变更药品规格和包装规格技术指导原则

上市后药学变更指导原则
上市后药学变更指导原则是药品上市后需要进行一些变更时的指导原则。

根据国家药品监督管理局发布的《药品上市许可持有人变更管理办法》和《药品上市许可持有人变更指南》，药品上市后的变更可以分为重大和非重大变更。

重大变更包括药品质量控制和生产工艺、药品说明书（包括适应症、用法用量、不良反应等内容）与标签、药品批准文号变更等；非重大变更包括包装和规格变更、生产地点变更等。

上市后的药学变更需要按照以下原则进行指导：
1. 原则上，变更应遵循国家相关法规和政策的规定。

2. 变更前需进行药物生产工艺验证，确保变更后的药品质量和药效稳定。

3. 变更应进行充分的评估和验证，包括对变更对药品性质、质量、安全性和有效性的影响进行评估。

4. 变更评估应根据变更的性质和重要性确定适当的评估方法和指标。

5. 变更应及时向相关部门报备，并按照相关程序进行审批和备案。

6. 变更应及时进行药品说明书、标签的更新，以确保准确、全面地提示患者使用信息。

7. 变更后应对相关人员进行培训和指导，确保变更的正确实施。

总之，上市后的药学变更指导原则旨在保证变更后的药品质量和安全性，确保患者使用的效果和安全。

已上市中药变更研究技术指导原则（一）目录一、概述二、基本原则及要求三、变更药品规格或包装规格四、变更药品处方中已有药用要求的辅料五、变更生产工艺六、变更药品有效期或贮藏条件七、变更药品的包装材料和容器八、参考文献九、著者已上市中药变更研究技术指导原则（一）一、概述本指导原则主要用于指导申请人开展已上市中药制剂在生产、质量控制、使用等方面的变更研究。

申请人应当根据其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，进行相应的技术研究工作，在完成相关工作后，向药品监督管理部门提出补充申请。

需要进行临床试验研究的变更申请，其临床试验研究应经过批准后实施。

本指导原则目前主要涉及以下项目：变更药品规格或包装规格、变更药品处方中已有药用要求的辅料、变更生产工艺、变更药品有效期或贮藏条件、变更药品的包装材料和容器、变更药品生产场地等。

对于其他变更，应根据其具体情况，按照本指导原则的基本原则进行相应工作。

本指导原则根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度，将所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变；Ⅱ类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大；Ⅲ类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。

类别划分的目的是帮助申请人便于确定变更研究的内容，有效地开展变更研究，进行评估和申报。

但在具体研究中，类别界限可能不是很明显，则需根据具体情况及其研究结果确定类别。

由于变更情况的复杂性，申请人作为变更研究的责任主体，需根据本指导原则的基本要求，以及药品注册管理的相关规定，根据产品的特性开展研究验证工作。

本指导原则仅从技术评价角度阐述对已上市中药进行变更时应考虑进行的相关研究验证工作。

本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见相应的指导原则。

已上市化学药品药学变更研究技术指导原则已上市药物的药学变更研究技术指导原则是为了确保化学药品在上市后的变更工作能够科学进行，保证药品的质量、安全性和疗效的主要依据。

本文将详细介绍已上市化学药品药学变更研究技术指导原则。

首先，药品的质量变更是指对生产工艺、原辅料、药品规格、生产设备、包装材料等方面的变更。

在进行质量变更时，应该根据变更的具体情况进行科学合理的评估。

如果变更可能对药品的质量特性产生显著影响，或者变更可能对药品的有效性、安全性、适应症、治疗方案等方面产生重要影响，那么就需要进行药学变更研究，以保证药品变更后的质量和疗效仍然符合要求。

