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强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一种慢性进行性疾病，主要侵犯骶髂关节、脊柱及外周关节，可有关节外表现，严重者可发生脊柱强直和关节强直。
治疗强直性脊柱炎常用的药物有甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶(SASP)、反应停等。
来氟米特(LEF)作为新型免疫抑制剂对类风湿关节炎疗效确切，本研究通过对来氟米特治疗强直性脊柱炎为期6个月的观察，评价来氟米特治疗强直性脊柱炎的疗效和安全性。
目的观察来氟米特治疗强直性脊柱炎的疗效和安全性。
方法53例强直性脊柱炎患者给予来氟米特治疗，并随访6月，分别在治疗前、治疗后3个月、6个月记录患者症状、体征、强直性脊柱炎活动指数(BASDAI)、强直性脊柱炎功能指数(BASF I)、红细胞沉降率(ESR)、C-反应蛋白浓度(CRP)。
结果在治疗后与治疗前比较，患者的腰背痛、晨僵时间均改善，指地距、BASDAI、BASFI、ESR、CRP均下降(P<0.05)；枕壁距、扩胸度、Schober试验改善无统计学意义(P>0.05)。
不良反应主要为胃肠道症状和肝功能异常。
结论来氟米特治疗强直性脊柱炎有较好的疗效，不良反应轻，易耐受。
讨论强直性脊柱炎是一种常见的炎性脊柱关节病，病情严重者最终会进展为脊柱融合和关节破坏，影响患者生活质量。
HLA-27被认为与强直性脊柱炎密切相关，此外还存在其他重要的候选基因和AS相关，包括TNF-α、MMP3、IL-1等。
另外，金属蛋白酶(MMP)也参与了强直性脊柱炎的发病，有研究表明血清MMP的浓度与强直性脊柱炎患者疾病的活动性密切相关。
为了诠释强直性脊柱炎的发病机制，形成了多种假说。
目前研究的热点是HLA-B27的非折叠蛋白反应理论，HLA-B27重链的折叠引起了广泛的关注，有研究显示，强直性脊柱炎的发生与HLA-B27分子的非折叠有关。
当未折叠的重链在内质网内大量堆积，形成了“未折叠蛋白反应”，导致NF-k B及其他致关节炎的前炎性细胞因子的活化。
风湿药物说明书系列之四：来氟米特的作用及注意事项（患者篇）
来氟米特是1999年在国内上市的较新抗风湿药物，说明书适应症是类风湿关节炎、狼疮性肾炎，但目前也广泛应用于银屑病关节炎、强直性脊柱炎等其他风湿免疫病。对于患者，使用抗风湿药物，也应对该药有一定了解，门诊医生未必有时间和您说的那么详细，因此，这篇文章您一定要好好读，不懂的地方，文末留言。 来氟米特可以治疗哪些风湿免疫病？ 来氟米特与甲氨蝶呤作用机制非常相似，因此，可以应用甲氨蝶呤的疾病，来氟米特都在用，尽管说明书适应症是：类风湿关节炎和狼疮性肾炎。适应症扩展范围：成人斯蒂尔（Still）病、强直性脊柱炎、银屑病及银屑病性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、血管炎、白塞氏综合征、硬皮病等等，数不胜数。 作用机制： 来氟米特抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。体内外试验表明该品具有抗炎作用。 其实作用机制，您不必了解，估计也看不懂！ 来氟米特的用法和不良反应 用法 起初三天给予负荷剂量每日50mg，然后每天10-20mg（1-2片）。一般2-3个月起效。 不良反应
说明书不良反应非常多，然而，来氟米特真的没有这么可怕。不良反应是可能事件，而且可能性很小，按照医生要求，及时复诊，即使出现不良反应，也可以避免严重后果。 以下几种不良反应比较常见，需特别注意： ① 胃肠道症状 部分患者会腹泻、恶心、呕吐、厌食等胃肠道症状，大部分患者可通过维持治疗，调整剂量或改变给药方法加以控制，不需停药。 ② 肝毒性 肝毒性是所有免疫抑制剂的常见副作用。既往有肝炎病史，酗酒者易发生肝损害，应提高警惕。加强肝功能监测，如谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高了，提示肝功能损害。应立即就医，主治医师会根据具体情况调整用药。 ③ 骨髓抑制 来氟米特可以导致骨髓抑制，表现为血细胞的下降。因此，服用来氟米特必须监测血常规，注意白细胞、血红蛋白、血小板水平，如果这几个指标明显下降了，可能出现骨髓抑制了，需停药。 ④感染 所有免疫抑制剂都可能增加感染几率。已有感染证据的病人，需要谨慎使用来氟米特。服用来氟米特期间需避免人员混杂、环境恶劣场所，避免接触感染病人。 ⑤体重减轻、血压升高等 部分患者可能出现体重减轻，与来氟米特有关，我通常利用它这个副作用，把来氟米特作为肥胖的风湿病患者的首选。有些人会出现血压升高，高血压患者慎用。 服用来氟米特的注意事项 a. 用药前处理：首先排除感染（比如肺炎、尿路感染等），然后检查血常规、肝肾功能、血糖、血脂、艾滋病抗体、乙肝标志物、丙肝抗体、肺高分辨CT等； b. 禁止使用的情况：有肝肾功能异常、严重贫血、白细胞减少、感染、怀孕等情况时不能用来氟米特治疗；有肝炎病史者谨慎使用，加强肝功能监测； c. 起效慢，欲速则不达：来氟米特被归类为慢作用药物，顾名思义，起效较慢，需要2-3个月，甚至更长时间。有部分患者服用1-2周就认为无效停用，实际中还没有开始起效呢； d. 监测副作用：开始服用的头3个月，每2-4周查1次血、尿常规和肝肾功能，以后每1～3月查1次； e. 禁酒：饮酒加重肝脏损害风险； f. 注意药物相互作用：来氟米特可使利福平峰浓度提高40%；双氯芬酸和布洛芬的浓度升高13%-15%，应注意下调剂量； g. 白细胞下降处理：如果服药期间出现白细胞下降，调整剂量或中断治疗的原则如下：①若白细胞不低于3×10E9/L，继续服药观察。②若白细胞在2×10E9/L—3×10E9/L之间，减半量服药观察。继续用药期间，多数病人可以恢复正常。若复查白细胞仍低于3×10E9/L，中断服药。③若白细胞低于2×10E9/L，中断服药。建议粒细胞计数不低于1.5×10 E9/L； h. 生育影响：对男、女生育均可能有影响。指南建议停药2年方可生育。但可以使用消胆胺洗脱（口服消胆胺，每次8g，每日3次，连服11天），其后半年可以生育。 今日话题结束了！
【药品名】来氟米特【英文名】Leflunomide【别名】爱若华；Arava；HMR；HWA486；Suioi【剂型】来氟米特片剂：10mg/片。
【药理作用】本品为具有抗增殖活性的异噁唑类免疫抑制药。
作用机制主要为：通过其体内代谢产物A771726(M)抑制二氢乳酸脱氢酶(DHODH)的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。
体内外试验表明本品具有抗炎作用。
【药动学】本品口服吸收迅速，在胃肠黏膜及肝脏迅速转变为活性代谢产物A771726(M)及其他微量代谢物。
口服后6～12h，M达血药浓度峰值(Cmax)，生物利用度约80%。
单次口服本品50mg、100mg，24h后血浆M浓度分别为4µg/ml、8.5µg/ml。
M主要分布于肝、肾和皮肤，脑组织分布较少；其血浆蛋白结合率大于99%，稳态分布容积为0.13L/kg。
M在体内进一步代谢后经肾脏及胆汁排出，其中43%主要以葡萄糖醛酸和M的苯胺羰酸衍生物形式从尿中排出，48%主要以M从粪便排泄。
M的半衰期约为10天，肝肠循环是导致M半衰期较长的主要原因。
【适应症】用于改善成人类风湿性关节炎病情。
【禁忌症】1.对本品或其代谢产物过敏者禁用。
2.尽管在人类妊娠方面尚无足够研究资料，但动物实验已表明本品可致胎仔死亡和(或)畸形，妊娠危险性分级为X级，孕妇禁用。
3.尚不清楚本品是否分泌入乳汁，由于本品对婴儿有潜在危害，故哺乳期妇女不宜使用。
4.严重肝功能不全者禁用。
5.有免疫缺陷、骨髓增生不良、感染未控制者不宜使用。
6.尚缺乏本品在儿童中用药的疗效和安全性研究，年龄小于18岁者不宜使用。
【注意事项】1.服药初始阶段应定期检查血AL T和白细胞计数。
2.准备生育的男性应考虑中断服药。
3.活动性胃肠道疾病患者慎用。
4.肾功能不全者慎用。
5.明确的乙肝或丙肝血清学指标阳性患者慎用。
【不良反应】主要不良反应如下：1.血液系统：白细胞增多、血小板增多或全血细胞减少。
来氟米特在皮肤科的应用吴实;邓列华【摘要】来氟米特是常用的口服抗风湿药,主要用于治疗风湿病或银屑病关节炎患者.本文就来氟米特的作用机理、副作用以及在治疗皮肤银屑病、银屑病关节炎、白癜风以及其他皮肤病的现状进行了简要概述,并展望了来氟米特在皮肤科的应用前景.【期刊名称】《皮肤性病诊疗学杂志》【年(卷),期】2012(019)006【总页数】3页(P396-398)【关键词】来氟米特;双氢乳清酸酯脱氢酶;银屑病;银屑病关节炎【作者】吴实;邓列华【作者单位】暨南大学附属第一医院皮肤科,广东,广州,510630;暨南大学附属第一医院皮肤科,广东,广州,510630【正文语种】中文【中图分类】R7511998年FDA批准来氟米特（Leflunomide）作为治疗风湿病患者的抗风湿药物。
来氟米特是双氢乳清酸酯脱氢酶的竞争性抑制剂，双氢乳清酸酯脱氢酶是嘧啶形成时的关键酶。
