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Medicinal chemistry第三章外周神经系统药物Peripheral nervous system drugs药物化学教研室赵岩肾上腺素能神经递质具有儿茶酚胺的结构激动肾上腺素受体，产生相应的生理效应肾上腺素去甲肾上腺素多巴胺第三节肾上腺素受体激动剂肾上腺素能神经递质的生物合成与代谢生物合成体内代谢肾上腺素受体α受体，分为α1和α2两种亚型α1激动时，血管收缩，心收缩力增强，血压升高瞳孔收缩α2激动时，抑制去甲肾上腺素释放，降低血压抑制血小板凝集抑制脂肪分解β受体，分为β1、β2和β3三种亚型β1激动时，增强心肌收缩力，升高血压β2激动时，舒张支气管、子宫和血管平滑肌β3激动时，促进脂肪分解，增加氧耗5肾上腺素能药物的分类拟肾上腺素药直接作用药物：肾上腺素受体激动剂间接作用药物：肾上腺素能神经递质释放促进剂混合作用药物：抗肾上腺素药α受体拮抗剂β受体拮抗剂：降压药，抗心绞痛药药拟肾上腺素药adrenergic agents根据作用方式直接作用药物：肾上腺素受体激动剂间接作用药物：促进肾上腺素能神经递质释放混合作用药物根据对受体的选择性α、β-受体激动剂α受体激动剂兴奋α1受体兴奋中枢α2受体兴奋β1受体兴奋β2受体升高血压和抗休克降血压强心和抗休克平喘、改善微循环、防止早产肾上腺素受体激动剂的用途一、α、β-受体激动剂主要药物内源性拟交感胺肾上腺素，多巴胺天然产物中分离得到的生物碱麻黄碱合成药物美芬丁胺1、肾上腺素epinephrine1）结构特点儿茶酚（邻苯二酚）胺的结构一个手性中心R-（-）-异构体活性强2）化学名(R)-4-[2-(甲氨基)-1-羟基乙基]-1,2-苯二酚(R)-4-[1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]-1,2-benzenediol3）理化性质酸碱性：邻苯二酚：弱酸性可以和强碱成盐，溶于水仲胺基：碱性可以和酸成盐，临床上使用盐酸肾上腺素还原性：邻苯二酚11从云香科植物毛果云香叶子中分离出的一种生物碱。
外周神经系统可分为临床药物化学第三章外周神经系统药物第三章外周神经系统药物一、单项选择题1.下列哪种叙述与胆碱受体激动剂不符A.乙酰胆碱的乙酰基部分为芳环或较大分子量的基团时，转变为胆碱受体拮抗剂B.乙酰胆碱的亚乙基桥上β位甲基取代，M样作用大大增强，成为选择性M受体激动剂C.卡巴胆碱作用较乙酰胆碱强而持久D.氯贝胆碱的S构型的活性大大高于R构型异构体E.中枢M胆碱受体激动剂是潜在的抗老年痴呆药物2.下列有关乙酰胆碱酶抑制剂的叙述不正确的是A.溴新斯的明是可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂，其与AChE结合后形成的二甲氨基酰化的酶结合物，水解释出原酶需要几分钟B.溴新斯的明结构中N，N-二甲氨基甲酸酯较毒扁豆碱结构中N-甲基氨基甲酸酯稳定C.中枢乙酰胆碱酶抑制剂可用于抗老年痴呆D.经典的乙酰胆碱酶抑制剂结构中含有季铵碱阳离子、芳香环和氨基甲酸酯三部分E.有机磷毒剂也是可逆性乙酰胆碱酶抑制剂3.下列叙述哪个不正确A.东莨菪碱分子中有三元氧环结构构，使分子的亲脂性增强B.托品酸结构中有一个手性碳原子，S构型者具有左旋光性C.Atropine水解产生托品醇和消旋托品酸D.莨菪醇结构中有三个手性碳原子C1、C3和C5，具有旋光性E.山莨菪醇结构中有四个手性碳原子C1、C3、C3和C6，具在旋光性4.下列合成M胆碱受体拮抗剂分子中，具有9-呫吨基的是A.格隆溴铵B.奥芬那君C.溴丙胺太林D.贝那替嗪E.哌仑西平5.下列与Adrenaline不符的叙述是A.可激动α和β受体B.饱和水溶液呈弱碱性C.含邻苯二酚结构，易氧化变质D.β-碳以R构型为活性体，具右旋光性E.直接受到单胺氧化酶和儿茶酚氧位甲基转移酶的代谢6.临床药用(－)-Ephedrine的结构是CH3CH3（1R，2S）（1R，2R）CH3C.（1S，2R）D.CH（1S，2S）3E.上述四种化合物7.苯海拉明属于组胺H1受体拮抗剂的哪种结构类型A.乙二胺类B.