其次，药学变更研究应该根据变更的具体情况和变更的风险进行合理安排。

根据药品的变更类型和可能的风险程度，可以采用不同的变更研究策略。

例如，对于一些风险较小的变更，可以采取文献研究、模型建立、数据回顾等方法进行研究。

而对于风险较大的变更，可能需要进行人体试验、临床研究等更严格的研究方法。

另外，药学变更研究应该具备科学性和可靠性。

这意味着研究应该符合科学原理和研究方法，确保研究过程准确、可重复。

研究的结果应该具有一定的预测能力，能够合理评估药品变更后的质量和疗效。

为了确保研究的科学性和可靠性，研究应该具备严谨的实验设计、合适的样本量、科学合理的分析方法等。

最后，药学变更研究应该及时有效地汇报研究结果，确保研究结果得到及时应用和评估。

研究报告应该详细描述研究方法、样本量、分析方法等，并提供充分的数据支持。

同时，研究报告应该对研究结果进行准确评估和分析，给出合理的结论和建议。

综上所述，已上市化学药品药学变更研究技术指导原则是为了确保药品变更后的质量、安全性和疗效仍然符合要求。

研究应该根据变更的具体情况，采用科学合理的研究方法，具备科学性和可靠性。

研究结果应该及时有效地汇报，以供药品监管部门和临床医生参考。

这些原则的实施将有助于保证药品变更后的质量和疗效，提高药品的临床应用价值和安全性。

附件3-1已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(征求意见稿）二〇二〇年四月一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号/登记号持有人（药品上市许可持有人、药品生产企业,以下简称持有人）开展已上市化学药品的药学变更研究。

本指导原则适用于已上市化学原料药和化学制剂。

根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更.对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为重大的变更属于重大变更；对药品安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为中等的变更属于中等变更；对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为微小的变更属于微小变更。

药品上市后变更管理属于药品全生命周期管理的一部分。

变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。

注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。

持有人可以参考本指导原则对变更进行研究和分类。

持有人也可以在对药品及其工艺、质量控制等不断深入理解的基础上,采用ICH 指导原则（如ICH Q12等）中的各种变更管理工具，对变更进行研究和分类，这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进和创新.本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行的研究验证工作。

本指导原则列出的上述内容为一般性技术要求。

持有人在进行变更研究时，宜结合品种特点和变更情况开展研究，并不局限于本指导原则列举内容。

同时，本指导原则不能涵盖已上市化学药品的所有变更情形，对于未列举的变更情形，持有人可参考本指导原则、根据变更具体情形开展研究。

本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参考颁布的相关技术指导原则。

变更药品规格和包装规格技术指导原则本指导原则的药品规格是指单剂量处方中或单一包装容器中主药的含量（或效价）。

对片剂、胶囊等单剂量药品，规格以主药在单剂量处方中标示量表示；对于注射剂、滴眼剂等剂型，规格以单一包装容器中药品重量或体积中主药标示量表示；对于外用制剂、口服溶液剂等制剂，规格以处方中药物浓度表示。

变更药品规格除上述不同剂型药品规格变更外，还可能涉及药品包装中单剂量药品装量改变等包装规格的变更。

（一）总体考虑规格变更应遵循方便临床用药的原则。

其变更应有合理、科学的依据。

总体上，规格变更一般应在其临床使用的用法用量范围内，不得大于单次用药的最高剂量，或对成人用药来说不得小于成人单次用药的最低剂量。

变更药品规格不得改变药品原批准的用法用量或者适用人群，超出以上药品规格变更的范畴，可能需要按照新药研究思路去开展相应的研究工作，不属于本指导原则讨论的范围。

变更规格应从方便临床用药、满足临床需求方面考虑，且变更的规格应为常规规格，如输液体积一般为50ml、100ml、250ml、500ml，注射液（小针）体积一般为1ml、2ml、5ml、10ml等。

研究工作需关注变更的药品规格与原规格药品处方、制备工艺等方面的相似程度。

对于处方中辅料组成、主药/辅料比例一致或非常相近的，研究工作可选择一些与药物体内吸收相关的重要指标（如溶出度/释放度等），对变更规格与原规格药品进行比较。

（二）I类变更此类变更主要指药品包装规格的变更，即只涉及药品包装中单剂量药品装量改变，如片剂、胶囊、贴剂等固体、半固体制剂包装规格变更，注射液等液体制剂药品包装中单剂量药品包装数量改变。