它常用于治疗风湿病以及银屑病关节炎，但是近年已有报道它可用于治疗其他皮肤病和风湿性疾病[1]。
来氟米特是一种人造的异恶唑呤衍生物，但是不管是从功能上还是结构上都不同于其他免疫调节药物。
口服后，来氟米特在肠粘膜或在血浆中迅速转化成活性代谢产物特立氟胺或A771726。
特立氟胺的生物利用率约为80%，并具有高蛋白结合力，能经过肝肠循环最后主要由肾脏排泄。
至少有99%的来氟米特是和蛋白结合存在于血浆内，仅＜1%处于游离状态，游离状态的来氟米特具有活性。
Rakhila H等[2]能用LC-MS／MS方法定量人血浆里的总／游离的来氟米特。
该药半衰期为15至18天，然而除了某些患者外，大部分患者在服用后的2年内仍可在血中测到其药物成分[3]。
来氟米特具有抑制嘧啶产生、抗增殖和抗炎的功能[4]。
但其治疗疾病的作用机理目前仍未十分清楚。
多数专家认为，它主要是作为线粒体酶双氢乳清酸酯脱氢酶的竞争性抑制剂或可逆性抑制剂，在活化的淋巴细胞中逐渐减小嘧啶活性来抑制DNA或RNA的合成，并且阻止细胞进入细胞周期的S期。
（来氟米特）知识问答1、来氟米特是一种什么性质的药物？2、来氟米特需服用多少剂量比较合适？3、来氟米特主要用于治疗什么疾病，效果如何？4、来氟米特有哪些不良反应？5、来氟米特能治疗强直性脊柱炎吗？6、来氟米特的治疗成本有多大？7、有了来氟米特意味着什么？8、来氟米特与一个病人80岁生日的故事1、来氟米特是一种什么性质的药物？来氟米特，英文名：1eflunomide，LEF。
商品名：爱诺华、妥抒。
来氟米特是一个具有抗增殖活性的免疫调节剂。
来氟米特口服后经肝脏和肠壁细胞的细胞质和微粒体迅速转化为活性代谢产物A771726（M1），通过活性代谢产物A771726在体内发挥免疫调节作用。
来氟米特的作用机制包括：抑制细胞的嘧啶生物合成，能可逆性地抑制嘧啶核苷酸从头合成途径中的限速酶二氢乳清酸脱氢酶的活性，阻断嘧啶核苷酸的合成，从而抑制细胞内DNA和RNA的合成；抑制酪酸激酶的活性和细胞的粘附，通过抑制中性粒细胞的趋化和表达，减慢粒细胞进入关节和减少局部巨噬细胞的数量，而不影响人粒细胞的吞噬作用；抑制自身抗体的产生和分泌。
这些已发现的作用机制，成为解释其疗效的重要理由。
但尚有许多未知的机制有待进一步阐明。
根据这些已知的作用，来氟米特目前临床主要用于治疗类风湿关节炎，至今已积累了大量的病例资料，其疗效得到全世界风湿病学术界的公认，并将本药编入了医学院校的教科书之中，使未来会成为临床医师者对来氟米特有充分的认识。
除此以外，来氟米特还有用于治疗系统性红斑狼疮（尤其是狼疮肾炎）和其他多种自身免疫病的报道。
我们对其他药物无效的狼疮肾炎，使用来氟米特治疗取得了令人满意的效果，对这些难治性的狼疮肾炎来氟米特不失为一种有效手段值得一试。
2、来氟米特需服用多少剂量比较合适？来氟米特口服吸收迅速，6~12小时内，其活性代谢产物（A771726）的血药浓度达峰值，口服生物利用度约80％，吸收不受高脂肪饮食的影响。
单次口服50毫克或100毫克后24小时，血浆中A771726的浓度分别为4微克/毫升或8.5微克/毫升。
新型免疫抑制剂来氟米特的应用及展望
陈丽平;唐英;李军平
【期刊名称】《河北医药》
【年(卷),期】2006(28)1
【摘要】来氟米特系一种相对低毒的新型异噁嗯唑类免疫调节剂，口眼后经肝脏和肠壁的细胞质和微粒体迅速转化为活性的代谢产物A771726（MI），MI通过抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性从而阻断嘧啶的从头合成途径，影响DNA和HNA 的合成；此外MI可抑制酪氨酸激酶的活性和细胞的粘附，并能抑制抗体的产生和分泌。
由于该药具有良好的免疫调节作用及较好的安全性，近年来在临床上得到广泛的应用，获得较好的疗效。
现将来氟米特在临床上应用情况综述如下。
【总页数】2页(P63-64)
【作者】陈丽平;唐英;李军平
【作者单位】050051,石家庄市,河北医科大学第三医院药剂科;050051,石家庄市,河北医科大学第三医院药剂科;050051,石家庄市,河北医科大学第三医院药剂科【正文语种】中文
【中图分类】R9
【相关文献】
1.新型免疫抑制剂来氟米特药效学实验研究 [J], 张丽丽;宋丹青;胡志君;高萍;李嗣英
2.新型免疫抑制剂来氟米特合成的改进 [J], 陈卫民;徐继红
3.一种新型强效免疫抑制剂—FK506在眼科领域的应用展望 [J], 李蕊红
4.犬肾移植后应用一种新的来氟米特衍生物FK778免疫抑制剂 [J], 蔡端
