变更药品规格和包装规格技术指导原则

上市后药学变更指导原则
上市后药学变更指导原则是药品上市后需要进行一些变更时的指导原则。

根据国家药品监督管理局发布的《药品上市许可持有人变更管理办法》和《药品上市许可持有人变更指南》，药品上市后的变更可以分为重大和非重大变更。

重大变更包括药品质量控制和生产工艺、药品说明书（包括适应症、用法用量、不良反应等内容）与标签、药品批准文号变更等；非重大变更包括包装和规格变更、生产地点变更等。

上市后的药学变更需要按照以下原则进行指导：
1. 原则上，变更应遵循国家相关法规和政策的规定。

2. 变更前需进行药物生产工艺验证，确保变更后的药品质量和药效稳定。

3. 变更应进行充分的评估和验证，包括对变更对药品性质、质量、安全性和有效性的影响进行评估。

4. 变更评估应根据变更的性质和重要性确定适当的评估方法和指标。

5. 变更应及时向相关部门报备，并按照相关程序进行审批和备案。

6. 变更应及时进行药品说明书、标签的更新，以确保准确、全面地提示患者使用信息。

7. 变更后应对相关人员进行培训和指导，确保变更的正确实施。

总之，上市后的药学变更指导原则旨在保证变更后的药品质量和安全性，确保患者使用的效果和安全。

已上市化学药品药学变更研究技术指导原则已上市药物的药学变更研究技术指导原则是为了确保化学药品在上市后的变更工作能够科学进行，保证药品的质量、安全性和疗效的主要依据。

本文将详细介绍已上市化学药品药学变更研究技术指导原则。

首先，药品的质量变更是指对生产工艺、原辅料、药品规格、生产设备、包装材料等方面的变更。

在进行质量变更时，应该根据变更的具体情况进行科学合理的评估。

如果变更可能对药品的质量特性产生显著影响，或者变更可能对药品的有效性、安全性、适应症、治疗方案等方面产生重要影响，那么就需要进行药学变更研究，以保证药品变更后的质量和疗效仍然符合要求。

其次，药学变更研究应该根据变更的具体情况和变更的风险进行合理安排。

根据药品的变更类型和可能的风险程度，可以采用不同的变更研究策略。

例如，对于一些风险较小的变更，可以采取文献研究、模型建立、数据回顾等方法进行研究。

而对于风险较大的变更，可能需要进行人体试验、临床研究等更严格的研究方法。

另外，药学变更研究应该具备科学性和可靠性。

这意味着研究应该符合科学原理和研究方法，确保研究过程准确、可重复。

研究的结果应该具有一定的预测能力，能够合理评估药品变更后的质量和疗效。

为了确保研究的科学性和可靠性，研究应该具备严谨的实验设计、合适的样本量、科学合理的分析方法等。

最后，药学变更研究应该及时有效地汇报研究结果，确保研究结果得到及时应用和评估。

研究报告应该详细描述研究方法、样本量、分析方法等，并提供充分的数据支持。

同时，研究报告应该对研究结果进行准确评估和分析，给出合理的结论和建议。

综上所述，已上市化学药品药学变更研究技术指导原则是为了确保药品变更后的质量、安全性和疗效仍然符合要求。

研究应该根据变更的具体情况，采用科学合理的研究方法，具备科学性和可靠性。

研究结果应该及时有效地汇报，以供药品监管部门和临床医生参考。

这些原则的实施将有助于保证药品变更后的质量和疗效，提高药品的临床应用价值和安全性。

附件2《中成药规格表述技术指导原则》起草说明一、起草目的及起草过程药品规格是药品标准及说明书的重要内容。

规格的重要性，决定了规格表述应尽可能提供准确、清晰的药物成份及剂量信息，告知相关机构、医师及公众，以便对药品进行合理销售、贮运、分发、使用及监督检验。

中成药大部分为复方制剂，成份多且复杂，活性成份不明确，因而规格有其特殊性，目前上市品种中绝大部分中药制剂规格不能标示其活性成份，虽通过标准整顿、国家统一药品批准文号及说明书修订等工作，中成药规格标示的规范性有了显著的提高，大部分中成药标准标注了规格，但也有相当部分标注不规范，甚至部分文号未标注规格，已引起多方重视。

