｖｅｒｌｏａｄｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].ＪＡｍＨｅａｒｔＡｓｓｏｃꎬ２０１５ꎬ４(２):ｅ００１７７０.[２７]ＯｋａＴꎬＡｋａｚａｗａＨꎬＮａｉｔｏＡＴꎬｅｔａｌ.Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｃａｒｄｉａｃｈｙ￣ｐｅｒｔｒｏｐｈｙ:ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｏｆｃａｒｄｉａｃｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｃａｕｓａｔｉｖｅｒｏｌｅｓｉｎｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ[Ｊ].ＣｉｒｃＲｅｓꎬ２０１４ꎬ１１４(３):５６５￣５７１.[２８]ＧｏｇｉｒａｊｕＲꎬＳｔｅｉｎｂｒｅｃｈｅＪＨꎬＬｅｈｎａｒｔＳＥꎬｅｔａｌ.ＤｅｌｅｔｉｏｎＯｆｐ５３ｉｎｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｐｒｅｖｅｎｔｓｃａｒｄｉａｃｆｉｂｒｏｓｉｓａｎｄｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｉｎｄｕｃｅｄｂｙｐｒｅｓｓｕｒｅｏｖｅｒｌｏａｄｉｎｍｉｃｅｖｉａｅｎｈａｎｃｅｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ[Ｊ].ＣｉｒｃＲｅｓꎬ２００８ꎬ１０３(５):ｅ３５￣ｅ７０.[２９]ＣｈｉＪꎬＬｉＺꎬＨｏｎｇＸꎬｅｔａｌ.Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎｏｆｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｔｅｎｕａｔｅｓｐｒｏ￣ｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃｈｒｏｎｉｃｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｖｉａｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄｐ５３ｒｅｌａｔｅｄｔｏａｐｏｐｔｏｓｉｓｐａｔｈｗａｙｉｎｒａｔｓ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１８ꎬ９:１０２６.[３０]ＰａｔｅｌＴＨꎬＫｉｍｕｒａＨꎬＷｅｉｓｓＣＲꎬｅｔａｌ.ＣｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙａｃｔｉｖｅＨＩＦ￣１αｉｍｐｒｏｖｅｓｐｅｒｆｕｓｉｏｎａｎｄａｒｔｅｒｉａｌｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇｉｎａｎｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒｍｏｄｅｌｏｆｌｉｍｂｉｓｃｈｅｍｉａ[Ｊ].ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＲｅｓꎬ２００５ꎬ６８(１):１４４￣１５４. [３１]ＳａｍｐｅｒＥꎬＦｌｏｒｅｓＪＭꎬＢｌａｓｃｏＭＡ.Ｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎｏｆｔｅｌｏｍｅｒａｓｅａｃｔｉｖｉ￣ｔｙｒｅｓｃｕｅｓｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙａｎｄｐｒｅｍａｔｕｒｅａｇｉｎｇｉｎＴｅｒｃ/ｍｉｃｅｗｉｔｈｓｈｏｒｔｔｅｌｏｍｅｒｅｓ[Ｊ].ＥｍｂｏＲｅｐꎬ２００１ꎬ２(９):８００￣８０７. [３２]王建刚ꎬ江凤林ꎬ冯俊ꎬ等.丹参酮ⅡＡ对血管紧张素Ⅱ诱导的心肌细胞肥大与凋亡干预的研究[Ｊ].中国现代医学杂志ꎬ２００７ꎬ１７(１８):２２０２￣２２０４.[３３]王伊林ꎬ单晓彤ꎬ柴花ꎬ等.丹参酮ⅡＡ磺酸钠腹腔注射对阿霉素心肌病大鼠心功能及左心室纤维化的影响[Ｊ].山东医药ꎬ２０１６ꎬ５６(７):３４￣３６.[３４]李建宇ꎬ李灵芝ꎬ龚海英ꎬ等.蕨麻对缺氧诱导心肌细胞凋亡的影响[Ｊ].中华老年心脑血管病杂志ꎬ２００７ꎬ９(９):６１９￣６２２. [３５]潘光明ꎬ盛小刚ꎬ张磊ꎬ等.暖心胶囊对心力衰竭模型大鼠的心肌细胞及ｐ５３蛋白表达的影响[Ｊ].上海中医药杂志ꎬ２０１０ꎬ４４(１１):６９￣７２.(收稿日期:２０１８￣１２￣１１)９９。

MDM2、MDMX以及p53在肿瘤中的研究进展何田丽;马建华;郭加友;马建新【摘要】肿瘤抑制基因p53在抑制肿瘤生成中起重要作用.作为p53的主要负性调节因子,鼠双微体(MDM)2能够泛素化降解p53蛋白并降低其活性,而p53则与MDM2的P2启动子序列结合,抑制其转录活性,降低其表达,两者相互作用形成负反馈环.MDMX,又称MDM4,其能够抑制p53的转录激活,调节MDM2的E3连接酶活性,且MDM2与MDMX均具有p53非依赖性致瘤作用.因此探究p53-MDM2、MDMX的相互作用及具体的作用机制可为肿瘤治疗提供新的方向.%The tumor suppressor p53 gene plays an important role in tumor formation.Murine double minute (MDM) 2 mediates the degeneration of p53 and decreases the expression of p53 through its E3 ubiquitin ligase activity.And p53 binds to the P2 promoter to inhibit the transcription of MDM2,thus form a negative feedback loop.MDMX inhibits the transcriptional activity ofp53,and it can also regulate the E3 ubiquitin ligase activity of MDM2.Both MDM2 and MDMX have p53independent tumorigeniceffect.Therefore,exploring the interaction between p53-MDM2 and MDMX and its specific mechanisms of action may provide a new direction for tumor therapy.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2017(023)007【总页数】5页(P1338-1341,1345)【关键词】肿瘤;p53;鼠双微体2;鼠双微体X【作者】何田丽;马建华;郭加友;马建新【作者单位】蚌埠医学院附属连云港医院放射治疗科,江苏连云港222000;蚌埠医学院附属连云港医院放射治疗科,江苏连云港222000;连云港市东方医院放射治疗科,江苏连云港222000;连云港市东方医院放射治疗科,江苏连云港222000【正文语种】中文【中图分类】R733肿瘤抑制基因p53在抑制肿瘤生成的过程中起重要作用，其受多种因素的调节。