5.比较激素联合来氟米特与其他免疫抑制剂治疗特发性膜性肾病的网状meta分析[J], 饶思捷;李云云;关扬婷;沈清
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利伐他班说明书范文利伐他班（Leflunomide），是一种治疗风湿性关节炎（rheumatoid arthritis）的药物。
它属于一种叫做丙酰谷氨酰胺合酶（dihydroorotate dehydrogenase）抑制剂的药物类别。
利伐他班可以通过抑制免疫系统的活动，减少关节炎的症状和并发症。
本文将详细介绍利伐他班的用法、作用机制、副作用和注意事项。
用法：利伐他班通常以口服药片或胶囊的形式给予患者。
一般建议每日一次，可以随餐或空腹服用，但建议保持一致。
初次治疗的剂量通常为20mg每日一次，维持剂量为10-20mg每日一次。
具体剂量应由医生根据患者的病情而定。
如果在服药期间出现不良反应，应及时告知医生。
作用机制：利伐他班的主要作用机制是通过抑制丙酰谷氨酰胺合酶来抑制细胞的新陈代谢。
该酶在类风湿关节炎患者的表皮内存在过量表达，导致免疫细胞的活动性增加。
利伐他班通过抑制该酶，降低免疫系统的活动性，并减少免疫反应，从而改善关节炎症状。
副作用：注意事项：在服用利伐他班期间，应注意以下事项：2.利伐他班可能影响免疫系统，因此患者在服药期间易受感染。
若出现发热、喉咙痛、尿频、皮肤发疹等感染症状，应及时告知医生。
3.孕妇和哺乳期妇女慎用利伐他班，因为其可能对胎儿或婴儿产生不良影响。
在服药期间，女性患者应采取避孕措施。
4.利伐他班可能与其他药物相互作用，如甲氨蝶呤、苯妥英钠等。
在服药前，请告知医生所有正在服用的药物。
总结：利伐他班是一种治疗风湿性关节炎的药物，通过抑制免疫系统活性来减轻炎症和症状。
在使用利伐他班期间，患者应按照医生的指导进行用药，并注意潜在的副作用和禁忌症。
如果在用药期间出现不适或其他异常情况，请及时告知医生并接受进一步的指导。
来氟米特片的功能主治1. 概述来氟米特片是一种常用的医药品，被广泛用于医疗和治疗多种疾病。
它是一种含有氟硝安琪酵素的片剂，具有多种功能和主治。
2. 主要功能来氟米特片的主要功能包括：•抗菌作用：来氟米特片对多种细菌具有抗菌作用，能有效抑制细菌的生长和繁殖。
它可以用于感染性疾病的治疗，例如皮肤感染、呼吸道感染等。
•消炎作用：来氟米特片具有消炎作用，可以减轻炎症反应，缓解疼痛、红肿和发热等炎症症状。
它常被用于治疗炎症相关的疾病，如咽炎、肺炎等。
•止咳化痰：来氟米特片可促进呼吸道黏液的排出，有助于化解痰液，缓解咳嗽症状。
它常被用于治疗支气管炎、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病。
•抗过敏作用：来氟米特片具有抗过敏作用，可以减轻过敏反应引起的症状，如鼻塞、喷嚏、流清涕等。
它常被用于过敏性鼻炎、过敏性皮炎等过敏性疾病的治疗。
•降温退热：来氟米特片可降低体温，有退热作用。
它常被用于治疗发热引起的症状，如头痛、身体不适等。
3. 使用方法来氟米特片的使用方法一般如下：1.剂量：根据医生的建议和患者的具体情况，确定使用来氟米特片的剂量。
剂量应根据疾病的严重程度和患者的体重等因素进行调整。
2.用法：来氟米特片一般口服，可随餐服用或空腹服用。
如果有特殊情况需要调整用药方式，应遵循医生的建议。
3.使用时间：来氟米特片的使用时间一般为每天2-3次，具体服药时间根据医生的建议进行调整。
4.使用期限：来氟米特片的使用期限一般为医生建议的治疗期限。
如果需要延长用药时间，应咨询医生。
5.不良反应：来氟米特片可能会引起一些不良反应，如恶心、呕吐、腹泻等。
如果出现不良反应，应及时告知医生。
4. 注意事项在使用来氟米特片时，需要注意以下事项：•遵医嘱使用：使用来氟米特片前应咨询医生，按照医生的建议使用。
•避免过量使用：不要超过医生建议的剂量和使用时间，避免过量使用。
•避免与其他药物相互作用：在使用来氟米特片期间，避免与其他药物相互作用，特别是抗生素、抗流感药物等。
来氟米特的作用机制及其在肾脏病中的应用
张红;杨章群
【期刊名称】《中国药业》
【年(卷),期】2008(017)001
【摘要】目的综述新型免疫抑制剂来氟米特对肾脏病的疗效、作用机理及临床应用价值.方法参考国内外有关文献资料,分析总结其在器官移植后抗排异、狼疮性肾炎、难治性肾病综合征等方面的治疗作用.结果与结论来氟米特对多种自身免疫性疾病和免疫介导性疾病有确切的疗效和良好的安全性,在风湿病、皮肤病、艾滋病和器官移植方面有广阔的应用前景.