包装规格的变更一般应有助于临床用药的方便。

此类变更一般不需要进行研究验证工作（见表6-1）。

表6-1变更药品包装规格（I类变更）变更情况前提条研究验证工件作变更药品包装规格1,21,2前提条件1药品适应症，临床用法用量等未发生改变。

2直接接触药品的包装材料和容器未发生变化。

上市药品变更指导原则上市药品变更是指在药品已经获得上市许可证后，由于各种原因需要对药品的注册情况进行变更的情况。

这些变更包括但不限于药品名称、规格、生产工艺、质量控制方法、包装、标签等方面的变更。

为了确保上市药品的质量、安全和有效性，以及满足市场需求，制定一套明确的上市药品变更指导原则至关重要。

上市药品变更指导原则包括以下几点：一、变更分类与管理根据变更内容的重要性和紧急程度，将上市药品变更划分为不同的分类，并提供相应的管理要求。

这包括主动变更和被动变更，主动变更由药品生产企业主动申请进行，被动变更由监管部门要求进行变更。

二、变更申请和审批程序明确上市药品变更的申请和审批程序，包括变更申请材料的准备和递交、审评机构的审核和评估、变更许可证的签发等环节。

要求药品生产企业必须提供完整的变更申请材料，确保申请的准确性和可行性。

三、变更评价与监测在上市药品变更过程中，需要对变更后的药品进行评价和监测，确保变更药品的质量、安全和有效性。

评价内容包括生产工艺变更后的药品性能、质量控制方法变更后的分析结果、包装标签变更后的识别可靠性等。

监测内容包括变更后的药品在市场上应用情况、不良反应报告等。

四、变更通知和更新药品生产企业在获得变更许可证后，需及时通知相关部门和市场主体，以确保变更信息及时传递和应用。

同时，要求药品生产企业及时更新药品的说明书、包装和标签，确保变更后的药品能够被正确使用和识别。

以上是上市药品变更指导原则的基本内容。

为了实施这些指导原则，需要建立健全的变更管理制度和相关政策法规，明确各方责任和义务。

同时，还需要加强对药品生产企业的监督和管理，提高企业的自律性和责任心。

药品监管部门应当加强与药品生产企业的沟通和协作，及时解决企业在药品变更过程中遇到的问题和困难。

此外，还需要加强国际合作与交流，学习借鉴国际上的上市药品变更管理经验，提高我国上市药品变更管理的水平和效果。

通过不断完善上市药品变更指导原则和加强管理，可以确保上市药品的质量和安全性，提高药品的适用性和可信度，进一步保护人民群众的健康安全。

附件7已上市中药药学变更研究技术指导原则一、概述本指导原则适用于指导药品上市许可持有人和/或生产企业（以下简称为持有人）根据对已上市中药的认知，基于风险控制和药品安全、有效、质量可控的要求，针对在生产、质量控制、使用等方面拟进行的变更开展研究和评估工作。

本指导原则涉及事项包括：变更生产工艺、变更制剂处方中的辅料、变更规格或包装规格、变更注册标准、变更包装材料和容器、变更有效期或贮藏条件、变更制剂生产场地。

对于其他变更，应根据其具体情况，按照本指导原则的基本原则进行相应工作。

按照变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更划分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。

重大变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性可能产生重大影响的变更。

中等变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性可能有中等程度影响的变更。

微小变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响的变更。

对于变更类别可能不清晰的，持有人应根据产品特点和研究评估结果确定变更类别，进行相关研究。

本指导原则以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，基于风险控制和药品安全、有效、质量可控的要求，通过研究、总结、吸收近几十年来中药生产过程中变更研究的经验和成果，根据中药特点，从技术评价角度列举了目前中药常见变更事项及其分类，阐述了对已上市中药拟进行的变更在一般情况下应开展的相关研究验证工作。

各项研究工作的具体要求可参见相应的指导原则。

持有人作为变更研究和研究结果自我评估的责任主体，应按照本指导原则的原则和要求，充分考察研究变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生的风险和影响，在对研究结果进行科学评估的基础上决定是否进行变更的实施。

本指导原则所列变更分类是基于对所列情形的一般考虑，仅反映了当前对变更涉及的技术问题的基本认知。

对于具体的变更，持有人应结合产品特点，根据研究结果确定变更类别。

此外，由于已上市中药变更的复杂性和多样性，本指导原则内容无法涵盖所有变更情况，而且随着工艺技术的不断发展可能出现新的变更情况，需要随着认识的不断深入而不断更新。

附件7已上市中药药学变更研究技术指导原则一、概述本指导原则适用于指导药品上市许可持有人和/或生产企业（以下简称为持有人）根据对已上市中药的认知，基于风险控制和药品安全、有效、质量可控的要求，针对在生产、质量控制、使用等方面拟进行的变更开展研究和评估工作。

本指导原则涉及事项包括：变更生产工艺、变更制剂处方中的辅料、变更规格或包装规格、变更注册标准、变更包装材料和容器、变更有效期或贮藏条件、变更制剂生产场地。

对于其他变更，应根据其具体情况，按照本指导原则的基本原则进行相应工作。

按照变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更划分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。

重大变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性可能产生重大影响的变更。

中等变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性可能有中等程度影响的变更。

微小变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响的变更。

对于变更类别可能不清晰的，持有人应根据产品特点和研究评估结果确定变更类别，进行相关研究。

本指导原则以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，基于风险控制和药品安全、有效、质量可控的要求，通过研究、总结、吸收近几十年来中药生产过程中变更研究的经验和成果，根据中药特点，从技术评价角度列举了目前中药常见变更事项及其分类，阐述了对已上市中药拟进行的变更在一般情况下应开展的相关研究验证工作。