哌嗪类C.丙胺类D.三环类E.氨基醚类8.下列何者具有明显中枢镇静作用A.氯苯那敏B.氯马斯汀C.阿伐斯汀D.氯雷他定E.西替利嗪9.若以下图代表局部麻醉药的基本结构，则局麻作用最强的X为OArCXnNC.-S-D.-CH2-E.-NHNH-10.Lidocaine比Procaine作用时间长的主要原因是A.Procaine 有芳香第一胺结构B.Procaine有酯基C.Lidocaine有酰胺结构D.酰胺键比酯键不易水解E.Lidocaine的中间部分较Procaine短二、配比选择题【11～15】A.溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-[2-(9H-呫吨-9-甲酰氧基)乙基]2-丙胺B.溴化N，N，N-三甲基-3-[(二甲胺基)甲酰氧基]苯胺C.(R)-4-[2-(甲氨基)-1-羟基乙基]1，2-苯二酚D.N，N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐E.4-氨基苯甲酸-2-(二乙胺基)乙酯盐酸盐11.Adrenaline[C]12.氯苯那敏[D]13.溴丙胺太林[A]14.ProcaineHydrochlorice[E]15溴新斯的明[B]【16～20】33HO2NHC(CH3)3CHCH2ONH2ClHCH3HO23ClCH2CH2OCH2COOH2OH3E.2H5HNCH2NHCl2H5316．沙丁胺醇[B]17.西替利嗪[D]18.阿托品[C]19.利多卡因因盐酸盐[E]20.氯贝胆碱[A]【21～25】A.加氢氧化钠溶液，加热后，加入重氮苯磺酸试液，显红色B.用发烟硝酸加热处理，再加入氢氧化钾醇溶液和一小粒固体氢氧化钾，初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失C.其水溶液加氢氧化钠溶液，析出油状物，放置后形成结晶。
若不经放置继续加热则水解，酸化后析出固体D.被高锰酸钾、铁氰化钾等氧化成苯甲醛和甲胺，前者具特臭，后者可使红石蕊试纸变蓝E.在稀硫酸中与高锰酸钾反应，使后者的红色消失21.麻黄碱[D]22.溴新斯的明[A]23.马来酸氯苯那敏[E]24.盐酸普鲁卡因[C]25.阿托品[B]【26～30】A．用于治疗重症肌无力、术后腹气胀及尿潴留B．用于胃肠道、肾、胆绞痛，急性微循环障碍，有机磷中毒等，眼科用于散瞳C．麻醉辅助药，也可用于控制肌阵挛D．用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救，还可以制止鼻粘膜和牙龈出血E．用于治疗支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛等26．d-氯筒箭毒碱[C]27．溴新斯的明[A]28．沙丁胺醇[E]29．肾上腺素[D]30．硫酸阿托品[B]三、多项选择题31.下列叙述哪些与胆碱受体激动剂的构效关系相符A.季铵氮原子为活性必需B.乙酰基上氢原子被芳环或较大分子量的基团取代后，活性增强C.在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离(H-C-C-O-C-C-N)为佳，当主链长度增加时，活性迅速下降D.季铵氮原子上以甲基取代为最好E.亚乙基桥上烷基取代不影响活性32.下列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述哪些是正确的A.毒扁豆碱分子中不具有季铵离子，脂溶性较大，易于穿过血脑屏障，有较强的中枢拟胆碱作用B.溴吡斯的明比溴新斯的明作用时间长C.溴新斯的明口服后以原形药物从尿液排出D.多萘培齐为中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂，可用于抗老年痴呆E.可由间氨基苯酚为原料制备溴新斯的明33.对Atropine进行结构改造发展合成抗胆碱药，以下图为基本结构R1N(CH2)nXCR2R3A.R1和R2为相同的环状基团B.R3多数为OHC.x必须为酯键D.氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构E.