质量研究工作的试验资料及文献资料

药品补充申请—5、10 申报资料5-3变更药品规格（增加薄膜衣片）变更直接接触药品的包装材料或者容器（薄膜衣片增加铝塑泡罩包装）布洛芬片质量研究工作的试验资料及文献资料试验单位：xxxx制药有限公司试验负责人：xxx试验参加者：xxx xxx xxx xxx试验日期：20xx年07月资料保存处：xxxx制药有限公司联系人：xxx电话：质量研究工作的试验资料及文献资料1、质量标准: 《中国药典》20xx年版二部2、试验仪器和药品2.1试验仪器分析天平上海天平仪器厂智能溶出试验仪 ZRS-8G 天津大学无线电厂紫外可见分光光度计上海分析仪器厂2.2药品供试药品: 布洛芬片自制批号为：xx0701 xx0702 xx0703对照药品：布洛芬片（糖衣片）xxxx制药有限公司生产批号：xx062313、处方：布洛芬 100.0g淀粉 10.0g预胶化淀粉 23.3g微晶纤维素 10.0g5%羟丙甲纤维素溶液 66.7g（含羟丙甲纤维素3.34g）硬脂酸镁 5.86g制成 1000片4.工艺规程:4.1称取布洛芬原料药、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁分别过80目筛网。

4.2 称取羟丙甲纤维素3.34g，加沸腾的纯化水（约10g）搅拌成糊状，然后加入凉纯化水至66.7g，搅拌，制成5%羟丙甲纤维素溶液。

4.3 称取处方量布洛芬原料药、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素，混合5分钟使之均匀。

4.4 加入处方量的5%羟丙甲纤维素溶液搅拌5分钟，并高速制粒。

4.5 将颗粒在70℃烘干。

4.6将烘干的颗粒，用旋涡振荡筛整粒，外加处方量硬脂酸镁，混合15分钟使之均匀。

4.7 半成品检验合格后，定片重，用直径为8mm的浅凹冲头压片。

4.8 素片检验合格后，包薄膜衣。

4.9分别进行包装。

5、质量研究：5.1【性状】按片剂的要求和三批小试实测数据进行描述。

结果见下表5.2【鉴别】按质量标准进行试验，试验数据见下表。

红外光吸收图谱见附件1。

甘草酸二铵原料药-质量研究资料1010、质量研究工作的试验资料及文献资料一、样品本公司试制的甘草酸二铵原料药三批:批号为。

批量分别为804g，799g，802g。

二、含量限度按干燥品计算，含CHNO应为97.0%,103.0%。

4268216三、性状本品为应白色结晶性粉末;无臭，味甜取本品三批检查，结果见表1。

表1 甘草酸二铵外观检查结果批号白色结晶性粉白色结晶性粉白色结晶性粉性状末;无臭，味甜末;无臭，味甜末;无臭，味甜本品三批均符合规定。

溶解度:本品在水中易溶，在乙醇中极微溶解，在氯仿或乙醚中几乎不溶。

依法检查(中国药典2000年版二部凡例)，检查结果见表2。

表2 甘草酸二铵溶解度检查结果溶剂样品量(g) 溶解情况结论水在1ml中未全溶，在10ml中溶解溶解 0.98176乙醇在10ml中未全溶，在100ml中溶解极微溶解 0.01019氯仿在100ml中未全溶几乎不溶 0.00917乙醚在100ml中未全溶几乎不溶 0.01023本品三批均符合规定。

四、鉴别1. 取本品约0.5g，加稀盐酸4ml与水6ml，煮沸10分钟，放冷，滤过，滤液备用。

取沉淀用水洗涤至中性，105? 干燥1小时，加乙醇10ml1使溶解，取乙醇溶液1ml，加10%2，6-二叔丁基对苯甲酚乙醇溶液0.5ml和20%氢氧化钠溶液1ml，至水浴上加热30分钟，液面应出现紫红色悬浮物。

本品三批均呈正反应。

2. 取鉴别(1)项下的滤液1ml，加间苯二酚10ml和盐酸5滴,煮沸1分钟，放冷，加苯3ml，振摇，苯层即显紫红色。

本品三批均呈正反应。

3. 取含量测定项下的溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录? A)测定，在252nm的波长处于最大吸收。

本品三批均符合规定。

4. 取本品约50mg，加水5ml使溶解，显铵盐的鉴别反应(中国药典2000年版二部附录?)。

本品三批均呈正反应。

五、检查1. 有关物质1.1 方法照高效液相色谱法(中国药典2000年二部附录? D)测定色谱条件及系统适用性用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以0.02mol/L磷酸溶液(用三乙胺调节pH值至6.5)-乙腈(75:25)为流动相;检测波长为252nm。