中国科学: 生命科学2015年 第45卷 第11期: 1093 ~ 1100SCIENTIA SINICA Vitae 引用格式: 胡汪来, 吴缅. p53磷酸化修饰及其功能研究进展. 中国科学: 生命科学, 2015, 45: 1093–1100Hu W L, Wu M. Progress in p53 phosphorylation and function. SCIENTIA SINICA Vitae, 2015, 45: 1093–1100, doi: 10.1360/N052015-00070《中国科学》杂志社SCIENCE CHINA PRESS评 述蛋白质翻译后修饰专题p53磷酸化修饰及其功能研究进展胡汪来①*, 吴缅②*① 安徽医科大学基础医学院免疫学系, 合肥 230032;② 中国科学技术大学生命科学学院, 中国科学院天然免疫与慢性疾病重点实验室, 细胞信号网络协同创新中心, 合肥 230027 * 联系人, E-mail: wanglaihu@; wumian@收稿日期: 2015-04-26; 接受日期: 2015-05-22; 网络版发表日期: 2015-11-02安徽省自然科学基金(批准号: 1508085QH181)和国家自然科学基金(批准号: 81430065)资助 doi: 10.1360/N052015-00070摘要 p53蛋白被认为是迄今为止最著名的肿瘤抑制因子之一, 在肿瘤发生发展过程中发挥复杂而重要的调控作用. 在正常生理情况下, 细胞内的p53维持在很低的水平, 当细胞受到多种刺激后, p53被翻译后修饰, 蛋白因稳定而活性被激活, 参与细胞周期阻滞、细胞凋亡、细胞衰老、细胞代谢等生命活动过程. p53翻译后修饰的类型很多, 本文重点就磷酸化修饰对p53功能及其在细胞生命活动过程中的作用予以探讨, 以期为p53本身的修饰研究及其在肿瘤等疾病治疗中的作用提供参考.关键词 p53p53磷酸化修饰 p53去磷酸化修饰Lane 等人于1979年在被病毒simian virus 40 (SV40)感染的小鼠(Mus musculus )胚胎成纤维细胞NIH3T3细胞核中发现一种蛋白质分子可以与SV40-LT(simian virus 40 large T)抗原结合, 因为该蛋白分子在十二烷基磺酸钠 (sodium dodecyl sulfate, SDS)凝胶电泳中观测到的分子量约为53 KD, 由此被命名为p53. 后经过数十年的研究, p53被确认是与细胞凋亡紧密相关的肿瘤抑制因子[1,2]. 在正常情况下, 细胞内p53蛋白水平很低, 当细胞遭遇不利信号刺激(原癌基因的激活、DNA 损伤、缺氧等)时, p53的蛋白稳定性及活性均得到增强, p53被激活, 活化后的p53进入细胞核内, 作为转录因子调控一系列下游靶基因的表达, 启动细胞内的相关信号转导途径, 在细胞周期阻滞、细胞衰老、DNA 损伤修复和细胞凋亡等生命活动过程中发挥“分子警察”的作用. 当DNA 被轻度损伤时, 野生型p53通过调控细胞周期中G1期的生长限制性位点, 阻滞细胞从G1期向S期转变, 使轻度损伤的DNA 得到修复; 当DNA 损伤程度达到严重至无法修复时, 则启动细胞凋亡程序, 防止将无法修复的突变DNA 通过细胞分裂带到下一代. 越来越多的研究证实, p53在细胞遇到不同的刺激时表现出不同的功能, 而p53之所以能够呈现功能的多样化, 是因为p53受到多种类型翻译后修饰的精细调节. p53蛋白的翻译后修饰是调控p53应对多种不同信号刺激做出不同应答的重要机制. P53蛋白的翻译后修饰包括磷酸化(phosphorylation)、泛素化(ubiquitination)、乙酰化(acetylation)、甲基化(meth- ylation)等. 本文重点讨论磷酸化修饰对p53蛋白作用和功能的调控以及对细胞命运的影响.1 p53的结构和功能人源p53基因位于染色体17p13.1, 编码基因包括10个内含子和11个外显子. 野生型p53蛋白由393胡汪来等: p53磷酸化修饰及其功能研究进展1094个氨基酸组成, 包含多个功能结构域: 位于N 端的转录激活结构域(transactivtion domain, TAD); 位于序列中端的DNA 结合结构域(DNA binding domain, DBD); 位于p53序列C 端的主要是四聚化功能结构域(tetramerization domain)、p53出核和核定位的相关信号序列(nuclear localization signal, NLS 以及nuclear export signal, NES)和一个C 端功能调控结构域(C-terminal domain)[3].X 衍射晶体学研究表明, 天然p53蛋白在细胞中以四聚体形式存在. 在p53蛋白的三级结构中含有2个β螺旋、10个α折叠和3个环, 因此两个p53蛋白单体之间就会通过反向β螺旋和反向α折叠相互作用形成二聚体, 两个二聚体之间再借助于平行的螺旋-螺旋接触面形成四聚体结构[4]. 近年来, 有报道称p53在核中主要以四聚体存在, 四聚体形式的p53能与特定DNA 序列发生特异性结合, 并具备转录因子的功能; 在细胞质, p53往往以单聚体形式存在, Jiang 等人[5]首次阐明单体形式的p53在调控磷酸戊糖途径(pentose phosphate pathway, PPP)中发挥重要作用. 证实p53可以与磷酸戊糖途径上第一步反应的关键酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphate dehyd- rogenase, G6PD)相结合并且抑制它的活性. 在正常情况下, p53通过抑制G6PD 阻止PPP 这一途径的进行, 细胞中的葡萄糖因此被主要用于进行酵解和三羧酸循环; 但在p53发生突变或缺失的肿瘤细胞中, 突变p53失去与G6PD 结合的能力和对G6PD 的抑制, 磷酸戊糖途径因此快速进行, 葡萄糖因此被大量消耗. 该研究成果部分解释了19世纪20年代末提出的Warburg 现象(Warburg effect). 另外, PPP 的加速会产生大量DNA 的组分原料戊糖及还原产物NAPDH, 能满足肿瘤细胞快速生长和抗ROS 的能力.p53的生物学功能主要反映在对外界刺激的应答. 它通过转录调控下游众多的靶基因来实现其功能, 从而使机体对相应的刺激做出适当的反应. p53介导的相关信号通路在调节细胞正常生命活动中起重要作用, 它与其他信号转导通路间的联系十分复杂. p53及其调控的各个基因之间的关联组成了p53功能的网络, 它们相互联系共同决定细胞的命运. 防止出现细胞组织不正常生长、DNA 复制错误等导致肿 瘤发生的情况. 活化的p53通过促进细胞周期阻滞、 调节细胞自噬和细胞衰老、帮助DNA 修复、促进细胞代谢及细胞凋亡来抑制细胞向恶性肿瘤的转化[6,7].2 p53中不同位点磷酸化的生物学功能磷酸化修饰是将磷酸基团加到蛋白质中某个氨基酸残基的侧链羟基上的过程, 是一种重要的翻译后修饰方式, 多见于丝氨酸、苏氨酸残基. 细胞生命活动过程中许多重要的蛋白发挥功能依赖磷酸化修饰作用, 各种磷酸酶和磷酸激酶参与其调控过程. p53蛋白的磷酸化修饰作用可以发生在p53蛋白许多氨基酸残基上, 整个p53含有38个丝氨酸残基和22苏氨酸残基, 但是常见的磷酸化位点包括N 端的Ser6, 9, 15, 20, 33, 37, 46位以及Thr18, 55, 81位, DNA 结合结构域的Ser149, 166位以及Thr150, 155位, C 端结构域的Ser315, 376, 378, 392位(图1). 