【总页数】2页(P63-64)
【作者】张红;杨章群
【作者单位】河北大学附属医院,河北,保定,071000;河北大学附属医院,河北,保定,071000
【正文语种】中文
【中图分类】R979.5
【相关文献】
1.来氟米特在风湿免疫性疾病及肾脏疾病中的临床应用 [J], 史桃芬
2.来氟米特在肾脏疾病中的应用进展 [J], 曾艳
3.来氟米特在肾脏疾病中的应用进展 [J], 曾艳（综述）;周静（审校）
4.来氟米特在肾脏疾病中的应用进展 [J], 鹿旸;曾庆亚;李平;郝冬冬;刘昌华;徐道亮
5.探究来氟米特在风湿免疫性疾病及肾脏疾病中的应用价值 [J], 肖彩霞
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·１８８··肾脏移植·』Ｎ唑虹Ｕ型正地型出生』！Ｌ堕Ｈ。卫生！．！！翌
来氟米特（１ｅⅡｕｎｏｍｉｄｅ）的作用机制和临床应用王泳综述关键词来氟水特免疫抑制作用类风湿性芰节炎器官移植来氟米特（１ｅｎｕｎｏｍｉｄｅ）与其他免疫抑制剂相比，ｊＩ有多环节作用（抑制嘧啶合成、抑制蛋白酪氨酸激酶活性等）的特点，并具有抗病毒作用。它最初用丁类风湿性关节炎的治疗，以后也用于治疗其他自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮（ｓＬＥ）等。由于该药独特的免疫抑制作用，其在器官移植中的应用日益受到重视，相关研究也取得一定进展。本文就来氟米特的作用机制及临床应用进行综述。１分子结构及药代动力学米氟米特是人＿［合成的异恶唑类药物（合成序号｝ｆ姒＿４８６），分子结构为Ｎ．（４一ｔｄｎｕｏ卅Ｍｅｔｈｖｌｐｈ蜘ｙ１）．５ⅫｔｈｌｉｓｏｘａＺｏｌ４ｃａｄ）０ｘａｍｉｄｅ，化学名称为［Ｎ一（４一三氟一甲苯）．５一甲基异口恶唑４咪唑羧酰胺］（闰１），分子量２７０。几服后９５％以上在胃肠道和肝脏内分解代谢，其异恶唑环被打开，形成活性产物丙二酸次氮酰胺（Ａ７７１７２６，图２）”。口服来氟米特６～１２ｈ后人体内Ａ７７１７２６达到峰浓度，平均半衰期１５天（个体差异范围５～４０天）－…。人体内Ａ７７１７２６吸收后主要分布于肝、肾及皮肤组织。来氟米特代谢产物大部分与白蛋白结合（＞９５％）ｌ…，并可经肝肠循环被再吸收，造成半衰期延长，体内４３％从尿中排泄，４８％从胆汁经粪便排泄。０ＨＨｃ一｝≮∥一ｃＦ０、、Ｎｉ（）（：Ｈｊ圈１来氟米特的分子结构／一＼萨ｃ＿。“—弋乡‘“ＣＨ０ｃＦ３图２来氟米特体内代谢形成丙二酸次氮酰胺作者单位１南京军区南京总隧院解放军肾脏病研究所（南京．２ｆ０∞２）２主要作用机制２．１抑制核苷酸代谢来氟米特的活性代谢产物Ａ７７１７２６可以高效、特异、非竞争性地抑制线粒体内二氢乳酸脱氢酶（ＤＨＯＤＨ）活性Ｌ２＿４】。Ｄ｝们１）Ｈ是嘧啶核苷酸从头（ｄｅｎｏｗ）合成途径的限速酶之一，被抑制后嘧啶核苷酸从头合成途径在早期即被中止。静息淋巴细胞主要通过补救合成途径获取细胞代谢所需嘧啶核苷酸，但在免疫激活状态下，淋巴细胞对于嘧啶核苷酸的需求增加至静息状态下的８借以上，此时淋巴细胞增殖和各种免疫功能的完成都需要启动从头合成途径补充嘧啶核苷酸ｏ－。