中药规格标示的不规范，给药品监管、研发、使用、价格、招标等造成一些误用或误解。

在药品审评中，中药规格的变更申请一直是中药药学补充申请的主要申请事项，因规格不合理而不批准或要求补充资料的情况较为普遍。

目前，中药变更规格审评的主要依据是：《药品注册管理办法》附件4注册事项5“变更药品规格”；《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》；国家食品药品监督管理部门的相关通知及国家食品药品监督管理总局药品审评中心（以下简称总局药审中心）会议纪要等。

但是，业界对中药规格的认识并不统一，《中国药典》（2015年版）、已上市药品标准等收载的中成药规格的表述及《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》也不完全相同。

目前没有关于中药规格问题—1 —的专门技术要求或管理规定，给中药规格的合理性评价带来困难。

针对当前中药上市药品规格标示存在的问题，2015年8月国家食品药品监督管理总局药品化妆品注册管理司（以下简称总局药化注册司）委托上海中医药大学成立课题组，对中成药规格问题进行研究。

本课题在立题之后，通过文献查阅，建立了中药品种规格数据库，以此为基础，对中药规格的现状进行了系统的梳理，并就梳理出的问题进行了分专题讨论和企业调研。

2016年6月由总局药审中心组织，课题组和来自全国药品监管、检验、临床、研发和药品审评的专家在北京召开了《中药规格问题专题会》，会上课题组汇报了前期调研的情况，与会专家就规格的涵义、表达方式等进行深入的讨论，形成了专家共识。

上市药品变更指导原则上市药品变更是指在药品已经获得上市许可证后，由于各种原因需要对药品的注册情况进行变更的情况。

这些变更包括但不限于药品名称、规格、生产工艺、质量控制方法、包装、标签等方面的变更。

为了确保上市药品的质量、安全和有效性，以及满足市场需求，制定一套明确的上市药品变更指导原则至关重要。

上市药品变更指导原则包括以下几点：一、变更分类与管理根据变更内容的重要性和紧急程度，将上市药品变更划分为不同的分类，并提供相应的管理要求。

这包括主动变更和被动变更，主动变更由药品生产企业主动申请进行，被动变更由监管部门要求进行变更。

二、变更申请和审批程序明确上市药品变更的申请和审批程序，包括变更申请材料的准备和递交、审评机构的审核和评估、变更许可证的签发等环节。

要求药品生产企业必须提供完整的变更申请材料，确保申请的准确性和可行性。

三、变更评价与监测在上市药品变更过程中，需要对变更后的药品进行评价和监测，确保变更药品的质量、安全和有效性。

评价内容包括生产工艺变更后的药品性能、质量控制方法变更后的分析结果、包装标签变更后的识别可靠性等。

监测内容包括变更后的药品在市场上应用情况、不良反应报告等。

四、变更通知和更新药品生产企业在获得变更许可证后，需及时通知相关部门和市场主体，以确保变更信息及时传递和应用。

同时，要求药品生产企业及时更新药品的说明书、包装和标签，确保变更后的药品能够被正确使用和识别。

以上是上市药品变更指导原则的基本内容。

为了实施这些指导原则，需要建立健全的变更管理制度和相关政策法规，明确各方责任和义务。

同时，还需要加强对药品生产企业的监督和管理，提高企业的自律性和责任心。

药品监管部门应当加强与药品生产企业的沟通和协作，及时解决企业在药品变更过程中遇到的问题和困难。

此外，还需要加强国际合作与交流，学习借鉴国际上的上市药品变更管理经验，提高我国上市药品变更管理的水平和效果。

通过不断完善上市药品变更指导原则和加强管理，可以确保上市药品的质量和安全性，提高药品的适用性和可信度，进一步保护人民群众的健康安全。

微小变更：对药品的安全性、有效性或质 量可控性产生影响的可能性为微小的变更中等变更：对药品安全性、有效性或质量可控性产生影响 的可能性为中等的变更重大变更：对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为重大的变更；分类依据：根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生影响的风险。

