曲克芦丁片变更药品规格(增加薄膜衣片)药品批准证明文件及其附件的复印件

附件4
药品上市许可持有人变更申报资料要求
一、药品注册证书等复印件
包括申报药品历次获得的批准文件（药品注册证书、药品补充申请批件、药品再注册批件），相应文件应当能够清晰说明该品种完整的历史演变过程和目前状况。

二、证明性文件
（一）申请药品上市许可持有人名称、注册地址变更
1.境内生产药品，应当提交变更前后药品上市许可持有人的《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照的复印件。

2.境外生产药品，境外持有人指定中国境内的企业代理相关药品注册事项的，应当提供授权委托文书及公证、认证文书，并附中文译本；中国境内注册代理机构的营业执照复印件。

境外生产药品，应当提交有关国家或地区主管部门出具的允许药品上市许可持有人变更的证明文件，以及公证、认证文书，并附中文译本。

（二）药品上市许可持有人主体变更的
1.境内生产药品，应当提交有关变更前后药品上市许可持有人的《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照的复印件，以及药品上市许可持有人变更协议原件（涉及商业秘密的应当隐去）。

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2.境外生产药品，境外持有人指定中国境内的企业代理相关药品注册事项的，应当提供授权委托文书及公证、认证文书，并附中文译本；中国境内注册代理机构的营业执照复印件。

境外生产药品，应当提交有关国家或地区主管部门出具的允许药品上市许可持有人变更的证明文件，以及公证、认证文书，并附中文译本。

三、申请人承诺
受让方对拟转让药品的生产场地、处方、生产工艺、质量标准等应当与原药品一致、不发生变更的承诺。

四、其他
国家药监局规定的其他文件。

—2 —。

注射用曲克芦丁使用说明书【药品名称】通用名：注射用曲克芦丁商品名：博士多宁英文名：Troxerutin for Injection汉语拼音：Zhusheyong Qukeluding本品的主要成分为曲克芦丁，其化学名为3′,4′,7-三羟乙基芦丁。

其结构式为：分子式：C33H42O19分子量：742.69【性状】本品为黄色或浅黄色疏松块状物或粉末。

【药理毒理】曲克芦丁能抑制血小板聚集，有防止血栓形成的作用。

同时能对抗5-羟色胺、缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管的通透性，可防止血管通透性升高引起的水肿。

【药代动力学】本品血浆蛋白结合率为30%左右，消除相半衰期（t1/2β）为10-25小时，可能存在肝肠循环，代谢产物70%随粪便排出体外。

【适应症】用于缺血性脑血管病（如脑血栓形成、脑栓塞）、血栓性静脉炎、中心性视网膜炎、血管通透性增高所致水肿等。

【用法用量】静脉滴注。

一次240～480mg，一日1次。

（用5-10%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液或低分子右旋糖酐注射液稀释后滴注），20天为1疗程或遵医嘱。

【不良反应】偶见过敏反应，潮红、头痛及胃肠道不适等。

曾有患者静脉滴注本品出现急性脑水肿、心律失常及肝脏毒性性反应的报道。

【禁忌】对本品中任何成份过敏者禁用。

【注意事项】1、用药期间应避免阳光直射、高温和过久站立。

2、本品使用前请仔细检查，如有溶液浑浊、封口松动、瓶身裂纹者，请勿使用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】尚不明确。

【儿童用药】尚缺乏本品儿童用药的研究和文献资料，不推荐儿童使用本品。

【老年患者用药】尚缺乏老年患者使用本品的研究资料。

老年患者使用本品可参考【用法用量】和其它项下内容或遵医嘱。

【药物相互作用】尚不明确。

【药物过量】尚无本品药物过量的研究资料。

一旦发生过量，应立即停药就医，予以对症和支持治疗。

【规格】0.4g【贮藏】遮光，密闭，在阴凉处保存。

【包装】西林瓶装，10瓶/盒【有效期】暂定二年【批准文号】国药准字H20041691【生产企业】企业名称：海南利能康泰制药有限公司地址：海南省海口市南海大道100号美国工业村第一号标准厂房邮政编码：570216电话号码：0898-******** 66802576传真号码：0898-********。

药包材补充申请资料要求第一篇：药包材补充申请资料要求药包材补充申请资料要求一、药包材补充申请分类（一）报国家食品药品监督管理局批准的补充申请事项：1、变更药包材注册证所载明的“规格”项目。