在来氟米特作用下，淋巴细胞从头合成途径被抑制（图３），而补救合成途径无法满足激活状态下的代谢需要，淋巴细胞内嘧啶核苷酸参与的多种代埘活动停滞，基因转录、表达均受到抑制，糖蛋白、糖脂的糖基化受到影响，淋巴细胞增殖停止、细胞膜合成受限、抗体和淋巴因子合成分泌受到抑制，ＩＬ２一Ｒ等细胞表面受体表达也受到影响【６ｊ。来氟米特同样抑制骨髓细胞、内皮细胞等细胞内的ＤＨＯＤＨ，但淋巴细胞外的多种体细胞仅通过嘧啶核苷酸补救合成途径即可满足代谢需要，从头合成途径抑制后受影响较小，因而来氟米特的抗代谢作用表现出相对的特异性＂Ｊ。来氟米特使Ｂ淋巴细胞和Ｔ淋巴细胞的增殖都停止在Ｇｌ期，从而抑制淋巴细胞介导的细胞性和体液性免疫反应【８Ｊ。体外研究还显示，Ｂ淋巴细胞别于嘧啶核苷酸从头合成途径受抑制的反应比Ｔ淋巴细胞更加敏感＿９Ｊ。来氟米特对Ｄ｝ｌｏＤＨ的抑制作Ｈｊ外源性嘧啶核苷酸可以阻断，鼎不非竞争性的特点…。２．２抑制ＮＦ．ｘＢ活性免疫反应中淋巴细胞接受第一和第一信号并完成细胞内信号传导后进人基冈转录和表达阶段。特定基圳序列的转录需要启动ｆ
万方数据盟避堕王蕉盟盟竖植丞主笠１３鲞整！塑２螋至！旦二氧乳酸脱氢酶二氢乳酸—————卜乳酸补敷奢戚港糍ｆ米氟米特
＋’尿嘧啶单核苷酸·—细胞外嘧啶Ａ。ｒＰ＋谷氪酰胺●扶燕备成途径
嘧啶核苷醚·————１
ＤＨＡ／ＲＮＡ合成·—一图３来氟米特抑制嘧啶核苷酸代谢机制示意固与转录岗子（ｔｍｎｓｃｉｐｔｉｍｌ‰ｔｏｒ，盯），包括ＮＦ－出、ＮＦ—ＡＴ的结合。ＮＦ．柏是一种分布广泛和作用十分重要的转录因子，参与涮节细胞组织相容性抗原（ＭＨｃ）表达、淋巴因子合成分泌和细胞增殖等多种细胞活动¨“。静息状态下细胞浆内ＮＦ＿出与其抑制因子Ｉ棚结合形成复合物，处于抑制状态＿Ｉ“。在ｒｃＲ所启动的细胞内信号传递过程中，ｋＢ被降解而使ＮＦ一棚活化，后者再以亚单位的形式向细胞核内转移，完成转位（ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ），与启动子结合，活化㈣Ａ聚合酶，启动基因转录。研究证实，来氟米特可以在活化和转位两个环节上抑制ＮＦ．ｘＢ的活化，首先它抑制ｋＢ降解酶，使活化淋巴细胞中Ｎｎ出无法摆脱抑制状态。其次，它可以抑制ＮＦ一出亚单位向细胞核内的转移，使已活化的ＮＦ一棚无法发挥作用”。２．３抑制蛋白酪氨酸激酶活性静息淋巴细胞的激活需要双重信号系统作用。Ｔ淋巴细胞借助ＴｃＲ识别由ＭＨｃ携带的抗原肽，通过ＴｃＲ．ｃＤ３复合体汉别抗原特异性信号（第一信号），ｃＤ２８为主的表面分子，识别相应酣体Ｂ７，传递非特异性协同刺激信号（第■信号）。上述活化信息经过信号转导（ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｄｏｎ）转化为细胞内～系列紧密连接的生化反应，最终启动基因的转录激活，从而开始细胞增殖、淋巴凶子合成、细胞亚群分化、免疫记忆形成。．细胞内信号转导涉及多种蛋白质的磷酸化和脱磷酸化，由相应的蛋白质激酶和磷酸酶催化。蛋自酪氨酸激酶（【Ｊｍｌ“ｎ—ｔｖｍｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ，ＰＫＴ）是使蛋白质酪氨酸残基发生磷酸化的一类专一性的蛋白酶，在信号转导的上游阶段发挥重要作用，分为ｓｍ、ｃ８ｋ、ｓｖｋ、Ｊａｋ等４个亚家旅。米氟米特Ⅱ，以抑制多种蛋白酪氨酸激酶，从而在信号转导的早期阻Ｊｈ特异性的和非特异｜生的Ｔ淋巴细胞活化。－１８９来氟米特可以抑制结合于ｃｍ和ＴｃＲ．