变更生产工艺变更制剂处方中的辅料变更规格或包装规格变更注册标准变更有效期或贮藏条件变更包装材料和容器变更制剂生产场地国家药监局-企业年报省级药监系统-- 备案国家药监局-补充申请（一）持有人应履行主体责任 持有人应履行变更研究及其评估、变更管理的主体责任，应对药品的研发和生产过程、药品的性质等有全面和准确的了解， 建立药品全生命周期的质量风险管理体系；（二）变更应必要、科学、合理 已上市中药变更应符合变更的必要性、科学性、合理性要求。

（三）持有人应全面评估、验证变更事项对药品安全性、有 效性和质量可控性的影响（四）遵循中医药自身特点和规律（一）研究用样品要求：生产工艺验证工作需采用生产规模的样品。

变更前后药品质量比较研究，一般采用变更前连续3批样品和变更后连续3批样 品进行。

（二）关联变更要求：对于关联变更，研究工作应按照本技术指导原则中各项变更研究工作的基本思路综合考虑，并进行相关研究。

这些变更对药 品质量、安全性、有效性影响程度可能不同，总体上需按照技术 要求较高的变更类别进行研究。

（三）含毒性药味制剂要求：对于处方中含有毒性药味制剂的变更，应关注变更对药品安 全性的影响，尤其应关注以下几类制剂变更的安全性，开展相关 研究：（1）含大毒（剧毒）药味的制剂；（2）含有现代研究发 现有严重毒性药味的制剂；（3）含有分类为有毒药味，且为儿 科用药、妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂；（4）含有孕妇禁用- 6 - 或慎用的药味，且功能主治为妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂。

大毒药味是指国务院《医疗用毒性药品管理办法》（1988年）公 布的28种毒性中药品种和历版《中国药典》、部颁标准、进口药 材标准、各省(自治区、直辖市)药材标准中标注为大毒（或剧毒） 的药材/药味。

附件7已上市中药药学变更研究技术指导原则一、概述本指导原则适用于指导药品上市许可持有人和/或生产企业（以下简称为持有人）根据对已上市中药的认知，基于风险控制和药品安全、有效、质量可控的要求，针对在生产、质量控制、使用等方面拟进行的变更开展研究和评估工作。

本指导原则涉及事项包括：变更生产工艺、变更制剂处方中的辅料、变更规格或包装规格、变更注册标准、变更包装材料和容器、变更有效期或贮藏条件、变更制剂生产场地。

对于其他变更，应根据其具体情况，按照本指导原则的基本原则进行相应工作。

按照变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更划分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。

重大变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性可能产生重大影响的变更。

中等变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性可能有中等程度影响的变更。

微小变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响的变更。

对于变更类别可能不清晰的，持有人应根据产品特点和研究评估结果确定变更类别，进行相关研究。

本指导原则以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，基于风险控制和药品安全、有效、质量可控的要求，通过研究、总结、吸收近几十年来中药生产过程中变更研究的经验和成果，根据中药特点，从技术评价角度列举了目前中药常见变更事项及其分类，阐述了对已上市中药拟进行的变更在一般情况下应开展的相关研究验证工作。

各项研究工作的具体要求可参见相应的指导原则。

持有人作为变更研究和研究结果自我评估的责任主体，应按照本指导原则的原则和要求，充分考察研究变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生的风险和影响，在对研究结果进行科学评估的基础上决定是否进行变更的实施。

本指导原则所列变更分类是基于对所列情形的一般考虑，仅反映了当前对变更涉及的技术问题的基本认知。

对于具体的变更，持有人应结合产品特点，根据研究结果确定变更类别。

此外，由于已上市中药变更的复杂性和多样性，本指导原则内容无法涵盖所有变更情况，而且随着工艺技术的不断发展可能出现新的变更情况，需要随着认识的不断深入而不断更新。

一、概述本技术指导原则适用于指导药品上市许可持有人（以下简称为持有人）和/或生产企业根据对已上市中药的认知，基于风险控制和药品安全、有效、质量可控的要求，针对在生产、质量控制、使用等方面拟进行的变更开展研究和评估工作。