2、变更药包材生产企业地址。

3、变更进口药包材注册证所载明的“公司名称”及“注册地址”。

4、变更药包材配方中原料产地。

5、变更药包材配方中的添加剂。

6、变更药包材生产工艺。

7、变更药包材注册标准。

（二）直接报国家食品药品监督管理局备案的补充申请事项：8、变更进口药包材注册代理机构。

（三）由省级（食品）药品监督管理局审批，报国家食品药品监督管理局备案的补充申请事项：9、变更国内药包材生产企业名称（含药包材生产企业地址变更名称）。

10、国内药包材生产企业内部变更药包材生产场地。

二、药包材补充申请申报资料项目1、药包材批准证明文件复印件。

2、省级（食品）药品监督管理局对变更后的生产现场进行考核验收的报告。

3、国家食品药品监督管理局设置或者确定的检验机构出具的三批申报品种变更后的质量检验报告书原件。

4、国家食品药品监督管理局设置或者确定的检验机构出具的变更后的生产场地洁净室（区）洁净度检验报告书原件。

5、变更后的原料来源证明、执行的质量标准及其出厂质量检验报告书。

6、变更后的辅料来源证明、执行的质量标准及其安全用量的依据。

7、变更前后生产工艺对比研究资料。

8、变更注册标准的说明及变更前后的注册标准。

9、三批申报品种变更后的生产企业质量自检报告书原件。

10、采用变更后的申报品种包装的药品共同进行的稳定性试验研究资料（包含试验用药品的质量标准）。

11、变更后的生产厂区及洁净室（区）平面图。

12、变更前后申请人合法登记证明文件复印件；进口药包材厂商所在国主管当局批准其变更“公司名称”或者“注册地址”申请的相关文件、公证文件及其中文译本。

13、进口药包材厂商授权新的中国代理机构申报的授权文书、公证文件及其中文译本。

新的中国代理机构的工商执照复印件及原代理机构同意放弃代理的证明文件。

变更药品规格和包装规格技术指导原则本指导原则的药品规格是指单剂量处方中或单一包装容器中主药的含量（或效价）。

对片剂、胶囊等单剂量药品，规格以主药在单剂量处方中标示量表示；对于注射剂、滴眼剂等剂型，规格以单一包装容器中药品重量或体积中主药标示量表示；对于外用制剂、口服溶液剂等制剂，规格以处方中药物浓度表示。

变更药品规格除上述不同剂型药品规格变更外，还可能涉及药品包装中单剂量药品装量改变等包装规格的变更。

（一）总体考虑规格变更应遵循方便临床用药的原则。

其变更应有合理、科学的依据。

总体上，规格变更一般应在其临床使用的用法用量范围内，不得大于单次用药的最高剂量，或对成人用药来说不得小于成人单次用药的最低剂量。

变更药品规格不得改变药品原批准的用法用量或者适用人群，超出以上药品规格变更的范畴，可能需要按照新药研究思路去开展相应的研究工作，不属于本指导原则讨论的范围。

变更规格应从方便临床用药、满足临床需求方面考虑，且变更的规格应为常规规格，如输液体积一般为50ml、100ml、250ml、500ml，注射液（小针）体积一般为1ml、2ml、5ml、10ml等。

研究工作需关注变更的药品规格与原规格药品处方、制备工艺等方面的相似程度。

对于处方中辅料组成、主药/辅料比例一致或非常相近的，研究工作可选择一些与药物体内吸收相关的重要指标（如溶出度/释放度等），对变更规格与原规格药品进行比较。

（二）I类变更此类变更主要指药品包装规格的变更，即只涉及药品包装中单剂量药品装量改变，如片剂、胶囊、贴剂等固体、半固体制剂包装规格变更，注射液等液体制剂药品包装中单剂量药品包装数量改变。