环取代基到氨基氮原子之间的距离以2～4个碳原子为好34.泮库溴铵A.具有5α-雄甾母环B.2位和16位有1-甲基哌啶基取代C.3位和17位有乙酰氧基取代D.属于甾类非去极化型神经肌肉阻断剂E.具有雄性激素活性35.肾上腺素受体激动剂的化学不稳定性表现为A.饱和水溶液呈弱碱性B.易氧化变质C.受到MAO和COMT的代谢D.易水解E.易发生消旋化36.肾上腺素受体激动剂的构效关系包括A.具有β-苯乙胺的结构骨架B.β-碳上通常带有羟基，其绝对构型以S构型为活性体C.α-碳上带有一个甲基，外周拟肾上腺素作用减弱，中枢兴奋作用增强，作用时间延长D.N上取代基对α和β受体效应的相对强弱有显著影响E.苯环上可以带有不同取代基37.非镇静性抗组胺药中枢副作用低的原因是A.对外周组胺H1受体选择性高，对中枢受体亲和力低B.未及进入中枢已被代谢C.难以进入中枢D.具有中枢镇静和兴奋的双重作用，两者相互抵消E.中枢神经系统没有组胺受体38.下列关于咪唑斯汀的叙述，正确的有A.不仅对外周H1受体有强效选择性拮抗作用，还具有多种抗炎、抗过敏作用B.不经P450代谢，且代谢物无活性C.虽然特非那定和阿斯咪唑都因心脏毒性先后被撤出，但咪唑斯汀在这方面有优势，尚未观察到明显的心脏毒性D.在体内易离子化，难以进入中枢，所以是非镇静性抗组胺药E.分子中虽有多个氮原子，但都处于叔胺、酰胺及芳香性环中，只有很弱的碱性39.若以下图表示局部麻醉药的通式，则R2R1YZ(CH2)nNR3A.苯环可被其它芳环、芳杂环置换，作用强度不变B.Z部分可用电子等排体置换，并对药物稳定性和作用强度产生不同影响C.n等于2～3为好D.Y为杂原子可增强活性E.R1为吸电子取代基时活性下降40.Procaine具有如下性质A.易氧化变质B.水溶液在弱酸性条件下相对稳定，中性碱性条件下水解速度加快C.可发生重氮化-偶联反应D.氧化性E.弱酸性四、问答题41．合成M胆碱受体激动剂和拮抗剂的化学结构有哪些异同点？42．叙述从生物碱类肌松药的结构特点出发，寻找毒性较低的异喹啉类N胆碱受体拮抗剂的设计思路。
43.结构如下的化合物将具有什么临床用途和可能的毒副反应？若将氮上取代的甲基换成异丙基，又将如何？OHHOCHCH2NHCH344．苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的碳是手性碳原子，其R构型异构体的活性大大高于S构型体，试解释之。
45．经典H1受体拮抗剂有何突出不良反应？为什么？第二代H1受体拮抗剂如何克服这一缺点？46．经典H1受体拮抗剂的几种结构类型是相互联系的。
试分析由乙二胺类到氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类的结构变化。
47．从Procaine的结构，分析其化学稳定性，说明配制注射液时注意事项及药典规定检查杂质的原因。
五、案例学习48．你作为药物化学家受雇于一家医药企业。
该企业正准备开发一种新药进入眼科用药市场。
这个新药被命名为zitostigminepomide，应是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有比neostigminepomide(1)更快的起效时间，比Carbacholchloride(2)更长的持效时间。
CH3CH2CH22Cl3（1(2)问题⑴可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂是怎样产生作用的？何种结构特征可增强与乙酰胆碱酯酶的亲和力？被可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制的乙酰胆碱酯酶如何复能？⑵根据上述抑制机制，在设计zitostigminepomide时必须考虑哪些结构特点？⑶画出你设计的zitostigminepomide的结构。
房寻求一种抗过敏药，他还有很多功课必须在这个周末复习。
问题：下列抗过敏药（1~4）哪个最适合小王的需要？指出结构特征。
CH2CH233（1）2CH233（3）（4）2H5。