本技术指导原则涉及事项包括：变更生产工艺、变更制剂处方中的辅料、变更规格或包装规格、变更注册标准、变更包装材料和容器、变更有效期或贮藏条件、变更制剂生产场地。

对于其他变更，应根据其具体情况，按照本技术指导原则的基本原则进行相应工作。

按照变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本技术指导原则对所述及的变更划分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。

重大变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性可能产生重大影响的变更。

中等变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性可能有中等程度影响的变更。

微小变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响的变更。

对于变更类别可能不清晰的，持有人应根据药品特点和研究评估结果确定变更类别，进行相关研究。

本技术指导原则以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，基于风险控制和药品安全、有效、质量可控的要求，通过研究、总结、吸收近几十年来中药生产过程中变更研究的经验和成果，根据中药特点，从技术评价角度列举了目前中药常见变更事项及其分类，阐述了对已上市中药拟进行的变更在一般情况下应开展的相关研究验证工作。

各项研究工作的具体要求可参见相应的技术指导原则。

持有人作为变更研究和研究结果自我评估的责任主体，应按照本技术指导原则的原则和要求，充分考察研究变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生的风险和影响，在对研究结果进行科学评估的基础上决定是否进行变更的实施。

本技术指导原则所列变更分类是基于对所列情形的一般考虑，仅反映了当前对变更涉及的技术问题的基本认知。

对于具体的变更，持有人应结合药品特点，根据研究结果确定变更类别。

此外，由于已上市中药变更的复杂性和多样性，本技术指导原则内容无法涵盖所有变更情况，而且随着工艺技术的不断发展可能出现新的变更情况，需要随着认识的不断深入而不断更新。

附件7已上市中药药学变更研究技术指导原则一、概述本指导原则适用于指导药品上市许可持有人和/或生产企业（以下简称为持有人）根据对已上市中药的认知，基于风险控制和药品安全、有效、质量可控的要求，针对在生产、质量控制、使用等方面拟进行的变更开展研究和评估工作。

本指导原则涉及事项包括：变更生产工艺、变更制剂处方中的辅料、变更规格或包装规格、变更注册标准、变更包装材料和容器、变更有效期或贮藏条件、变更制剂生产场地。

对于其他变更，应根据其具体情况，按照本指导原则的基本原则进行相应工作。

按照变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更划分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。

重大变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性可能产生重大影响的变更。

中等变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性可能有中等程度影响的变更。

微小变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响的变更。

对于变更类别可能不清晰的，持有人应根据产品特点和研究评估结果确定变更类别，进行相关研究。

本指导原则以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，基于风险控制和药品安全、有效、质量可控的要求，通过研究、总结、吸收近几十年来中药生产过程中变更研究的经验和成果，根据中药特点，从技术评价角度列举了目前中药常见变更事项及其分类，阐述了对已上市中药拟进行的变更在一般情况下应开展的相关研究验证工作。

各项研究工作的具体要求可参见相应的指导原则。

持有人作为变更研究和研究结果自我评估的责任主体，应按照本指导原则的原则和要求，充分考察研究变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生的风险和影响，在对研究结果进行科学评估的基础上决定是否进行变更的实施。

本指导原则所列变更分类是基于对所列情形的一般考虑，仅反映了当前对变更涉及的技术问题的基本认知。

对于具体的变更，持有人应结合产品特点，根据研究结果确定变更类别。

此外，由于已上市中药变更的复杂性和多样性，本指导原则内容无法涵盖所有变更情况，而且随着工艺技术的不断发展可能出现新的变更情况，需要随着认识的不断深入而不断更新。

已上市化学药品变更研究技术指导原则引言：药品的变更是指已经上市的药品在其注册批件所批准使用的原料、生产工艺、生产设备、质量控制手段、包装、规格或其他因素发生变化的情况。