药品补充申请—5 申报资料5-4变更药品规格（增加薄膜衣片）质量研究工作的试验资料及文献资料xxxx制药有限公司20xx年12月质量研究工作的试验资料及文献资料1、质量标准: 《中国药典》20xx年版一部2、试验仪器和药品2.1试验仪器高效液相色普仪 xxxxx xxxxxx科学仪器有限公司分析天平 xxxx 上海天平仪器厂微量分析天平 xxxx 上海精科科学仪器有限公司智能崩解时限检查仪 ZB-1C 天津大学精密仪器厂2.2药品供试药品: 三黄片自制批号为：xx0503 xx0504 xx0505对照药品：三黄片（糖衣片）哈药集团三精黑河药业有限公司生产批号：xx03013、处方：大黄 300g盐酸小檗碱 5g黄芩浸膏 21g制成 1000片4、制法以上三味，黄芩浸膏系取黄芩，加水煎煮三次，第一次1.5小时，第二次1小时，第三次40分钟，合并煎液，滤过，滤液加盐酸调节PH值至1～2，静置1小时，取沉淀，用水洗涤使PH值至5～7，烘干，粉碎成细粉，测定含量，备用。

取大黄150g，粉碎成细粉，过筛；剩余大黄粉碎成粗粉，加30%乙醇回流提取3次，滤过，合并滤液，回收乙醇并减压浓缩成稠膏，加入大黄细粉、盐酸小檗碱细粉、黄芩浸膏细粉及辅料适量，混匀，制成颗粒，干燥，压制成1000片，包薄膜衣，即得。

5、质量研究：5.2【鉴别】按质量标准进行试验，检测数据见下表：5.3【土大黄苷】按质量标准进行实验，检测数据见下表：5.5【崩解时限】按质量标准进行实验，检测数据见下表：5.6 高效液相色谱法方法学研究5.6.1 仪器和试药高效液相色普仪 xxxx xxxxxx科学仪器有限公司分析天平 xxxx 上海天平仪器厂供试药品: 三黄片自制批号为：xx0503 xx0504 xx0505对照药品：三黄片（糖衣片）哈药集团三精黑河药业有限公司生产批号：xx03015.6.2色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-0.1%磷酸溶液（85:15）为流动相；检测波长为254nm。

中药新药研发申报流程及相关申报材料说明一、中药新药的注册分类及说明1.1注册分类中药新药注册按审批管理的要求分以下几类：1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。

2.新发现的药材及其制剂。

3.新的中药材代用品。

4.药材新的药用部位及其制剂。

5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。

6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。

7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。

8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。

9.仿制药。

1.2说明注册分类1-6的品种为新药，注册分类7、8按新药申请程序申报，注册分类9的品种为已有国家标准的药品。

二、中药新药的研发及申报流程中药新药的研发申报一般按以下程序进行:选题立项——临床前研究——临床研究——申报审批——正式生产，其中，新药临床前及临床研究的主要内容及注意事项分别列举如下:2.1 新药的临床前研究（一）主要内容：新药的临床前研究主要包括制备工艺（中药制剂包括原药材的来源、加工及炮制）、理化性质、纯度、检验方法、处方筛选、剂型、稳定性、质量标准、药理、毒理、动物药代动力学等研究。

新发现中药材还应包括来源、生态环境、栽培（养殖）技术、采收处理、加工炮制等研究。

（二）注意事项：从事新药安全性研究的实验室应符合国家药品监督管理局《药品非临床研究质量管理规范》（GLP）的相应要求，实验动物应符合国家药品监督管理局的有关要求，以保证各项实验的科学性和实验结果的可靠性。

2.2 新药的临床研究（一）主要内容：新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验。

新药的临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。

Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。

观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。

Ⅱ期临床试验：随机盲法对照临床试验。

对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。

Ⅲ期临床试验：扩大的多中心临床试验。

质量研究工作的试验资料及文献资料试验单位：××××制药有限公司试验负责人：试验参加者：试验日期：资料保存处：联系人：电话：××××制药有限公司质量研究工作的试验资料及文献资料1、质量标准:奥美拉唑肠溶胶囊收载于国家药品标准新药转正标准第十六至二十六册WS1-(X-035)-99Z奥美拉唑原料药收载于中华人民共和国卫生部部标准（试行）WS-136(X-108)-982、试验仪器和药品2.1试验仪器高效液相色谱仪分析天平上海天平仪器厂片剂脆碎度测定仪 FT-2000 天津市矽新科技有限公司智能溶出试验仪天津大学无线电厂紫外可见分光光度计FWZ800-D3B 北京瑞利分析仪器公司自动崩解时限检查仪ZB-1 天津药典标准义器厂2.2药品供试样品：奥美拉唑肠溶胶囊自制批号为：××0725 ××0726 ××0727对照样品：奥美拉唑肠溶胶囊吉林修正药业集团股份有限公司批号：××0302原料药批号：××04013、处方：奥美拉唑20.0g干预胶化淀粉70.0g微晶纤维素10.0g制成1000粒4、工艺规程：4.1 称取预胶化淀粉100Kg，置GFG-120型沸腾干燥机中，控制进风温度100±5℃、出风温度30±5℃，烘干30min。