这些图1 p53蛋白常见的磷酸化位点中国科学: 生命科学 2015年 第45卷 第11期1095不同位点的磷酸化修饰分别由一系列激酶介导, 包括: ATM/ATR(ataxia telangiectasia mutated protein kinase/ATM and rad3 related protein kinase), ChK1/ ChK2(checkpoint kinase 1/2), DNA-PK(DNA- dependent protein kinase), P38(P38 mitogen-activated protein kinase), HIPK2(homeodomain interacting protein kinase 2), JNK(c-jun N-terminal kinase), CK1(casein kinase 1)等[8].对于p53的磷酸化修饰的研究最早开始于p53 N端的转录激活结构域, 研究表明, p53 N 端区域的磷酸化修饰多与DNA 损伤反应相关. 细胞在生理情况下, 泛素连接酶MDM2(murine double minute 2)结合p53并介导p53通过泛素化途径的降解, 维持细胞中p53处于一个很低的水平. 在细胞遭受到引起DNA损伤的刺激时, p53蛋白的N 端区域有多个位点可以被磷酸化修饰. N 端的Ser15, Ser20位点磷酸化是最早被确定的p53翻译后修饰, p53 N 端的Ser15, Ser20位(小鼠中为Ser18, Ser23位)被磷酸化后通过抑制p53与MDM2的相互作用, 阻止了MDM2对p53的降解. 从而增强了p53的稳定性, p53因此被激活, 通过转录调控一系列靶基因来决定细胞命运的走向[9~11]. Chehad 等人[12]发现, 当细胞受到电离辐射或紫外照射时, 蛋白激酶ChK2可以引起p53 N 端的磷酸化修饰, 使MDM2无法降解p53, 引起p53在细胞内积聚而增强其转录表达下游靶基因的能力. 但是Stephen, Tyler 等人通过knock-in 的方法将小鼠体内Ser18, Ser23位丝氨酸突变, 发现来自野生型和突变p53小鼠的胸腺细胞、脾细胞和成纤维细胞在γ射线刺激情况下p53的稳定效果基本相同, 于是有学者对p53 N 端Ser15, Ser20(小鼠Ser18, Ser23位)磷酸化修饰阻断p53-MDM2的相互作用, 从而影响p53泛素化修饰而使p53得到稳定的观点产生怀疑. 体内与体外不同的实验结果表明, 在特定情况下, p53 Ser15, Ser20位(小鼠Ser18, Ser23位)磷酸化修饰在一定程度上是可以增加p53稳定性, 但是对于体内p53稳定性的调控可能存在一个更为复杂而精细的作用网络, 而不是单靠磷酸化修饰就可以完成的. 但是p53 Ser15, Ser20位(小鼠Ser18, Ser23位)磷酸化修饰可以增强p53转录活性的作用是确定的, 这一结论通过p53 Ser18\Ser23双突变(S18\23A)的小鼠实验可以得到验证; 采用电离辐射方法诱导p53依赖的细胞凋亡, 发现S18\23A 双突变的小鼠胸腺细胞较野生型或 单个位点突变的(S18A 或S23A)p53依赖的凋亡程度会明显降低[13~15].在缺氧等不利信号刺激下p53 N 端Ser6, Ser9位点会在CK1等酪蛋白激酶的作用下被磷酸化, 以此来调控p53的活性. 最近有研究证实在某些情况下, 受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases, RTK)通过激活Ras\MAPK(rat sarcoma viral oncgene/mitogen- activated protein kinase)级联酶促反应, 引起p53 N 端的Ser6和Ser9位磷酸化. 另外, Cordenonsi 等人[16]的研究也发现在胚胎发育和生物体内环境稳态维持过程中, p53 N 端Ser6, Ser9位的磷酸化可以促进p53与受TGF-β(transfoming growth factor β)通路调控的Smad 蛋白相互结合, 特异性地调控非洲爪蟾(Xenopus laevis )胚胎中胚层的发育进程. 通过p53的磷酸化修饰作用将RAS\RTK\MAPK(rat sarcoma viraloncgene/receptor tyrosine kinase/mitogen-activatedprotein kinase)信号通路与TGF-β通路相互关联, 共同调节胚胎发育以及肿瘤发生过程中相关基因的表达.此外, p53 N 端Ser33, Ser46位的磷酸化修饰也促进p53作为转录因子发挥作用, Zhang 等人[17]和Lambert 等人[18]研究发现蛋白激酶CDK5(cyclin-dependent kinase 5), CDK9可以通过磷酸化p53 Ser33位来激活p53, 同时增强其与CREB(cAMP-responseelement binding protein)结合蛋白CBP(CREB bindingprotein)的结合能力, 从而增强p53的转录活性, 上调其靶基因Bax , p21的表达. Taira 等人[19]和Kawasumi 等人[20]研究发现, DYRK2(dual-specificity tyrosine phosphorylation regulated kinase 2)在DNA 损伤情况下直接进入细胞核, 介导p53 Ser46位磷酸化, p53 Ser46位磷酸化后获得转录活性, 靶向调控p53AIP1(p53 regulated apoptosis inducing protein 1), p53AIP1通过促进线粒体细胞色素C 的释放而引起细胞凋亡. DYRK2在ATM 的下游发挥对p53磷酸化作用. DNA 损伤时, 在p53DINP1(p53-dependent damage inducible nuclear protein 1)募集作用下, 蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)也可以磷酸化p53 Ser46位, 促进p53转录调控p53AIP1, 诱导细胞凋 亡[21,22]. 目前关于p53 N 端的磷酸化修饰研究已经在体外实验、组织培养、动物敲入实验中得到广泛证实. 磷酸化修饰在细胞受到刺激后立即发生, p53随即被胡汪来等: p53磷酸化修饰及其功能研究进展1096稳定并活化, 但是仍然不清楚的是p53的N 端磷酸化修饰应该达到何种程度才能影响其与MDM2(murine double minute 2)结合.p53 DNA 结合结构域目前发现的磷酸化位点较少, 常见的有Ser149, Thr150, 155等, 但是p53的DNA 结合结构域是很多蛋白激酶的停泊位点, Craig 等人[23]和Waterman 等人[24]发现钙调蛋白激酶超家族, 包括: ChK1\ChK2, DAPK-1可以停泊于p53的DNA 结合结构域, 促进p53 Ser20位点的磷酸化.p53 C 端的磷酸化修饰的重要作用在于使p53蛋白C 端构象发生改变, 将p53从无活性的形式转变为具备DNA 结合能力的活性形式. p53可以结合CK2(casein kinase 2)亚单位, CK2可磷酸化p53 C 端的Ser392, 使p53只能特异性结合含有特定结合序列的DNA; PKC 可以响应多种应激信号而磷酸化p53 Ser371和Ser376[25]. 