各项研究工作的具体要求可参见相应的指导原则。

持有人作为变更研究和研究结果自我评估的责任主体，应按照本指导原则的原则和要求，充分考察研究变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生的风险和影响，在对研究结果进行科学评估的基础上决定是否进行变更的实施。

本指导原则所列变更分类是基于对所列情形的一般考虑，仅反映了当前对变更涉及的技术问题的基本认知。

对于具体的变更，持有人应结合产品特点，根据研究结果确定变更类别。

此外，由于已上市中药变更的复杂性和多样性，本指导原则内容无法涵盖所有变更情况，而且随着工艺技术的不断发展可能出现新的变更情况，需要随着认识的不断深入而不断更新。

变更药品规格和包装规格技术指导原则本指导原则的药品规格是指单剂量处方中或单一包装容器中主药的含量（或效价）。

对片剂、胶囊等单剂量药品，规格以主药在单剂量处方中标示量表示；对于注射剂、滴眼剂等剂型，规格以单一包装容器中药品重量或体积中主药标示量表示；对于外用制剂、口服溶液剂等制剂，规格以处方中药物浓度表示。

变更药品规格除上述不同剂型药品规格变更外，还可能涉及药品包装中单剂量药品装量改变等包装规格的变更。

（一）总体考虑规格变更应遵循方便临床用药的原则。

其变更应有合理、科学的依据。

总体上，规格变更一般应在其临床使用的用法用量范围内，不得大于单次用药的最高剂量，或对成人用药来说不得小于成人单次用药的最低剂量。

变更药品规格不得改变药品原批准的用法用量或者适用人群，超出以上药品规格变更的范畴，可能需要按照新药研究思路去开展相应的研究工作，不属于本指导原则讨论的范围。

变更规格应从方便临床用药、满足临床需求方面考虑，且变更的规格应为常规规格，如输液体积一般为50ml、100ml、250ml、500ml，注射液（小针）体积一般为1ml、2ml、5ml、10ml等。

研究工作需关注变更的药品规格与原规格药品处方、制备工艺等方面的相似程度。

对于处方中辅料组成、主药/辅料比例一致或非常相近的，研究工作可选择一些与药物体内吸收相关的重要指标（如溶出度/释放度等），对变更规格与原规格药品进行比较。

（二）I类变更此类变更主要指药品包装规格的变更，即只涉及药品包装中单剂量药品装量改变，如片剂、胶囊、贴剂等固体、半固体制剂包装规格变更，注射液等液体制剂药品包装中单剂量药品包装数量改变。

包装规格的变更一般应有助于临床用药的方便。

此类变更一般不需要进行研究验证工作（见表6-1）。

表6-1 变更药品包装规格（I类变更）变更情况前提条件研究验证工作变更药品包装规格1,2 1,2前提条件1 药品适应症，临床用法用量等未发生改变。

2 直接接触药品的包装材料和容器未发生变化。

已上市中药注射剂变更研究指导原则（讨论稿）已上市中药注射剂变更研究指导原则目录一、概述 (3)二、基本原则及要求 (4)三、变更药品规格和/或包装规格 (5)四、变更药品处方中已有药用要求的辅料 (7)五、变更生产工艺 (10)六、变更药品生产场地 (11)参考文献………………………………………………………………著者…………………………………………………………………已上市中药注射剂变更研究指导原则一、概述本指导原则主要用于指导申请人开展已上市中药注射剂的变更研究。

变更是指对已获准上市中药注射剂在生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。

这些变化是否影响中药注射剂的安全性、有效性及其质量可控性，需要针对拟发生的变化开展相应的研究验证工作。

申请人应当评估其变更对中药注射剂安全性、有效性和质量可控性的影响，进行相应的技术研究工作，以确保中药注射剂的安全性、有效性及质量可控性。

在完成相关工作后，向药品监管部门提出补充申请。

已上市中药注射剂的变更应建立在充分研究、全面评估的基础上。

本指导原则目前主要涉及以下项目：变更药品规格、变更药品处方中已有药用要求的辅料、变更生产工艺、变更药品生产场地等。

对于其他情况，宜根据变更的具体情况，按照《已上市中药变更研究技术指导原则》及本指导原则的基本要求，以及《药品注册管理办法》、《中药、天然药物注射剂基本技术要求》等药品注册管理文件的有关规定，根据产品的特性开展研究验证工作。