控制干预胶化淀粉的水分4.2 称取奥美拉唑、干预胶化淀粉、微晶纤维素分别过80目筛网。

4.3 称取处方量奥美拉唑20.0g、干预胶化淀粉70.0g，微晶纤维素10.0g按等量递加法混合均匀，并过80目筛网。

4.4 半成品检验后，分装至3号空心胶囊。

4.5 铝塑包装即得。

5、质量研究：5.1【性状】按胶囊剂的要求和三批小试实测数据进行描述：本品为胶囊剂内容物为白色或类白色肠溶颗粒。

5.3【装量差异】5.3.1仪器：分析天平型号：5.3.2：按胶囊剂（附录ⅠE）【装量差异】进行实验，检测数据见下表：5.4【释放度】5.4.1仪器: 智能溶出试验仪型号: ZRS-4紫外可见分光光度仪型号: FWZ800-D3B5.5【含量测定】5.5.1仪器：分析天平型号：紫外可见分光光度仪型号:按微生物限度检查法（附录XI J）进行实验，检测数据见下表：5.6【有关物质】参考奥美拉唑原料项下的【有关物质】进行试验色谱条件与系统实用性试验用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.01mol/L 磷酸氢二钠溶液（用磷酸调节PH值至7.6）-乙腈（75：25）为流动相，检测波长为280nm。

附件2：化学药品注册分类及申报资料要求一、注册分类1.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。

