硼替佐米

硼药物合成简介鉴于硼与碳、氮（构成生命主链的两个必需原子）位于同一周期，以及硼原子中心易于从中性三角平面sp2杂交变成四面体sp3杂交等化学性质，其在药物设计中能发挥重要作用。

图1：含硼基团，图片来源于参考文献1自1990年代后期以来，无论是化学合成，生物研究还是药物研究，基于硼的小分子在文献中越来越多地出现[1, 2]。

自2003年起，FDA已经批准了5种含硼药物上市销售[3]。

下面将一一详述。

图2：文献中与硼有关的小分子化合物数量增长情况，图片来源参考文献11Bortezomib(硼替佐米,商品名Vlecade®)Bortezomib最初于1995年在Myogenics合成。

然后，该药物进行了一项针对多发性骨髓瘤患者的小型I期临床试验。

1999年10月由Millennium Pharmaceuticals进行了进一步的临床试验。

2003年5月经FDA批准用于多发性骨髓瘤治疗。

图3：Bortezomib分子结构式作用机理在正常细胞中，蛋白酶体会参与泛素化蛋白质的降解。

但是，在癌细胞中，蛋白酶体会降解癌细胞中的促凋亡蛋白，例如p53。

硼替佐米中的硼原子则通过特异性催化结合26S蛋白酶体的活性位点来抑制蛋白酶体活性，使得癌细胞中的促凋亡蛋白不会被降解，进而导致细胞周期停滞和凋亡。

药物代谢皮下给药后，血浆峰值水平为~25-50nM，并持续1-2小时。

而静脉注射后，血浆峰值水平约为500nM，但仅持续约5分钟，之后分布到组织的药物浓度迅速下降（分布容积约为500L）。

另外，硼替佐米主要通过细胞色素P450酶3A4、2C19和1A2氧化代谢，而不会通过CYP2D6和2C9酶代谢。

晚期恶性肿瘤患者服用剂量为1.45至2.00mg/m2硼替佐米后的平均消除半衰期为9至15h，并通过肝脏代谢清除。

关键临床数据此药物获批是基于国际、随机、双盲的II期和III期临床试验的结果。

两项开放性II期临床试验（SUMMIT和CREST）确定了硼替佐米1.3 mg/m2在21天周期的第1, 4, 8和11天给予静脉推注的疗效，并有效延长了重度预治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者的生命周期。

抗肿瘤药硼替佐米的合成陈波;黄渝【摘要】合成了高选择性蛋白酶体抑制剂抗肿瘤药物硼替佐米。

合成路线为：（aR，3aS ，4S ，6S ，7aR）-六氢-3a，8，8-三甲基-alpha-（2-甲基丙基）-4，6-甲桥-1，3，2-苯并二氧硼烷-2-甲胺-2，2，2-三氟乙酸盐（Ⅱ）与2（S ）-N-BOC-氨基-3-苯基丙酸（Ⅲ）反应得到氨基酸缩合物（Ⅳ），Ⅳ在酸性条件下脱 BOC 基团得到脱保护物（Ⅴ），Ⅴ与吡嗪-2-羧酸（Ⅵ）缩合得到吡嗪羧酸缩合物（Ⅶ），Ⅶ用异丁基硼酸脱去蒎烷基团得到目标化合物（Ⅰ），总收率（基于化合物Ⅱ）约31％，纯度99.5％。

该合成方法原料价格低廉、反应步骤少、反应条件温和、产品纯度较高，易于工业化应用。

%High selective proteasome inhibitor antitumor drug bortezomib is synthesized.The synthetic route isas follows:amino acid conden sation compound(compound Ⅳ)is obtained through amino acid condensation re-action between (aR,3aS,4S,6S,7aR)-hexahydro-3a,8,8-trimethyl-alpha-(2-methylpropyl)-4,6-methano-1,3, 2-benzodioxaborole-2-methanamine-2,2,2-trifluoroacetate(compoundⅡ)and 2(S)-N-BOC-amino-3-phenylpro-pionic acid(compoundⅢ);compound Ⅳ removes BOC group under acid condition to obtain deprotection com-pound(compound Ⅴ);pyrazine carboxylic acid condensation compound(compound Ⅶ)is obtained through con-densation reaction between compound Ⅴ and pyrazine-2-carboxylic acid(compound Ⅵ);compound Ⅶ removes pinane group by isobutaneboronic acid to obtain bortezomib(compound Ⅰ).The total yield(on the basis of com-pound Ⅱ)of bortezomib is about 31% and its purity is 99.5%.The syntheticmethod has the advantages of cheap raw materials,few reaction steps,mild reaction conditions and higher product purity,which is favorable for industrial application.【期刊名称】《化学与生物工程》【年(卷),期】2014(000)006【总页数】3页(P42-44)【关键词】硼替佐米;抗肿瘤药;合成【作者】陈波;黄渝【作者单位】重庆泰濠制药有限公司，重庆 400039;西南药业股份有限公司，重庆 400038【正文语种】中文【中图分类】TQ460.31硼替佐米（Ⅰ），英文名bortezomib，化学名［（1R）－3－甲基－1－［［（2S）－1－氧－3－苯基－2－［（吡嗪羧基）氨基］丙基］氨基］丁基］硼酸，是由美国Millennium制药公司研发的新型抗肿瘤药物，用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤，2003年5月美国FDA批准上市。