ｃＤ，复合体的蛋白酪氨酸激酶ｓｍ家族Ｆｖｎ（ｐ５９啪）和ｋｋ（ｐ５６“）的活性“Ｊ，使淋巴细胞元法将ＭＨｃ／抗原肽复合体所携带的活化信息通过蛋白酪氨酸激酶｝ｉｎ和Ｌｃｋ的作用向下游传递，阻断早期阶段抗原识别所启动的信号转导。由于ｃＤ４和ＴＣＲ、ｃｌｈ分子内侧的ｓｒｃ家族蛋白酪氨酸激酶同时也参与ｃ‰分子酪氨酸残基的磷酸化，因此来氟米特对Ｆｖｚ·蛋白和Ｉ小蛋白的抑制也间接地作用于第二信号系统启动的信号转导。来氟米特抑制蛋白酪氨酸激酶活性的作用对ｊ二细胞因子启动的非特异性Ｔ淋巴细胞激活也有重要影响。多种细胞因子与淋巴细胞表面相应受体结合后通过受体内侧连接的Ｊａｋ家族蛋白酪氨酸激酶启动信号转导过程，最终通过相应的转录因子启动基因转录与表达。来氟米特对于Ｊａｋ家族中的Ｊａｋｌ和Ｊａｋ３有明显的抑制作用，使淋巴因子启动的活化信息传导在早期即被阻断，抑制ＩＬ．２、ＩＬ４、ＩＦＮ一７等多种淋巴因子对于Ｔ淋巴细胞的激活““。来氟米特对于蛋白酪氨酸激酶的抑制作用见于多种ＰＫＴ家族成员，但具体作用机制有待进一步研究。体外研究发现来氟米特抑制蛋白酪氨酸激酶所需的药物浓度远远高于抑制Ｄ｝ＩｏＤＨ所需药物浓度＿ｌ“．它的这一作用特点显示在不同剂量药物治疗中可能侧重于不同的效应途径发挥免疫抑制作用。２．４对Ｔｈ淋巴细胞亚群分化的调节作用ｃＤ４＋
淋巴细胞分为不同亚群，其中鸭１淋巴细胞以分泌ＩＬ一２、ＴＦＮ一７为主，激活巨噬细胞，刺激Ｉ蜘１和Ｉ酗的
合成，而田，２淋巴细胞主要分泌ＩＬ．４、ＩＬ一５、Ｉ㈦３等淋巴因子，辅助Ｂ淋巴细胞功能，诱导抗体转化为Ｉ姬、ＩｇＧ２和ＩｇＧ４。体内和体外试验显示来氟米特可以减少记忆ｃＤ４＋淋巴细胞激活，Ⅲ，１生成减少而对ｎ２细胞影响较小，因此体内’ｍ１／ｎ２细胞比例发生变化，免疫调节作用为主的田，２淋巴细胞占优势¨…，淋巴细胞亚群分布变化伴ｎ１细胞抑制，淋巴因子和（或）抗体的合成分泌发生改变，产生免疫调节作用。体外培养细胞中加入外源性嘧啶核苷酸可以逆转来氟米特引起的‘ｍ细胞碰群变化，显示该药对‘ｒｈ细胞分化的调节与其抑制ｍ｛０ＤＨ有关￣】…。２．５抗病毒作用来氟米特另一特点是它抑制病毒的复制。体外研究发现，其代谢产物Ａ７７１７２６可
万方数据１９０·以抑制脐带ｒ皮细胞和纤维母细胞中人类巨细胞病毒（ｃＭＶ）的传播，而日该作用不被外源性嘧啶核苷酸逆转，也不影响Ｈ细胞病毒ｐｐ６５蛋白表达，显示来氟米特对病毒的抑制作用并不依赖于ＤＨＯＩ）Ｈ的抑制，也不同于更昔洛韦等抗病毒药物对病毒ＤＮＡ转录表达的抑制。电镜检查进一步发现，在Ａ７７１７２６处理的ｃＭＶ感染细胞中，胞浆巾的病毒体形态明显异常，病毒颗粒无法完成组装，表明来氟米特主要通过十扰受感染细胞胞浆中病毒衣壳组装而发挥抗病毒作用。动物实验证实，用该药治疗后，细胞内ｃＭｖ水平明显下降（下降７５％～９９％）Ｌ１８。３临床研究３１类风湿性关节炎治疗来氟米特最早应用于类风湿性关节炎的治疗，目前对其认识大多数来自于这一领域的应用研究。７１１１１淋巴细胞在介导类风湿性关节炎组织损伤中起霞要作用，激活１１１ｌ细胞与单核细胞间的信息传递，诱导ＴＮＦ‰ｎ１等炎症网子的释放，继而启动金属蛋白酶（ＭＭＰ）、前列腺素如（ｐＧｋ）和肌６的合成释放，最终导致以骨关节组织破坏、滑膜组织增厚为主要病理变化的免疫损伤Ｌｌ…。