2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。

3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。

4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。

5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。

6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。

二、申报资料项目（一）综述资料1.药品名称。

2.证明性文件。

3.立题目的与依据。

4.对主要研究结果的总结及评价。

5.药品说明书、起草说明及相关参考文献。

6.包装、标签设计样稿。

（二）药学研究资料7.药学研究资料综述。

8.原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。

9.确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。

10.质量研究工作的试验资料及文献资料。

11.药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。

12.样品的检验报告书。

13.原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。

14.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。

15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

（三）药理毒理研究资料16.药理毒理研究资料综述。

17.主要药效学试验资料及文献资料。

18.一般药理学的试验资料及文献资料。

化学药品技术资料形式审查要点一、 综述资料1.药品名称：通用名汉语拼音英文名化学名化学结构式分子式分子量原料药通用名命名依据制剂名命名依据申请商品名的，应提供商标查询单或商标注册证明文件2.证明性文件：详见药品注册申报资料形式审查要点之要求3.选题的目的与依据国内外有关申报品种研发、生产、上市、使用现状的综述 对申报品种创新性、可行性分析相关文献资料4.对主要研究结果的总结及评价对药学研究的总结对药理毒理研究的总结对临床研究的总结从安全、有效、质量可控等方面对所申报品种进行综合评价 5.说明书稿、起草说明及最新参考文献说明书样稿(符合相关规定)说明书各项内容起草说明相关最新参考文献外文文献译文原发厂最新版的说明书原文原发厂外文说明书译文6.包装、标签设计样稿内包装标签样稿(符合相关规定)直接接触内包装的外包装标签样稿(符合相关规定)大包装标签样稿(符合有关规定)二、药学研究资料7.药学研究资料综述原料药生产工艺的综述制剂处方及工艺的综述结构确证的综述质量研究与质量标准的综述稳定试验的综述容器选择依据综述8.原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料原料药生产工艺的研究1)详述采用路线的理由，说明与文献报道路线的区别与改进情况2)表述被比较的反应路线及化学反应式，包括反应条件和收率3)表述采用的反应路线、化学反应式(注明反应条件和收率)及工艺流程图●表述详细的操作步骤●注明投料量(包括摩尔数)、收率、可能杂质或其他中间休、主要理化常数 ●各步反应的终点控制方法●主要中间体和成品的精制及质量控制方法并提供相应的数据图谱4)化学原料的来源、规格及标准5)抗生素的菌种选育、发酵培养条件、提取工艺及收率6)至少3批样品的中试工艺及数据(包括设备、生产控制参数、投料量、中间体及成品数量及得率)7)三废处理草案或详细的三废处理方案8)参考文献制剂处方及生产工艺的研究资料1)完整处方(以1000单位计，包括原辅料名称、用量)2)处方分析　3)处方依据、处方筛选与工艺过程研究4)详述制备工艺及工艺流程图5)中试工艺及中试数据9.确证化学结构或组分的试验资料及文献资料药品通用名及结构式分子式、分子量化学名(中文名、英文名)测试样品的来源、批号、精制方法、纯度及纯度测定方法对照品的来源、批号、精制方法、纯度及纯度测定方法理化性质(熔点、溶解度、比旋度等)元素分析：测试仪器及条件、结果数据表及数据分析红外吸收光谱：测试仪器及方法、仪器校正、数据表及解析紫外吸收光谱：测试仪器及方法、仪器校正、数据表及解析核磁共振1H谱：注明质子顺序编号的结构式、测试仪器及方法、数据表及解析核磁共振13C谱：注明质子顺序编号的结构式、测试仪器及方法、数据表及解析其他元素核磁共振谱(19F、31P等)：测试仪器及方法、数据表及解析质谱：测试仪器及方法、数据表、离解图及解析单晶X-射线衍射：测试仪器及方法、结果及解析粉末X-射线衍射：测试仪器及方法、结果及解析旋光光谱：测试仪器及方法、结果及解析园二色谱：测试仪器及方法、结果及解析化学基团分析：测试方法及结果差热分析：测试仪器及测试条件、结果及解析热重分析：测试仪器及测试条件、结果及解析测定构型的化学方法：分析方法及结果综合解析及结论附件●精制品或对照品的纯度测定图谱及其来源合法证明●元素分析报告●红外吸收光谱测定仪的校正图谱●紫外吸收光谱测定仪的校正图谱●核磁共振图谱●质谱图谱●X-射线衍射图谱●差示扫描量热分析图谱●热重分析图谱参考文献10.