另外, p53 Ser315的磷酸化也可以增强p53的转录活性, 研究证实CDK5和CDK9都可以磷酸化Ser315[26,27]. p53 Ser315位的磷酸化还能调控p53抑制Nanog 的能力, Nanog 主要通过招募下游的转录调节因子和共抑制因子参与干细胞的自我更新过程, 将小鼠p53 Ser315突变后, 突变p53失去对于Nanog 的抑制能力[28].通过对p53不同位点的磷酸化修饰分析发现, 在不同刺激情况下p53的同一位点氨基酸可以被不同的激酶磷酸化, 磷酸化修饰的位点也会因细胞受到不同刺激而不同, 例如, 紫外线照射可以引发p53 Ser37, Ser46高水平磷酸化, 电离辐射对于p53 Ser37, Ser46磷酸化修饰影响却很弱[29,30]. 尽管如此, 有些位点的磷酸化修饰只对应单一的蛋白激酶, 如p53Ser6, Ser9, Thr18只能被CK1磷酸化, Thr81只会被JNK 磷酸化[31,32]. 磷酸化修饰作用发生的快慢 也和刺激条件紧密相关, 电离辐射会使得p53 N 端Ser6, Ser9, Ser15位点在0.5 h 左右就高度磷酸 化, 而紫外照射引发的磷酸化修饰却需要一个较长的时间[31].3 p53特定位点的去磷酸化作用p53蛋白磷酸化修饰修饰作用不一定都是发生在细胞受到刺激的情况下, 一些位点, 如Thr55, Ser376, Ser378在生理情况下就会处于磷酸化修饰 状态.Thr55位的磷酸化修饰在生理情况下就可以发 生[33], Thr55的磷酸化对于在正常情况下细胞内促进p53降解, 使p53维持在较低水平至关重要. TAF1(TBP-associated factor 1)通过与Thr55位磷酸化的p53结合, 从而诱导细胞在G1期阻滞; 当将Thr55突变为Gly(T55A)后, p53稳定性增加, TAF1诱导细胞周期G1阻滞的能力也明显减弱. 在细胞受到DNA 损伤刺激时, Thr55位磷酸化水平降低, p53被稳定[34]. Li 等人[35]的工作证明了这一结论, 他们发现, 在细胞受到DNA 损伤刺激时, 蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2, PP2A)表达增加, 其中两个亚单位PP2A B56γ1和B56γ3能特异性地介导p53 Thr55位去磷酸化, 从而稳定p53. 采用RNA 干扰的方法抑制PP2A B56γ1和B56γ3的表达, DNA 损伤诱导的p53激活以及后续的BAX 表达、细胞凋亡的发生均明显受到影响. Fan 等人[36]还发现, 在人肝癌细胞HuH-7(human hepatoma cell-line 7)中, TGF-β的作用可以使p53发生去磷酸化作用而被激活, 引起p21等p53靶基因表达增加, Caspase 酶活性增加, 细胞发生凋亡.Waterman 等人[24]报道在细胞未受到刺激的情况下, p53的Ser376和Ser378处于磷酸化状态, 处于磷酸化状态的p53 Ser376和Ser378使p53四聚体不具备与特异DNA 序列结合的能力, 它与DNA 的结合是非特异的. 当细胞受到DNA 损伤刺激时, p53 Ser376位去磷酸化, 暴露出p53四聚体与14-3-3蛋白的相互作用位点, 14-3-3蛋白与p53四聚体组成大的复合物, 同时p53四聚体因为14-3-3的结合而具备与特异性DNA 序列结合的能力, 从而使p53在DNA 损伤刺激情况下激活, 并特异性地结合于相应靶基因的启动子序列, 转录与DNA 损伤相关基因的表达.目前关于去磷酸化修饰对于p53稳定性和转录活性的影响已经在体外实验中得到证实, 但是动物体内实验的报道较为少见. 所以关于去磷酸化修饰对p53生物学功能的具体调控机制和效应还有待进一步研究和发现.4 野生型p53和突变体p53磷酸化修饰后对细胞的不同影响在正常细胞中野生型p53维持在很低的水平, 而在肿瘤细胞中经常会聚积着大量突变的p53(mut-中国科学: 生命科学 2015年 第45卷 第11期1097p53), 突变体p53不具备抑制肿瘤的功能. 研究人员猜测是否会因为磷酸化修饰位点的不同导致野生型p53与突变p53功能上的差异. Minanoto 等人[37]通过分析肿瘤细胞系、肿瘤组织样本和正常组织样本中p53磷酸化情况, 发现肿瘤组织样本与正常组织相比, Ser392, Ser15, Thr81位点的磷酸化常常处于恒定的高水平状态, 而在正常细胞中, p53的磷酸化修饰多发生在Ser376, Thr55等位点, 从而提示野生型p53与突变体p53在功能上的南辕北辙, 可能是因为磷酸化修饰的不同, 而且p53的磷酸化状态的改变可能与肿瘤的发展进程紧密相关. Melnikova 等人[38]认为在肿瘤细胞中突变体p53 Ser15高度磷酸化与肿瘤组织中ERK1/2(extracecellular signal-regulated kinase1/2)活性异常增高有关, 突变体p53 Ser15位的磷酸化依赖ERK1/2的激活. 而且突变体p53 Ser15位的磷酸化修饰可能是导致肿瘤细胞中大量突变p53聚积而不被降解的主要原因.5 磷酸化修饰对p53其他修饰作用的影响p53的各种翻译后修饰, 包括乙酰化、甲基化和磷酸化修饰多集中发生于p53蛋白的C 端结构域, 这样势必会造成各种修饰之间的相互竞争. 这种竞争可以表现为同一个氨基酸残基上的不同修饰方式之间的竞争, 也可以表现为相邻氨基酸残基不同修饰之间的相互促进/抑制作用. 例如, p53 N 端的很多位点受到磷酸化修饰后, 在减少p53-MDM2相互作用的同时也可以增加募集p300等辅助因子来促进p53的乙酰化, 从而影响p53的泛素化修饰[39].此外, p53不同区域不同位点受到磷酸化修饰后可能会改变p53蛋白的空间构象, 暴露出新的蛋白结合位点, 通过招募具有不同作用的修饰酶, 促成其他位点的不同修饰. Zhu 等人[40]和Lau 等人[41]证实在p53 Ser15发生磷酸化修饰后, p53结构产生改变, 通过进一步募集PCAF 和p300分别对p53 Lys320, K373和K382位点乙酰化, 增强p53的转录活性, 从而靶向调控p21的表达.6 p53的磷酸化修饰与肿瘤等疾病治疗p53及其调控的下游基因组成的p53功能网络在调节细胞生命活动中起重要作用, 并与其他信号转导通路共同决定细胞的命运. 对于肿瘤细胞来说, 生长失去控制和抵抗凋亡是其主要特征, 恢复肿瘤细胞对凋亡的敏感性, 促使肿瘤细胞发生凋亡是治疗肿瘤的一种有效手段. 肿瘤细胞中p53能否被激活而发挥诱导凋亡的作用, 对肿瘤疾病的治疗至关重要. p53的磷酸化修饰是一种快速、有效地调节p53活性的机制, 因此, p53的翻译后磷酸化修饰提供了一种治疗肿瘤的新思路.目前关于p53磷酸化位点的研究多半是通过体外生物酶或人为过量表达的手段发现的, 且很多动物体外实验或组织培养实验仅限于小鼠或其他实验动物, 所得到的结果可能与人体内的自然生命过程中的真实情况还存在一定的差异. p53蛋白结构中还包括很多潜在的可能被磷酸化修饰的丝氨酸、苏氨酸及酪氨酸残基, 这些尚未被发现的磷酸化位点以及这些位点是否存在其他未知的p53调控机制, 目前还不是十分清楚.