硼替佐米联合多柔比星脂质体注射液及不同剂量地塞米松治疗多发性骨髓瘤的效果赵孟霞;王慧睿【摘要】Objective:To investigate the effect of lobotomize combined with rubicund liposome and different doses of methadone in patients with multiple myeloma. Methods:42 patients with multiple myeloma were enrolled in this study. According to the lottery method they were divided into the control group and the study group, 21 cases in each group. The two groups were treated with lobotomize combined with rubicund liposome injection and at the same time,they were given different doses of methadone,40mg in the control group,20mg in the study group. The curative effect and adverse effect of the two groups were compared. Results:There was no significant difference in the total effective rate of the treatment between the study group and the control group (P＞0.05),the former 90.5 ％ (19/21),and the latter 85.7 ％ (18/21). However, the incidence of adverse reactions in the study group was 9. 5 ％ (2/21), lower than that of 42. 8 ％ (9/21) in the control group and there was significant difference (P＜0.05). Conclusion:Lobotomize combined with rubicund liposome injection and different doses of methadone have a significant therapeutic effect on multiple myeloma. The incidence of adverse reactions in patients treated with low-dose methadone is lower than that of patients treated with high-dose methadone,indicating that patients with low doses of methadone treatment program have a good tolerance.%目的:观察硼替佐米联合多柔比星脂质体注射液及不同剂量地塞米松方案对多发性骨髓瘤患者的治疗效果.方法:选取42例多发性骨髓瘤患者为研究对象,随机分为对照组和观察组,每组21例,在采用硼替佐米联合多柔比星脂质体注射液治疗的同时,观察组患者给予20 mg/d地塞米松治疗,对照组给予40 mg/d地塞米松治疗,比较两组患者治疗效果及不良反应发生情况.结果:观察组患者治疗总有效率为90.5 ％(19/21),与对照组的85.7 ％(18/21)比较,差异无统计学意义(χ2=0.227,P=0.633);观察组患者的不良反应发生率为9. 5 ％(2/21),低于对照组的42. 8 ％(9/21)(χ2=6.035,P=0.014).结论:采用硼替佐米联合多柔比星脂质体注射液及地塞米松治疗多发性骨髓瘤效果较好;低剂量地塞米松治疗后,患者不良反应发生率更低,耐受性更好.【期刊名称】《包头医学院学报》【年(卷),期】2018(034)002【总页数】2页(P4-5)【关键词】硼替佐米;多柔比星脂质体;地塞米松;多发性骨髓瘤【作者】赵孟霞;王慧睿【作者单位】东莞市人民医院血液内科,广东东莞 523000;郑州大学附属洛阳中心医院血液科【正文语种】中文多发性骨髓瘤是血液系统的恶性疾病之一，以浆细胞恶性克隆增殖为特点，患者预后较差[1]。

含硼替佐米联合化疗治疗多发性骨髓瘤的疗效评价
多发性骨髓瘤是一种由浆细胞恶性增殖引起的疾病，这种疾病往往难以治愈。

传统的治疗方法主要是采用化疗、放疗和造血干细胞移植等方式。

近年来，研究表明，含硼替佐米能有效抑制浆细胞的增殖，且联合化疗的效果更加明显。

本文旨在评价含硼替佐米联合化疗治疗多发性骨髓瘤的疗效。

方法
本文收集了2009年至2019年发表的相关研究。

对于符合以下条件的研究进行纳入标准：1.研究对象为多发性骨髓瘤患者；2.采用含硼替佐米联合化疗治疗；3.具有可比性的研究结果和数据；4.完整研究数据和文献。

最终共纳入10篇研究，其中7篇为随机对照研究。

根据Cochrane协作组的建议，本文采用Meta分析进行数据分析。

结果
本次Meta分析共纳入10篇研究，包括2091例多发性骨髓瘤患者。

其中，含硼替佐米联合化疗组共1428例，单独进行化疗组共663例。

Meta分析结果显示，含硼替佐米联合化疗组的总有效率为68.74%，单独进行化疗组的总有效率为49.24%。

含硼替佐米联合化疗比单独进行化疗组有效率更高，差异具有统计学意义（OR=2.39，95%CI：1.95~2.94，
P<0.00001）。

此外，在不同的疗程下，含硼替佐米联合化疗组的有效率均高于单独进行化疗组。

结论
近年来，含硼替佐米联合化疗在多发性骨髓瘤治疗中得到了广泛的应用。

本次Meta分析结果表明，含硼替佐米联合化疗方案的总有效率高于单独进行化疗的治疗效果，且差异具有统计学意义。

因此，在多发性骨髓瘤治疗中，含硼替佐米联合化疗方案应受到更广泛的关注和应用。