质量研究工作的试验资料及文献资料原料质量研究工作的试验资料及文献资料1)测试样品的来源、批号2)性状(外观、色泽、晶形、嗅、味等)3)溶解度：测定方法及结果4)物理常数：测定仪器、测定方法及结果5)鉴别●化学反应法：反应原理、专属性研究●色谱法：专属性研究、相关图谱●光谱法：专属性研究、相关图谱●其他方法：反应原理及专属性研究6)检查●一般杂质检查●酸碱度●溶液的澄清度与颜色●干燥失重、水分●有机溶剂残留量(方法筛选、仪器、方法、专属性、检测限、耐用性、测定结果、相关图谱)●有关物质(方法筛选、仪器、方法、准确度、重复性、中间精密度、专属性、定量限、线性范围、耐用性、测定结果、相关图谱)●晶型●粒度●异构体●无菌●热原●降压物质●其他7)含量测定(方法筛选、仪器、方法、准确度、重复性、中间精密度、专属性、定量限、线性范围、耐用性、测定结果、相关图谱)8)参考文献制剂质量研究工作的试验资料及文献资料1)测试样品的来源、批号2)测试用对照品的来源、批号、含量3)性状(外形、颜色、标记等)4)鉴别●化学反应法：反应原理、专属性研究●色谱法：专属性研究、相关图谱●光谱法：专属性研究、相关图谱●其他方法：反应原理及专属性研究5)检查●酸碱度●含量均匀度●溶液的澄清度与颜色●干燥失重、水分●溶出度(溶出条件选择、测定方法的方法学研究、溶出均一性、溶出曲线及与上市样品的比较)●崩解时限●释放度(释放条件的选择、测定方法的方法学研究、溶出均一性、溶出曲线及与上市样品的比较)●有关物质(方法筛选、仪器、方法、准确度、重复性、中间精密度、专属性、定量限、线性范围、耐用性、测定结果、相关图谱)●异构体●无菌●热原●细菌内毒素●降压物质●注射液不溶性微粒●异常毒性6)含量测定(方法筛选、仪器、方法、准确度、重复性、中间精密度、专属性、准确度、线性范围、耐用性、测定结果、相关图谱)7)参考文献11.药品标准草案及起草说明，并提供标准品或对照品质量标准草案(按现行版中国药典格式书写)起草说明(说明项目的选定、方法选择、限度或范围的制定依据)标准品或对照品质量标准对照品或标准品资料(来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据) 参考文献12.样品的检验报告书申报临床研究用的样品检验报告书原件申报生产用的样品检验报告书原件应按照所申报的药品标准进行检验，检验报告书格式可参照药品检验所报告书，应包含实测数据及相关图谱，注意加盖公章或检验专用章13.辅料的来源及质量标准所用辅料的生产企业所用辅料的质量标准复印件所用辅料的检验报告复印件14.药物稳定性研究的试验资料及文献资料项目及测定方法影响因素试验(含数据与图谱)●样品来源、批号●高温试验(10天)(60℃、40℃)●高湿度试验(25℃10天)(RH90%±5%、RH75%±5%)●强光照射试验(45001x±5001x10天)加速试验(含数据与图谱)●样品来源、批号、具体包装●试验条件为40℃±2℃，RH75%±5%(0、1、2、3、6月)长期试验(含数据与图谱)●样品来源、批号、具体包装●试验条件为25℃±2℃，RH60%±10%(0、3、6、9、12、18、24、36月) 稳定性考核结论及建议有效期参考文献15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准直接接触药品的包装材料和容器的选择依据直接接触药品的包装材料和容器的质量标准复印件三、 药理毒理研究资料16.药理毒理研究资料综述概况药理研究综述●药效作用●作用机制●其他药理作用●药代动力学研究毒理研究综述●急性毒性●长期毒性●特殊毒性●致突变性●生殖毒性●致癌性●药物依赖性主要参考文献原文及中译文17.主要药效学试验资料及文献资料摘要试验目的受试药物●名称●提供单位●编号或批号●含量/效价/规格/制剂标示量●溶剂●配制方法●受试物浓度动物●来源、种属、品系、合格证●体重、性别、年龄●饲养条件●动物总数试验方法选择及依据剂量设置(被试药物设置三种以上剂量组) 试验对照●空白对照●模型对照●已知阳性药对照及其选择依据给药方法●给药途径●给药体积、给药间隔、给药次数●每组动物数试验主要步骤动物给药后反应●定量或半定量观察指标●观察时间试验结果(观察指标的实测数据、数据处理、统计方法及统计结果) 试验结论●有关试验中特别情况的说明参考文献●未公开发表的文献资料所有者许可使用证明文件●主要文献原文及中译文18.一般药理研究的试验资料及文献资料摘要试验目的受试药物●名称●提供单位●编号或批号●含量/效价/规格/制剂标示量●溶剂●配制方法●受试物浓度动物●来源、种属、品系、合格证●体重、性别●饲养条件●动物总数试验内容●精神神经系统(一般行为变化、对中枢神经系统的影响等)●心血管系统(血压、心电图、心率和心律等的变化)●呼吸系统(呼吸频率和幅度等的变化)●其他系统(根据受试药物特点进行研究)剂量设置(被试药物设置2-3个剂量组)试验对照●空白对照●溶媒或赋形剂对照●已知阳性药对照给药方法●给药途径●给药体积、给药间隔、给药次数●每组动物数试验主要步骤动物给药后反应●观察指标●观察时间试验结果(观察指标的实测数据、数据处理、统计方法及统计结果) 结论有关试验中特别情况的说明参考文献(主要文献原文及中译本)19.急性毒性试验资料摘要试验目的受试药物●名称●提供单位●编号或批号●含量/效价/规格/制剂标示量●溶剂●配制方法●受试物浓度动物●来源、种属、品系、合格证●体重、性别、年龄●饲养条件●禁食时间●每组动物数剂量●剂量设置●动物接受容量给药途径(静脉注射说明推注速度)给药次数及时间间隔观察指标●毒性反应●动物的尸检和必要时组织病理学检查观察期结果●剂量-反应数值表●死亡原因分析或毒性反应分析●LD50值及统计方法/最大耐受剂量/最大给药剂量/近似致死剂量 结论有关试验中特别情况的说明参考文献(主要文献原文及中译文)20.