另外, 近年来非常受人瞩目的非编码R N A (non-coding RNA, ncRNA)是一类能转录但不编码蛋白质却具有特定功能的RNA 分子. 根据其长度大小可以大致分为两大类: 微小RNA(microRNA)和长非编码RNA(long non-coding RNA, lncRNA). 微小RNA 主要通过沉默靶基因来发挥相应生物学功能, Rokhlin 等人[42]和Galluzzi [43]发现在非小细胞肺癌细胞A549中, 在抗癌药物cisplatin(CDDP)作用下, 过量表达miR-181a 和miR-630分别可增加和减少p53 Ser15, Ser46位的磷酸化, 从而影响A549细胞对C D D P 诱导的凋亡敏感性. 有趣的是过量表达miR-181a 和miR-630引起的p53 Ser15, Ser46位的磷酸化的变化并不影响p53总的蛋白水平, 只是特异性地增加和减少p53下游Bax , p27的表达, 具体机制还有待进一步明确. 相对于微小RNA, lncRNA 仍是目前基因组转录产物中较为陌生的部分, 关于其对p53蛋白翻译后水平的修饰调控认识还非常有限. 已有报道, p53能转录调控LincRNA-p21[44], 而后者在蛋白翻译后修饰、肿瘤代谢及干细胞重编程中起关键作用. Wu 研究组[45]发现在低氧情况下低氧诱导因子HIF-1α诱导lincRNA-p21的表达, 同时lincRNA-p21能通过阻止lincRNA-p21与VHL 的结合稳定HIF-1α,形成正反馈环路. 该环路能促进肿瘤生长, 揭 示lincRNA-p21在Warburg 效应中的作用. 另外lincRNA-p21可以通过H3K9甲基转移酶SETDB1胡汪来等: p53磷酸化修饰及其功能研究进展1098(SET domain bifurcated 1)和DNA 甲基转移酶DNMT1(DNA(cytosine-5-)-methyltransferase1)维持多能性基因启动子的H3K9me3和\或者CpG 甲基化, 阻止干细胞重编程过程[46]. 相信不久的将来人们会发现更多的长非编码RNA 参于p53翻译后修饰, 特别是磷酸化修饰, 并揭示它们的调控机制.迄今为止, 不同位点的磷酸化修饰对p53功能产生的影响以及特定刺激情况下不同位点的磷酸化修饰的时序性还不能完全确定, 而且p53功能的发挥更多的是通过多种翻译后修饰相互作用产生的级联反应的结果, 是不同类型的翻译后修饰共同作用所达到的精细平衡, 那么磷酸化修饰与p53的其他种类修饰方式的之间是怎样相互影响的, 以及这些不同修饰方式相互作用的网络在肿瘤发生、发展以及治疗过程的意义如何, 这些都是目前关于p53翻译后修饰研究的重中之重. 随着蛋白质组学等研究手段的发展, 相信对p53修饰作用的研究会更加深入, 很多目前未知的问题会逐渐得到解决.参考文献1 Bode A M, Dong Z G. Post-translational modification of p53 in tumorigenesis. Nat Rev Cancer, 2004, 4: 793–8052 Bishop J M.Viral Oncogenes. Cell, 1985, 42: 23–383 Guay D, Gaudreault I, Massip L, et al. Formation of a nuclear complex containing the p53 tumor suppressor, YB-1, and the Wernersyndrome gene product in cells treated with UV light. Int J Biochem Cell B, 2006, 38: 1300–13134 Montenarh M. Biochemical properties of the growth suppressor/oncoprotein p53. Oncogene, 1992, 7: 1673–16805 Jiang P, Du W J, Wang X W, et al. p53 regulates biosynthesis through direct inactivation of glucose-6-phosphate dehydrogenase. Nat CellBiol, 2011, 13: 310–3166 Vogelstein B, Kinzler K W. p53 function and dysfunction. Cell, 1992, 70: 523–5267 Compton S, Kim C, Griner N B, et al. Mitochondrial dysfunction impairs tumor suppressor p53 expression/function. J Biol Chem, 2011,286: 20297–203128 Chen Y Y, Hsieh C Y, Jayakumar T, et al. Andrographolide induces vascular smooth muscle cell apoptosis through a SHP-1-PP2A-p38MAPK-p53 cascade. Sci Rep, 2014, 4: 56519 Tibbetts R S, Brumbaugh K M, Williams J M, et al. A role for ATR in the DNA damage-induced phosphorylation of p53. Gene Dev, 1999,13: 152–15710 Khanna K K, Keating K E, Kozlov S, et al. ATM associates with and phosphorylates p53: mapping the region of interaction. Nat Genet,1998, 20: 398–40011 Ashcroft M, Vousden K H. Regulation of p53 stability. Oncogene, 1999, 18: 7637–764312 Chehab N H, Malikzay A, Appel M, et al. Chk2/hCds1 functions as a DNA damage checkpoint in G(1) by stabilizing p53. Gene Dev, 2000,14: 278–28813 Sluss H K, Armata H, Gallant J, et al. Phosphorylation of serine 18 regulates distinct p53 functions in mice. Mol Cell Biol, 2004, 24:976–98414 MacPherson D, Kim J H, Kim T, et al. Defective apoptosis and B-cell lymphomas in mice with p53 point mutation at Ser 23. Embo J, 2004,23: 3689–369915 Chao C, Herr D, Chun J, et al. Ser18 and 23 