类风湿性关节炎的致病机制及病理改变主要包括①局部ＰＧＢ参与骨关节矿物质面的溶解吸收；②ＭＭＰ对细胞外基质的降解ｌ”ｏ；③ＩＬ６启动的骨骼吸收④滑膜细胞增生和炎性细胞（如草核细胞、淋巴细胞）局部浸润造成滑膜组织增厚＿２“。多项大样本的临床研究证实，来氟米特对类风湿性关节炎有良好的疗效，可以缓解患者关节症状，减轻骨关节面破坏忸ｏＪ。首先，它可以抑制淋巴细胞表面相关受体表达，单核细胞无法与Ｔ淋巴细胞结合，进而抑制ＩＮＦｍＩＩ广８等细胞因子释放，在免疫反应的上游抑制免疫损伤性反应的发生；其次，它通过抑制ＤＨＯＤＨ和ｃｏｘ＇而减少滑膜细胞合成、释放Ｍ御、ＰＧＢ和ＩＬ广６，减轻基质降解ⅢＪ。此外，来氟米特还可以通过调节ｎ淋巴细胞亚群，ｎ１淋巴细胞相对减少，类风湿性关节炎患者的症状得到缓解一１“。３２其他自身免疫性疾病的治疗因为有多环节作用的免疫抑制机制和明确的免疫抑制敛果，该药在自身免疫性疾病中的治疗受到关注。该药可以有效缓解轻中度ｓⅡ患者的临床症状旧Ｊ。其他前瞻性的临床研究也证实它可以缓解ｓＬＥ患者病情，狼』！生！塑ｉｌ！型！：ｌ，望－型塑№．！鱼世．！螋｝疮活动性指数降低…Ｊ。米氟米特对自身免疫性疾病患者长期预后的影响还有待进一步观察。３．３器官移植中的应用临床研究早期来氟米特对移植器官排斥反应的疗效即受到普遍关注。动物实验证实该药可以有效预防和治疗肾移植术后急性排斥反应一２８’…。它对Ｔ淋巴细胞和Ｂ淋巴细胞均有抑制作用，可以拮抗细胞性和体液性急性排斥反应…。此外，研究发现来氟米特ａｒ以抑制平滑肌细胞增殖ｕｌ“。动物实骑还征实术后早期应用来氟米特或其小剂量联合环孢素，可以缓解甚至部分逆转慢性排斥反应，移植器官中ｆＩＩ｜管壁增厚、问质纤维化等得到不同程度改善２８·驯。＿＿）Ｉ乏氟米特一方面与其他细胞毒药物（ＭＭＦ、Ａｚａ等）一样可以抑制淋巴细胞代谢，另－方面又可抑制细胞内信号转导的多个环节，与钙调神经阻滞剂有协同作用。因此，在多种免疫抑制剂组合方案中占有一席之地，为个体化免疫抑制治疗，减轻或预防其他免疫抑制剂的副作用提供了新的选择。来氟米特在人类同种异体移植中的应用尚处在起步阶段，研究显示它与环孢素／ＦＩ（５（）６、强的松联合可以应用于肾移植术后免疫抑制治疗＿３“。此外，慢性移植物失功患者中应用该药替换ＭＭＦ或Ａｚａ，不但可以延缓肾功能不全的进展，还可以在不增加移植物排斥反应的前提下减少强的松和ｃｓＡ／ＦＫ５０６的用量旧Ｊ。３４副作用来氟米特具有非常独特的药代动力学特征一长达两周的半衰期，因此，它可以维持长时间稳定的血药浓度，但也因为代谢率低，体内清除慢而限制了它在临床中的应用。来氟米特治疗类风湿性关节炎的研究显示主要的副作用为恶心（１３％～１８％）、过敏（１１．２％～１３％）、感染（１１．２％～３１％）１２２，…。但另有研究显示应用不同方案来氟＿米特治疗的器官移植患者在临床观察过程中没有表现明显的感染症状驯，不同药物治疗方案中该药导致的副作用发生率也有所差异。此外不同器官移植受者对该药副作用的易感性电不同，在肾移植受者中，该药副作用表现为贫血发生率高而且较严重，而在肝脏移植受者它的副作用则以肝酶升高为主。早先报道该药较多的副作用以严重肝功能损害为主，近来日本学者报道服用来氟米特１ｌ位患者出现新发或加重的间质性肺炎，其中５例死亡，虽然目前尚未有确切的研究证据表明该药呵间质性肺炎有直接关联，但是尚不能完全排除间质性肺炎源于继发机会