长期毒性试验资料及文献资料摘要试验目的受试药物●名称●提供单位●编号或批号●含量/效价/规格/制剂标示量●溶剂●配制方法●受试物浓度动物●来源、种属、品系、合格证●体重、性别、年龄●饲养条件●每组动物数剂量●剂量设置●动物接受容量试验对照●空白对照●溶媒或赋形剂对照给药途径和方法给药周期恢复周期观察指标●常规指标(一般症状、体重、摄食量) ●血压、呼吸、心电图等(对非啮类动物) ●血液学指标●血液生化指标●尿液分析(对非啮齿类动物)●脏器重量和脏器系数●组织病理学检查●其他(根据受试药物特点进行研究)观察时间和次数恢复期观察结果与分析●观察指标的实测数据、数据处理、统计方法及统计结果 ●病理照片●死亡原因分析或毒性反应分析评价与结论●毒性反应及靶器官●中毒的严重程度及可逆性●无毒剂量/中毒剂量/安全剂量范围有关试验中特别情况的说明参考文献(主要文献原文及中译文)21.特殊安全性试验资料及文献资料局部刺激性试验资料1)摘要2)试验目的3)受试药物●名称●提供单位●编号或批号●含量/效价/规格/制剂标示量●溶剂●配制方法●受试物浓度4)动物●来源、种属、品系、合格证●体重、性别、年龄●饲养条件●试验前预处理●每组动物数5)试验对照(空白对照/溶媒或赋形剂对照)6)剂量7)给药途径8)试验主要步骤9)给药次数及时间间隔10)药物与给药部位接触时间11)观察时间12)观察指标13)局部刺激反应14)评分标准描述15)结果16)评价与结论17)有关试验中特别情况的说明18)主要参考文献局部过敏性试验资料1)摘要2)试验目的3)受试药物●名称●提供单位●编号或批号●含量/效价/规格/制剂标示量●溶剂●配制方法●受试物浓度4)动物●来源、种属、品系、合格证●体重、性别、年龄●饲养条件●试验前预处理●每组动物数5)剂量●致敏剂量●激发剂量6)试验对照●阴性对照/溶媒或赋形剂对照●阳性对照7)致敏次数、激发次数和时间间隔8)给药途径9)试验主要步骤10)观察时间11)观察指标12)局部过敏反应结果13)评价与结论14)有关试验中特别情况的说明15)主要参考文献全身过敏性试验资料1)摘要2)试验目的3)受试药物名称●提供单位●编号或批号●含量/效价/规格/制剂标示量●溶剂●配制方法●受试物浓度4)动物●来源、种属、品系、合格证●体重、性别、年龄●饲养条件●试验前预处理●每组动物数5)剂量●致敏剂量●激发剂量●剂量设置依据6)试验对照●阴性对照●阳性对照7)致敏次数、激发次数和时间间隔8)给药途径9)试验主要步骤10)观察时间11)观察指标12)过敏反应结果13)评价与结论14)有关试验中特别情况的说明15)主要参考文献溶血性试验资料及文献资料1)摘要2)试验目的3)受试药物●名称●提供单位●编号或批号●含量/效价/规格/制剂标示量 ●溶剂●配制方法●受试物浓度●浓度选择依据4)试验对照●阴性对照/溶媒或赋形剂对照●阳性对照5)试验材料6)红细胞混悬液制备方法7)剂量设置8)试验方法9)观察时间10)观察指标11)溶血和/或凝聚12)判断标准13)结果14)评价与结论15)有关试验中特别情况的说明16)主要参考文献血管刺激性试验资料1)摘要2)试验目的3)受试药物●名称●提供单位●编号或批号●含量/效价/规格/制剂标示量●溶剂●配制方法●受试物浓度4)动物●来源、种属、品系、合格证●体重、性别、年龄●饲养条件●每组动物数5)剂量6)试验对照(阴性对照/溶媒或赋形剂对照)7)给药次数和时间间隔8)给药途径9)试验方法10)观察时间11)观察指标12)结果●局部刺激反应●组织病理学检查●病理照片13)评价与结论14)有关试验中特别情况的说明15)主要参考文献22.复方制剂多种成份药理、毒理相互影响的试验资料及文献资料23.致突变试验资料及文献资料微生物回复突变试验资料及文献资料1)摘要2)试验目的3)受试药物●名称●提供单位●编号或批号●含量/效价/规格/制剂标示量●溶剂●配制方法●受试物浓度4)对照品●阳性对照品●阴性对照品5)菌株●名称●来源、保存、鉴定●菌株数6)剂量7)代谢活化剂8)试验方法9)结果判定10)结论11)有关试验中特别情况的说明12)参考文献(主要文献原文及中译本)哺乳动物培养细胞染色体畸变试验资料及文献资料1)摘要2)试验目的3)受试药物●名称●提供单位●编号或批号●含量/效价/规格/制剂标示量●溶剂●配制方法●受试物浓度4)对照品●阳性对照品●阴性对照品5)细胞●名称●来源6)剂量7)代谢活化剂8)试验方法9)结果判定10)结论11)有关试验中特别情况的说明12)参考文献●试验参考文献出处●主要文献原文及中译本啮齿类动物微核试验资料及文献资料1)摘要2)试验目的3)受试药物●名称●提供单位●编号或批号●含量/效价/规格/制剂标示量 ●溶剂●配制方法●受试物浓度4)对照品●阳性对照品●阴性对照品5)动物●来源、种属、品系、合格证●体重性别、年龄●饲养条件●每组动物数6)剂量7)给药途径8)给药次数和时间间隔9)试验方法10)骨髓采样时间11)标本制作12)镜检13)结果14)结论15)有关试验中特别情况的说明16)参考文献●试验参考文献出处●主要文献原文及中译文24.