phosphorylation is required for p53-dependent apoptosis and tumor suppression. Embo J, 2006,25: 2615–262216 Cordenonsi M, Montagner M, Adorno M, et al. Integration of TGF-beta and Ras/MAPK signaling through p53 phosphorylation. Science,2007, 315: 840–84317 Zhang J, Krishnamurthy P K, Johnson G V. Cdk5 phosphorylates p53 and regulates its activity. J Neurochem, 2002, 81: 307–31318 Lambert P F, Kashanchi F, Radonovich M F, et al. Phosphorylation of p53 serine 15 increases interaction with CBP. J Biol Chem, 1998,273: 33048–3305319 Taira N, Nihira K, Yamaguchi T, et al. DYRK2 is targeted to the nucleus and controls p53 via Ser46 phosphorylation in the apoptoticresponse to DNA damage. Mol Cell, 2007, 25: 725–73820 Kawasumi M, Bradner J E, Tolliday N, et al. Identification of ATR-Chk1 pathway inhibitors that selectively target p53-deficient cellswithout directly suppressing ATR catalytic activity. Cancer Res, 2014, 74: 7534–754521 Yoshida K, Liu H, Miki Y. Protein kinase C delta regulates Ser46 phosphorylation of p53 tumor suppressor in the apoptotic response toDNA damage. J Biol Chem, 2006, 281: 5734–5740中国科学: 生命科学 2015年第45卷第11期22Okamura S, Arakawa H, Tanaka T, et al. p53DINP1, a p53-inducible gene, regulates p53-dependent apoptosis. Mol Cell, 2001, 8: 85–9423Craig A L, Chrystal J A, Fraser J A, et al. The MDM2 ubiquitination signal in the DNA-binding domain of p53 forms a docking site for calcium calmodulin kinase superfamily members. Mol Cell Biol, 2007, 27: 3542–355524Waterman M J, Stavridi E S, Waterman J L, et al. ATM-dependent activation of p53 involves dephosphorylation and association with 14-3-3 proteins. Nat Genet, 1998, 19: 175–17825Lain S, Xirodimas D, Lane D P. Accumulating active p53 in the nucleus by inhibition of nuclear export: a novel strategy to promote the p53 tumor suppressor function. Exp Cell Res, 1999, 253: 315–32426Radhakrishnan S K, Gartel A L. CDK9 phosphorylates p53 on serine residues 33, 315 and 392. Cell Cycle, 2006, 5: 519–52127Minamoto T, Buschmann T, Habelhah H, et al. Distinct pattern of p53 phosphorylation in human tumors. Oncogene, 2001, 20: 3341–3347 28Vogelstein B, Lane D, Levine A J. Surfing the p53 network. Nature, 2000, 408: 307–31029Bulavin D V, Saito S, Hollander M C, et al. Phosphorylation of human p53 by p38 kinase coordinates N-terminal phosphorylation and apoptosis in response to UV radiation. Embo J, 1999, 18: 6845–685430Wang B. Analyzing cell cycle checkpoints in response to ionizing radiation in mammalian cells. Methods Mol Biol, 2014, 1170: 313–320 31Appella E, Anderson C W. Post-translational modifications and activation of p53 by genotoxic stresses. Eur J Biochem, 2001, 268: 2764–277232Liu X, Qiu F, Liu Z, et al. Urokinase-type plasminogen activator receptor regulates apoptotic sensitivity of colon cancer HCT116 cell line to TRAIL via JNK-p53 pathway. Apoptosis, 2014, 19: 1532–154433Gatti A, Li H H, Traugh J A, et al. Phosphorylation of human p53 on Thr-55. Biochemistry, 2000, 39: 9837–984234Li H H, Li A G, Sheppard H M, et al. Phosphorylation on Thr-55 by TAF1 mediates degradation of p53: a role for TAF1 in cell G1 progression. Mol Cell, 2004, 13: 867–87835Li H H, Cai X, Shouse G