包装规格的变更一般应有助于临床用药的方便。

此类变更一般不需要进行研究验证工作（见表6-1）。

表6-1 变更药品包装规格（I类变更）变更情况前提条件研究验证工作变更药品包装规格1,2 1,2前提条件1 药品适应症，临床用法用量等未发生改变。

2 直接接触药品的包装材料和容器未发生变化。

药包材补充申请资料要求
一、药包材补充申请分类
（一）报国家食品药品监督管理局批准的补充申请事项：
1、变更药包材注册证所载明的“规格”项目。

2、变更药包材生产企业地址。

3、变更进口药包材注册证所载明的“公司名称”及“注册地址”。

4、变更药包材配方中原料产地。

5、变更药包材配方中的添加剂。

6、变更药包材生产工艺。

7、变更药包材注册标准。

（二）直接报国家食品药品监督管理局备案的补充申请事项：
8、变更进口药包材注册代理机构。

（三）由省级（食品）药品监督管理局审批，报国家食品药品监督管理局备案的补充申请事项：
9、变更国内药包材生产企业名称（含药包材生产企业地址变更名称）。

10、国内药包材生产企业内部变更药包材生产场地。

二、药包材补充申请申报资料项目
1、药包材批准证明文件复印件。

2、省级（食品）药品监督管理局对变更后的生产现场进行考核验收的报告。

3、国家食品药品监督管理局设置或者确定的检验机构出具的三批申报品种变更后的质量检验报告书原件。

4、国家食品药品监督管理局设置或者确定的检验机构出具的变更后的生产场地洁净室（区）洁净度检验报告书原件。

5、变更后的原料来源证明、执行的质量标准及其出厂质量检验报告书。

6、变更后的辅料来源证明、执行的质量标准及其安全用量的依据。

7、变更前后生产工艺对比研究资料。

8、变更注册标准的说明及变更前后的注册标准。

9、三批申报品种变更后的生产企业质量自检报告书原件。

10、采用变更后的申报品种包装的药品共同进行的稳定性试验研究资料（包含试。

附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求一、注册事项（一）国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项：1.持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号。

2.使用药品商品名称。

3.增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症。

4.变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径。

5.变更药品规格。

6.变更药品处方中已有药用要求的辅料。

7.改变影响药品质量的生产工艺。

8.修改药品注册标准。

9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。

10.进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器。

11.申请药品组合包装。

12.新药的技术转让。

13.修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目。

14.改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等。

15.改变进口药品的产地。

16.改变进口药品的国外包装厂。

17.进口药品在中国国内分包装。

18.其他。

（二）省级食品药品监督管理部门批准国家食品药品监督管理局备案或国家食品药品监督管理局直接备案的进口药品补充申请事项：19.改变国内药品生产企业名称。

20.国内药品生产企业内部改变药品生产场地。

21.变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10事项外）。

22.改变国内生产药品的有效期。

23.改变进口药品制剂所用原料药的产地。

24.变更进口药品外观，但不改变药品标准的。

25.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改进口药品说明书。

26.补充完善进口药品说明书安全性内容。

27.按规定变更进口药品包装标签。

28.改变进口药品注册代理机构。

29.其他。

（三）省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项：30.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改国内生产药品说明书。

第1篇一、目的为确保药品说明书内容的准确性和有效性，保障公众用药安全，特制定本操作规程。

二、适用范围本规程适用于公司内部所有药品说明书的变更工作。

三、职责1. 药品研发部门：负责药品说明书的编写、修订和审核。

2. 质量管理部门：负责药品说明书变更的审核、审批和实施监督。

3. 法规事务部门：负责提供法规依据，对药品说明书变更进行合规性审查。

4. 生产部门：负责按照变更后的药品说明书进行生产。

5. 市场部门：负责药品说明书变更后的宣传和推广。

四、操作流程1. 提出变更申请（1）研发部门根据药品研发、生产、市场等情况，提出药品说明书变更申请。

（2）变更申请应包括以下内容：变更原因、变更内容、变更后的说明书文本、变更后的药品标签和包装等。

2. 审核与审批（1）法规事务部门对变更申请进行合规性审查，确保变更内容符合法规要求。

（2）质量管理部门对变更申请进行技术审核，确保变更内容不影响药品质量和安全。

（3）经审核通过后，由质量管理部门提出审批意见。

（4）公司领导审批药品说明书变更申请。

3. 修订说明书（1）研发部门根据审批意见，对药品说明书进行修订。

（2）修订后的说明书应经研发部门、质量管理部门和法规事务部门共同审核。

4. 更新标签和包装（1）根据修订后的说明书，生产部门更新药品标签和包装。

（2）标签和包装的更新应确保与说明书内容一致。

5. 实施与监督（1）生产部门按照修订后的说明书进行生产。

（2）市场部门负责药品说明书变更后的宣传和推广。

（3）质量管理部门对药品说明书变更实施情况进行监督，确保变更内容得到有效执行。

五、记录与存档1. 药品说明书变更申请、审核、审批、修订等文件应完整保存。

2. 药品说明书变更后的版本应存档备查。

六、附则1. 本规程由质量管理部门负责解释。

2. 本规程自发布之日起实施。

注：本规程可根据实际情况进行修订和完善。

第2篇一、目的为确保药品说明书内容的准确性和及时性，提高药品使用的安全性，特制定本操作规程。

药品变更申请书药品基本信息
药品名称：________________________药品规格：________________________生产企业：________________________注册证号：________________________批准文号：________________________申请事项
变更内容：________________________变更原因：________________________变更依据：________________________申请人信息
单位名称：________________________联系人姓名：________________________联系人电话：________________________联系人邮箱：________________________
申请流程
1.提交申请表和相关文件至药品管理部门；
2.药品管理部门审核申请材料和变更依据；
3.如符合相关规定，药品管理部门受理申请并颁发批件；
4.申请人按批件要求完成药品变更。