生殖毒性试验资料及文献资料一般生殖毒性试验资料及文献资料1)摘要2)试验目的3)受试药物●名称●提供单位●编号或批号●含量/效价/规格/制剂标示量●溶剂●配制方法●受试浓度4)对照●阴性(溶剂)对照●必要时阳性对照5)动物●来源、种属、品系、合格证●体重性别、年龄●饲养条件●每组动物数6)剂量●剂量设置●动物接受容量7)给药途径8)给药次数9)给药时间10)试验方法11)观察指标12)结果与评价13)结论14)有关试验中特别情况的说明15)参考文献●试验参考文献出处●主要文献原文及中译文致畸敏感期毒性试验资料及文献资料1)摘要2)试验目的3)受试药物●名称●提供单位●编号或批号●含量/效价/规格/制剂标示量●溶剂●配制方法●受试物浓度4)对照●溶剂对照●必要时阳性对照5)动物●来源、种属、品系、合格证●体重、性别、年龄●饲养条件●每组妊娠动物数6)剂量●剂量设置●动物接受容量7)给药途径8)给药次数9)给药时间10)试验方法11)观察指标12)结果与评价13)结论14)有关试验中特别情况的说明 15参考文献●试验参考文献出处●主要文献原文及中译文围产期毒性试验资料及文献资料1)摘要2)试验目的3)受试药物●名称●提供单位●编号或批号●含量/效价/规格/制剂标示量 ●溶剂●配制方法●受试浓度4)对照●阴性(溶剂)对照●必要时阳性对照5)动物●来源、种属、品系、合格证 ●体重性别、年龄●饲养条件●每组动物数6)剂量●剂量设置●动物接受容量7)给药途径8)给药次数9)给药时间10)试验方法11)观察指标12)结果与评价13)结论14)有关试验中特别情况的说明15)参考文献●试验参考文献出处●主要文献原文及中译文25.致癌性试验及文献资料26.依赖试验资料及文献资料 摘要试验目的受试药物●名称●提供单位●编号或批号含量/效价/规格/制剂标示量 ●溶剂●配制方法●受试物浓度对照●赋形剂对照●阳性对照动物●来源、种属、品系、合格证●体重、性别、年龄●饲养条件●每组动物数剂量●剂量设置●动物接受容量给药途径给药次数给药时间试验方法观察指标结果与评价结论有关试验中特别情况的说明参考文献●试验参考文献出处●主要文献原文及中译文27.动物药代动力学试验资料及文献资料 摘要试验目的受试药物●名称●提供单位●编号或批号●规格●溶剂●配制方法●受试物浓度参比药物●名称●生产单位●批号●规格●溶剂●配制方法●受试物浓度动物●来源、种属、品系、合格证●体重性别、年龄●饲养条件●每组动物数剂量给药次数和时间间隔给药途径试验方法生物样本采集●样本名称●采集时间●处置方法生物样本的药物测定●测定方法及认证(灵敏度、特异性、精密度、准确度、标准曲线等) ●研究数据●血药浓度—时间曲线●实测数据、数据处理、统计方法、结果●有关药代动力学参数(AUC、Tmax、Cmax、t1/2等)●组织分布/排泄/血浆蛋白结合/结构转化/对药物代谢酶活性的影响 结果分析与评价有关试验中特别情况的说明参考文献●试验参考文献出处●主要文献原文及中译文四、临床研究资料28.国内外相关的临床研究资料综述29.临床研究计划及研究方案试验题目与立题理由研究背景试验目的研究适应范围试验设计原则受试者选择●诊断标准●入选标准●排除标准●退出标准●倒数受试药物●来源●规格对照药物●来源●规格给药方案试验步骤观察指标与观察时间●症状与体征●实验室检查●特殊检查结果统计与分析方法疗效评定标准中止和结束临床试验的标准试验用药的管理受试者编码、揭盲规定病例报告表不良反应记录与严重不良事件报告方法伦理学要求主要参考文献30.临床研究者手册31.知情同意书样稿、伦理委员会批准件32.临床研究报告Ⅰ期临床试验1)耐受性试验●摘要●试验单位●试验目的●受试者选择(入选标准、年龄、性别、体重、健康检查、淘汰标准、例数)●受试药物(来源、批号、规格)●给药途径●剂量设置(初试剂量、最大试验剂量、剂量分组)●观察指标(症状与体征、实验室检查、特殊检查)●观察表●试验结果及分析(受试者一般状况及分析，各剂量组间可比性分析、各项观察指标的结果、数据处理与统计分析)●结论●有关试验中特别情况的说明●试验用药品检验报告书●主要参考文献2)临床药代动力学试验●摘要●试验目的●试验设计●受试者选择(年龄、性别、体重、身体状况和体格检查、剔除标准、例数) ●受试药物(来源、批号、规格)●参比药物(名称、生产单位、批号、规格)●给药途径、剂量设置●试验方法●对受试者的要求●试验管理●生物样本采集(样本名称、采集时间、处置方法)●生物校本药物测定方法及认证(灵敏度、特异性、精密度、准确度、提取回收率、标准曲线等)●样本稳定性考察●研究数据［药—时曲线、实测数据、数据处理、统计方法、主要药代动力学参数(AUC、Tmax、Cmax、t1/2等)］●临床药代动力学规律和特点 ●其他●结果分析与评价●结论●有关试验中特别情况的说明 ●试验用药品检验报告书●主要参考文献Ⅱ期临床试验1)摘要2)组长单位3)参加单位4)试验目的5)适应症范围6)受试者选择●诊断标准●入选标准●排除标准●退出标准●病例数7)试验分组方法8)受试药物●来源●批号●规格●保存条件9)对照药物●来源●批号●规格●保存条件10)给药方案11)试验步骤12)观察指标与观察时间●症状与体征●实验室检查●特别检查13)疗效评定标准14)试验结果●实验病例数及分配●受试者基本情况分析及可比性分析 ●主要观察指标结果及分析●疗效分析●不良反应分析15)试验结论16)有关试验中特别情况的说明17)典型病例18)试验用药品检验报告书19)各参加单位的临床分小结20)统计分析总报告及分报告21)主要参考文献Ⅲ期临床试验1)摘要2)参加单位3)参加单位4)试验目的5)适应症范围6)受试者选择●诊断标准●入选标准●排除标准●退出标准●病例数7)试验分组方法8)受试药物●来源●批号●规格●保存条件9)对照药物●来源●批号●规格●保存条件10)给药方案11)试验步骤12)观察指标与观察时间●症状与体征●实验室检查●特殊检查13)疗效评定标准14)试验结果●实际病例数及分配●受试者基本情况分析及可比性分析 ●主要观察指标结果及分析●疗效分析●不良反应分析15)试验结论16)有关试验中特别情况的说明17)典型病例18)试验用药品检验报告书19)各参加单位的临床分小结20)统计分析总报告及分报告21)主要参考文献生物等效性试验1)摘要2)试验目的3)试验设计4)受试者选择●年龄●性别●体重●身体状况和体格检查●剔除标准●例数5)受试药物●来源●批号●规格6)参比药物●名称●生产单位●批号●规格。