P, et al. A specific PP2A regulatory subunit, B56 gamma, mediates DNA damage-induced dephosphorylation of p53 at Thr55. Embo J, 2007, 26: 402–41136Fan G, Ma X, Wong P Y, et al. p53 dephosphorylation and p21(Cip1/Waf1) translocation correlate with caspase-3 activation in TGF-beta1-induced apoptosis of HuH-7 cells. Apoptosis, 2004, 9: 211–22137Minamoto T, Buschmann T, Habelhah H, et al. Distinct pattern of p53 phosphorylation in human tumors. Oncogene, 2001, 20: 3341–3347 38Melnikova V O, Santamaria A B, Bolshakov S V, et al. Mutant p53 is constitutively phosphorylated at Serine 15 in UV-induced mouse skin tumors: involvement of ERK1/2 MAP kinase. Oncogene, 2003, 22: 5958–596639Teufel D P, Bycroft M, Fersht A R. Regulation by phosphorylation of the relative affinities of the N-terminal transactivation domains of p53 for p300 domains and Mdm2. Oncogene, 2009, 28: 2112–211840Avantaggiati M L, Ogryzko V, Gardner K, et al. Recruitment of p300/CBP in p53-dependent signal pathways. Cell, 1997, 89: 1175–118441Lau A W, Liu P D, Inuzuka H, et al. SIRT1 phosphorylation by AMP-activated protein kinase regulates p53 acetylation. Am J Cancer Res, 2014, 4: 245–25542Rokhlin O W, Scheinker V S, Taghiyev A F, et al. MicroRNA-34 mediates AR-dependent p53-induced apoptosis in prostate cancer. Cancer Biol Ther, 2008, 7: 1288–129643Galluzzi L, Morselli E, Vitale I, et al. miR-181a and miR-630 regulate cisplatin-induced cancer cell death. Cancer Res, 2010, 70: 1793–180344Huarte M, Guttman M, Feldser D, et al. A large intergenic noncoding RNA induced by p53 mediates global gene repression in the p53 response. Cell, 2010, 142: 409–41945Yang F, Zhang H F, Mei Y D, et al. Reciprocal regulation of HIF-1 alpha and lincRNA-p21 modulates the Warburg effect. Mol Cell, 2014, 53: 88–10046Bao X, Wu H, Zhu X, et al. The p53-induced lincRNA-p21 derails somatic cell reprogramming by sustaining H3K9me3 and CpG methylation at pluripotency gene promoters. Cell Res, 2015, 25: 80–921099胡汪来等: p53磷酸化修饰及其功能研究进展1100Progress in p53 Phosphorylation and FunctionHU WangLai1 & WU Mian21 Department of Immunology, School of Basic Medicine, Anhui Medical University, Hefei 230032,China;2 CAS Key Laboratory of Innate Immunity and Chronic Disease, Innovation Center for Cell Signaling Network, School of Life Sciences, University ofScience & Technology of China, Hefei 230027, Chinap53 is one of the most important tumor suppressors and is known to play critical roles in the process of tumor development. Under physiological conditions, the intracellular p53 sustains a relatively low level. Upon various stress stimuli, p53 is modified, stabilized and then activated, thus to regulate cell cycle arrest, apoptosis induction, cellular senescence, cell metabolism and many other life activities. Many types of post-translational modifications of p53 have been reported, and this short review will focus on the p53 phosphorylation and its role in the cellular functions. The purpose of this review is to provide a recent progress of p53 phosphorylation and its potential implications in both basic science and clinical application .p53, p53 phosphorylation, p53 dephosphorylationdoi: 10.1360/N052015-00070。