药品的变更是药品生命周期管理的重要环节，对于确保药品的质量、安全和疗效具有重要意义。

为了指导药品变更研究工作，制定本指导原则。

一、药品变更分类根据变更对药品质量、安全和疗效的影响程度，将药品变更分为三类：A类变更、B类变更和C类变更。

1.A类变更：对药品质量、安全和疗效的变更影响较小，审核准入门槛较低。

如包装规格调整、包装材料更换等。

2.B类变更：对药品质量、安全和疗效的变更影响适中，需要开展相应的研究工作。

如原料供应商更换、生产工艺调整等。

3.C类变更：对药品质量、安全和疗效的变更影响较大，需要开展较为完整、全面的研究工作。

如原料配方变更、生产设备更换等。

二、药品变更研究技术要求根据药品变更的分类，制定相应的研究技术要求，确保变更后药品的质量、安全和疗效符合要求。

1.A类变更研究技术要求：（1）对包装规格调整的变更要进行包装材料的透气性、光透过性、物理强度等相关研究。

（2）对包装材料更换的变更要进行药品稳定性、药物释放性等相关研究。

2.B类变更研究技术要求：（1）对原料供应商更换的变更要进行原料质量标准的比较和合规性评估。

（2）对生产工艺调整的变更要进行药品质量标准、稳定性、溶出度等相关研究。

3.C类变更研究技术要求：（1）对原料配方变更的变更要进行原料相容性、药品质量标准、稳定性、药物释放性等相关研究。

（2）对生产设备更换的变更要进行药品质量标准、稳定性、溶出度等相关研究。

三、药品变更研究报告要求药品变更研究报告是药品变更研究工作的重要成果，是审评机构评估变更的依据。

药品变更研究报告应包括以下内容：1.变更的原因和目的。

2.变更的内容和范围。

3.变更前后药品质量、安全和疗效的比较和评价。

4.变更后药品的质量控制手段和规范。

5.变更后药品生产工艺的参数设定和控制要求。

变更药品规格和包装规格技术指导原则本指导原则的药品规格是指单剂量处方中或单一包装容器中主药的含量（或效价）。

对片剂、胶囊等单剂量药品，规格以主药在单剂量处方中标示量表示；对于注射剂、滴眼剂等剂型，规格以单一包装容器中药品重量或体积中主药标示量表示；对于外用制剂、口服溶液剂等制剂，规格以处方中药物浓度表示。

变更药品规格除上述不同剂型药品规格变更外，还可能涉及药品包装中单剂量药品装量改变等包装规格的变更。

（一）总体考虑规格变更应遵循方便临床用药的原则。

其变更应有合理、科学的依据。

总体上，规格变更一般应在其临床使用的用法用量范围内，不得大于单次用药的最高剂量，或对成人用药来说不得小于成人单次用药的最低剂量。

变更药品规格不得改变药品原批准的用法用量或者适用人群，超出以上药品规格变更的范畴，可能需要按照新药研究思路去开展相应的研究工作，不属于本指导原则讨论的范围。

变更规格应从方便临床用药、满足临床需求方面考虑，且变更的规格应为常规规格，如输液体积一般为50ml、100ml、250ml、500ml，注射液（小针）体积一般为1ml、2ml、5ml、10ml等。

研究工作需关注变更的药品规格与原规格药品处方、制备工艺等方面的相似程度。

对于处方中辅料组成、主药/辅料比例一致或非常相近的，研究工作可选择一些与药物体内吸收相关的重要指标（如溶出度/释放度等），对变更规格与原规格药品进行比较。

（二）I类变更此类变更主要指药品包装规格的变更，即只涉及药品包装中单剂量药品装量改变，如片剂、胶囊、贴剂等固体、半固体制剂包装规格变更，注射液等液体制剂药品包装中单剂量药品包装数量改变。

包装规格的变更一般应有助于临床用药的方便。

此类变更一般不需要进行研究验证工作（见表6-1）。

表6-1 变更药品包装规格（I类变更）变更情况前提条件研究验证工作变更药品包装规格1,2 1,2前提条件1 药品适应症，临床用法用量等未发生改变。

2 直接接触药品的包装材料和容器未发生变化。