申请文件清单
1.药品变更申请表；
2.药品变更依据；
3.药品批准文号文件复印件；
4.变更后药品生产工艺流程图；
5.变更后药品检验报告。

注意事项
1.申请表必须填写清楚、准确；
2.提交申请时，必须附上必要的文件复印件；
3.提交申请材料时，药品管理部门有权要求申请人提供更多的文件或凭证；
4.如申请被拒绝，申请人可重新提出申请或申请复议。

以上为药品变更申请书范本，请申请人根据申请药品具体情况填写和提供相关材料。

第一章主要内容与使用范围1.1.本标准与片剂工艺规程通则结合，规定了曲可芦丁片的生产工艺流程、操作过程及工艺条件、工艺卫生与环境卫生、质量监控要点、需要进行验证的关键工序及验证的具体要求、包装要求、标签、说明书与产品贮存方法、原辅料、包装材料、半成品、成品质量标准、原辅材料的消耗定额、技术经济指标、物料平衡以及各项指标的计算方法、设备一览表及主要设备生产能力、技术安全及劳动保护、劳动组织与岗位定员等内容。

1.2.本标准适用于曲可芦丁片的生产操作及检查。

第二章产品名称、剂型、规格2.1.通用名称：曲克芦丁片2.1.1.英文名称：Troxentin Tablets2.1.2.汉语拼音：Qukeluding Pian2.2.剂型：片剂2.3.规格：60mg/片2.4.性状：本品为糖衣片，除去包衣后显黄色或浅棕黄色。

2.5.适应症：用于闭塞综合征、血栓静脉炎、毛细血管出血等。

2.6.用法用量：口服。

一次120～180mg，一日3次。

2.7.贮藏：避光、密封，在干燥处保存。

2.8.有效期：24个月。

第三章产品处方和依据3.1.处方3.2.标准依据：国家药品标准WS-10001-（HD-0705）-2002 3.3.批准文号：国药准字H37023220。

3.4.批量：最大批量150万片/批，最小批量33万片/批第四章工艺流程图洁净区第五章操作过程及工艺条件5.1.称量配料：5.1.1.操作过程：5.1.1.1.原辅料按处方进行称量。

称量用的衡器使用前应有操作人员校正。

5.1.1.2.称量的原辅料要盛装在有衬袋的洁净容器中，在容器内外贴有标签，品名、批号、规格、重量、日期和操作者等，并做好称量记录。

5.1.1.3.处方计算、称量及投料必须双人复核，操作者及复核者均应在记录上签名。

5.1.1.4.配好的料装在洁净的容器内，容器内、外部应有物料标示卡，写明物料品名、规格、批号、重量、日期和操作者姓名。

5.1.2.工艺条件：5.1.2.1.配料操作需在100000级洁净区内进行。

药品补充申请注册事项及申报资料要求
（二）省级食品药品监督管理部门批准国家食品药品监督管理局备案补充申请事项：
22.改变国内生产药品的有效期。

二、申报资料项目及其说明
1.药品批准证明文件及其附件的复印件：
包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如药品注册批件、补充申请批件、商品名批准文件、药品标准颁布件、药品标准修订批件和统一换发药品批准文号的文件、《新药证书》、《进口药品注册证》、《医药产品注册证》等。

附件包括上述批件的附件，如药品标准、说明书、标签样稿及其他附件。

2.证明性文件：
（1）申请人是药品生产企业的，应当提供《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。

申请人不是药品生产企业的，应当提供其机构合法登记证明文件的复印件。

（3）对于进口药品，应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、公证文书及其中文译本。

3.修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明。

4.修订的药品标签样稿，并附详细修订说明。

5.药学研究资料：
根据对注册事项的不同要求，分别提供部分或全部药学研究试验资料和必要的原注册申请相关资料，申报资料项目按照附件1～3中相应的申报资料项目提供。

四、申报资料内容
1、药品补充申请
2、药品补充申请表
3、申报资料项目1：药品批准证明文件及其附件的复印件
4、申报资料项目2：证明性文件
5、申报资料项目3：修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明
6、申报资料项目4：修订的药品标签样稿，并附详细修订说明
7、申报资料项目5：药学研究资料
8、申报资料真实性承诺书
9、授权委托书。