武汉理工大学考试试题纸课程名称《药品注册技术》班级2011级硕士研究生一、简述题（每题15分，共45分）（一）根据现行的《药品注册管理办法》，一个新化合物为进行药品注册而开展的临床前研究的主要内容及基本要求。

一个新化合物进行新药注册进行的的临床前研究主要包括以下内容：药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学研究等。

根据药品注册申报资料要求，临床前研究主要包括以下几个方面：1、文献研究：包括药品名称和命名依据，立题目的与依据，主要研究结果的总结及评价。

2、药学研究：①原料药工艺研究，制剂处方及工艺研究：包括化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数等，还包括确定化学结构或组分的实验，注明投料量和收率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物，以及对工艺验证的研究；制剂的处方筛选、剂型选择依据、生产工艺及验证研究。

②原料及制剂质量标准研究：按照中国药典2010版格式及术语和计量单位撰写质量标准草案和起草说明，研究内容包括指标成分的纯度、控制限度范围、制定分析方法，确定检查项成分、检测方法、限度范围等。

同时包括所用对照品或者标准品的制备及相关参数，明确配制方法及储存条件。

最后还包括样品的检验、原料药、辅料的来源及质量标准和检验。

③稳定性试验、包装材料和容器的有关实验：主要是原料及制剂稳定性研究，包括影响因素实验、加速试验、常温实验，长期试验等，以及直接接触药物的包装材料和容器的选择及质量标准。

3、药理毒理研究：主要是药效学实验、作用机制、一般药理试验、急性毒性试验、长期毒性试验，过敏性、溶血性和局部刺激性等特殊安全性研究、致突变试验、生殖毒性试验、致癌性试验，及依赖性实验、药代动力学试验（主要是体内体外（动物）药代动力学（吸收、代谢、分布、排泄）研究）等。

非泼罗尼质量研究工作的试验资料及文献资料非泼罗尼英文名Fipronil汉语拼音Feipoluoni化学名(RS)-5-氨基-1-(2,6-二氯-a,a,a-三氟-对-甲苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑-3-腈结构式分子式及分子量C12H4Cl2F6N4OS437.111.1样品及对照品来源11.1.1 供试品供试品非泼罗尼由本厂五车间生产，批号为：20100401、20100402、20100403。

11.1.2 非泼罗尼对照品11.1.2.1参考对照品批号：SZBB187XV，含量：97.9%；来源：Sigma-Aldrich公司11.1.2.2 工作对照品批号：F20100401，有关物质：0.25%，含量（色谱纯度）：99.6%，来源：自制。

11.1.2.3 非泼罗尼磺酰物对照品批号：H20100401，有关物质：0.3%，含量（色谱纯度）：99.5%，来源：自制。

11.2 性状11.2.1 外观、臭、味取本品三批样品及对照品适量，观察外观、臭、味，均为白色结晶性粉末，无臭，无味，检验结果见表11-1。

表11-1. 外观检验结果批号外观20100401 白色结晶性粉末，无臭，无味20100402 白色结晶性粉末，无臭，无味20100403 白色结晶性粉末，无臭，无味参考对照品白色结晶性粉末，无臭，无味工作对照品白色结晶性粉末，无臭，无味由此可见，本品应为白色结晶性粉末，无臭，无味。

11.2.2 溶解度参照中国兽药典2005年版一部凡例中的试验方法进行溶解度检查。

测定法取本品适量，研细，称取适量，加入一定容量的溶剂，在25±2℃每隔5分钟振摇30秒钟，30分钟内观察溶解情况，如看不到溶质颗粒时，即认为已完全溶解。

溶解度试验结果见表11-2。

表11-2. 溶解度测定结果溶剂溶解度测定结果结论水50mg在500 ml中不全溶。

几乎不溶甲醇 3.1012g在3.1 ml中不全溶，在25ml中全部溶解。

质量研究工作的试验资料及文献资料一、质量研究样品来源1 、卡莫氟软胶囊；规格: 50mg。

批号理论产量 ( 万粒 ) 实际产量(万粒)060501 0.95060502 1 0.93060503 0.89三批中试样品均在本公司符合 GMP 要求的车间生产制备。

2、卡莫氟对照品：中国药品生物制品检定所，规格： 50mg，批号：100352-200301。

二、质量研究本品质量研究主要参照卡莫氟片质量标准 ( 中国药典 2005 年版二部“ 卡莫氟片”) 进行研究。

1、性状取本品三批检查，结果见表 10-1。

表 10-1 外观性状检查结果批号060501 060502 060503性状内容物为微黄色乳状混悬液体内容物为微黄色乳状混悬液体内容物为微黄色乳状混悬液体结论：本品三批性状描述为：内容物为微黄色乳状混悬液。

2、鉴别2.1 鉴别 ( 1 )：取三氧化铬的饱和硫酸溶液约 1ml，置小试管中，转动试管，溶液应能均匀涂于管壁，加本品内容物适量( 约相当于卡莫氟 10mg )，微热，转动试管，溶液应不能再均匀涂于管壁，而类似油垢存在于管壁。

方法的建立：取本品三批内容物适量 ( 约相当于卡莫氟 10mg )，照上述方法依法操作，结果显相同现象；另取空白辅料适量，照上述方法依法操作，无此现象。

2.2鉴别(2 )：在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

方法的建立：取本品三批依含量测定项下方法制成供试品溶液，取卡莫氟对照品依含量测定项下方法制成对照品溶液，照高效液相色谱法 ( 中国药典 2005 年版二部附录Ⅴ D ) 测定。

另取空白辅料适量，制成空白辅料溶液，同法测定。

结果表 10-2。

表 10-2 高效液相色谱鉴别结果批号060501 060502 060503 空白辅料保留时间与对照品保留时间一致无干扰结果表明，三批供试品的高效液相色谱主峰与对照品保留时间一致，且空白辅料不影响主药的鉴别。