P53的研究进展摘要:转录调节因子p53作为一种抑癌基因,可诱导细胞生长阻滞,细胞凋亡,细胞分化以及DNA修复。

但p53突变体可能会使野生型p53基因的抑癌功能失活,甚至发挥癌基因的功能。

随着分子生物学技术的发展,人们对p53基因调控网络有很多新的认识。

笔者就p53的调节通路以及在肿瘤治疗方面的新进展进行综述。

关键词: p53基因；肿瘤；细胞凋亡Abstract:The tumor suppressor gene p53 is a transcription factor that mediates several cellular processesincluding growth arrest, apoptosis, differentiation, and DNA damage repair However, Mutant p53 maycauses wild-type p53 loss above functions With the development of molecular biology, there are some newresearche of p53 pathway The advance of research of p53 pathway and related gene therapy are reviewedKey words:p53 gene；cancer；apoptosis前言：细胞凋亡是受一系列基因控制的程序化细胞死亡方式,它是通过外源性或内源性的凋亡信号,激活细胞内编码的自杀程序而促发的。

早在1964年,就有学者提出程序性细胞死亡的概念,至1972年,这种细胞生理性自杀过程就被正式称为细胞凋亡。

目前对细胞凋亡相关基因的研究已成为生命科学的前言和热点。

p53 基因对防止细胞增生和保持DNA 受损基因组的完整性有重要作用。

且能调控大量的细胞活动,其中p53 基因对细胞凋亡的调控是研究得较多的[1]。

衰老细胞p53表达
衰老细胞p53表达一直以来是一个重要的话题，它可以涉及到很
多领域，例如临床用药，免疫学，退化性疾病和其他健康问题。

p53是
一种蛋白质，它在细胞周期中具有重要作用，因此它在衰老过程中也
扮演着重要角色。

p53可以在哺乳动物和真核生物中发挥效果，它有三
种线性变体，它们具有不同的活性水平，各自具有不同的基因结构和
细胞周期调控功能。

p53的表达和细胞的衰老状态有关，衰老细胞的
p53表达会受到细胞过氧化物歧化酶（SOD）、金属蛋白酶（MMP）和活
性氧（ROS）等因子的影响。

研究表明，p53被认为是衰老机制之一，它能够调控细胞周期，增
加DNA修复，促进细胞凋亡，并有助于保护免受可能导致衰老的损伤。

在人类体内，p53被发现可以同时抵抗多种诱导因素，例如紫外线照射，致癌物质，营养成分不足和放射线。

研究还发现，p53的表达随着细胞
的衰老而减少，因此它被认为可以抵抗衰老细胞受到的损伤。

此外，研究表明，基因突变和环境因素可能会影响p53的表达，
从而导致衰老细胞受到更多损伤。

例如，外界因素可能会抑制p53的
表达，从而降低细胞的抗衰老能力。

另外，目前的研究表明，抑制衰
老细胞的p53表达可以延缓细胞衰老的过程，因此衰老细胞的p53表
达可以被视为一种有效的抗衰老措施。

总的来说，衰老细胞的p53表达是衰老的一种重要影响因素，它
会受到基因突变和环境因素的影响，在一定程度上可以延缓细胞衰老
的过程。

因此，临床用药和研究人员应努力开发能够改善衰老细胞的
p53表达的药物，以延缓衰老症状，增强细胞耐受性，延长寿命。

p53基因突变的原因p53基因是人体中的一种关键基因，它编码的蛋白质p53在维持细胞遗传稳定性、抑制肿瘤发生等方面起着重要作用。

然而，p53基因的突变会导致其功能异常，从而增加人体患上癌症的风险。

本文将探讨p53基因突变的原因。

遗传因素是导致p53基因突变的主要原因之一。

我们知道，人类的基因是由父母亲传递给子代的，因此，如果父母亲中存在p53基因突变，他们的子女就有可能继承这种突变。

这种遗传突变可能会导致p53蛋白质结构发生改变，从而影响其正常功能。

此外，一些研究表明，某些人群中p53基因存在特定的突变倾向，这也可能是导致该基因突变的原因之一。

环境因素也是导致p53基因突变的重要原因。

环境中存在许多致突变物质，如化学物质、辐射等，这些物质可以直接或间接地导致p53基因的突变。

例如，吸烟是导致肺癌的主要原因之一，其中的有害化学物质可以与p53基因发生相互作用，使其发生突变。

此外，长期暴露在紫外线下也可能导致p53基因突变，进而增加患上皮肤癌的风险。

生活方式也可能对p53基因突变产生影响。

不健康的生活习惯，如不良饮食、缺乏锻炼、长期压力等，都可能损害细胞的DNA，从而导致p53基因的突变。

例如，高脂肪饮食和缺乏蔬菜水果的摄入会导致细胞内氧化应激增加，从而增加p53基因突变的风险。

某些疾病和药物也可能导致p53基因突变。

一些遗传性疾病，如Fanconi贫血和Li-Fraumeni综合征，与p53基因突变密切相关。

这些疾病会导致细胞DNA修复系统的功能缺陷，从而增加p53基因突变的风险。

此外，一些药物，如化疗药物，也可能对p53基因产生负面影响。

这些药物常常被用于治疗癌症，但它们也可能导致p53基因发生突变，从而增加细胞耐药性和癌症复发的风险。

p53基因突变的原因是多种多样的，包括遗传因素、环境因素、生活方式以及某些疾病和药物的影响。

了解这些原因有助于我们更好地预防和治疗与p53基因突变相关的疾病。

未来的研究将进一步揭示p53基因突变的机制，为相关疾病的治疗提供更有效的手段。

衰老细胞p53表达
衰老细胞p53表达是指在衰老细胞中p53蛋白的表达。

p53蛋白又
称肿瘤抑制基因，是一种结构复杂、功能性强的蛋白，具有丝裂原活
化和DNA修复等重要功能。

此外，它还可以调控细胞凋亡，保护细胞
不受坏死以及肿瘤形成的影响。

p53蛋白在细胞具有抗衰老作用，利用抑制衰老细胞的生长和凋亡，抑制细胞的衰老进程。

研究发现，在衰老细胞中p53蛋白的表达能够
保护细胞免受某些影响，抑制其衰老进程，有助于保护细胞。

通常情况下，衰老细胞中p53蛋白表达量较低，有可能会导致细
胞发生异常。

因此，为了保持细胞的正常衰老，必须维持其p53蛋白
的表达量。

当细胞处于逆境或受到外部的影响时，就会触发p53蛋白
的表达，从而保护细胞免受损伤。

研究表明，维持衰老细胞的正常衰老，关键在于维持p53蛋白的
表达。

因此，为了有效地抗衰老，应采取有效的措施提高p53蛋白的
表达量。

可以采取促进衰老细胞健康的方法，比如减少环境污染，改
善细胞的代谢活性，降低抗氧化能力，以及改善细胞结构和功能。

这
些方法有助于提高p53蛋白的表达量，有助于保持衰老细胞的健康。

此外，利用现代生物学技术可以通过治疗和基因治疗的方法提高衰老
细胞中p53蛋白的表达。

这些方法有助于阻断细胞的衰老过程，从而
可以延缓细胞的衰老，增加细胞的寿命。