根据中药注射剂的特点，本指导原则对所述及的变更划分为二类：I类变更是指对药品的物质基础及其质量基本不产生影响，不会引起药品安全性、有效性变化的变更，一般可通过对变更前后药品物质基础及质量的比较分析和对药品安全性、有效性变化的评估，来判断变更前后的一致性。

II类变更是指对药品的安全性、有效性可能产生影响，仅通过对药品物质基础及质量等研究难以充分证明其变更对药品的影响，需要通过药学、药理毒理、临床试验等全面研究考察变更对药品的影响。

关于印发已上市化学药品变更研究的技术指导原则的通知根据国家药品监督管理局的要求，为了加强对已上市化学药品变更研究的监管和指导，提高我国已上市药品的安全性和有效性，现就印发已上市化学药品变更研究的技术指导原则通知如下：一、背景在药品上市之后，由于各种原因可能需要进行变更，比如改变原料药供应商、生产工艺、包装等等。

为了保证这些变更在不影响药品安全性和有效性的前提下顺利进行，需要进行变更研究，并提交相关数据以供我国药品监管部门进行评估和审批。

二、目的1.为已上市体系提供了变更研究的指导原则，保证变更的科学性和可靠性。

2.保证变更研究的数据可靠和一致，以便于药品监管部门进行审核评估和决策。

三、适用范围本指导原则适用于已在我国上市的化学药品的各类变更，包括但不限于原料药品的成分或制造方法变更、制剂的包装、规格、名称等变更。

四、技术要点1.确定变更类型：根据具体情况确定变更的类型，比如质量控制、制造工艺、包装等。

不同类型的变更需要进行相应的研究。

2.制定变更方案：制定详细的变更方案，包括变更目标、方法、实验设计、变更时程等。

确保变更研究的科学性和可行性。

3.数据采集和分析：根据变更方案采集相关数据，并进行统计和分析。

确保数据完整、准确，能够支持后续评估和决策。

4.安全性评价：针对变更后的药品，进行安全性评价，包括毒性、不良反应、代谢动力学等方面的评估。

5.有效性评价：针对变更后的药品，进行有效性评价，比如药效实验、质量一致性评价等。

6.变更评估报告：根据变更研究的结果，编制变更评估报告，详细描述变更的影响和结果，同时提出建议和措施。

五、技术要求1.变更研究应遵循国家相关法律法规和技术要求，确保研究的科学性和可行性。

2.变更研究应进行充分的试验和分析，确保数据完整、准确、可靠。

3.变更研究应考虑变更的可逆性和可恢复性，必要时应提供还原试验。

六、其它事项1.国家药品监管部门将根据变更研究的结果和变更评估报告，进行相关决策和审批。

关于印发已上市化学药品变更研究的技术指导原则的通知国食药监注[2008]242号2008年05月15日发布各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：根据《药品注册管理办法》，为指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究，国家局组织制定了《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》，现予印发，请参照执行。

本指导原则涉及的变更，当研究结果显示需要进行人体生物等效性试验或者临床试验的，应当向国家局提出补充申请。

特此通知附件：已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）国家食品药品监督管理局二○○八年五月十三日附件已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）二OO八年四月目录一、概述 (1)二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (2)三、变更原料药生产工艺 (6)四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (14)五、变更药品制剂的生产工艺 (23)六、变更药品规格和包装规格 (30)七、变更药品注册标准 (36)八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (40)九、变更药品的包装材料和容器 (43)十、改变进口药品制剂的产地 (50)十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地 (54)十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (57)附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (62)附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (71)附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (74)参考文献 (76)名词解释 (79)著者 (80)一、概述本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。

变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。

这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。

变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。

目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。

已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）二O一九年十一月目录一、概述 (2)二、已上市化学药品药学变更研究工作的基本原则 (3)三、变更原料药生产工艺 (5)四、变更制剂处方中的辅料 (9)五、变更制剂生产工艺 (23)六、变更原料药生产场地 (28)七、变更制剂生产场地 (32)八、变更制剂所用原料药的供应商 (37)九、变更生产批量 (38)十、变更注册标准 (42)十一、变更包装材料和容器 (46)十二、变更有效期和贮藏条件 (52)十三、增加规格 (54)附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (56)附录二、属于治疗窗窄的部分药物目录 (65)参考文献 (67)名词解释 (69)著者 (69)一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号/登记号持有人（药品上市许可持有人、药品生产企业，以下简称持有人）开展已上市化学药品的药学变更研究。

根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。

重大变更是指对药品的安全性、有效性或质量可控性具有重大潜在不利影响的变更。

中等变更是指对药品安全性、有效性或质量可控性具有中度潜在不利影响的变更。

微小变更是指对药品的安全性、有效性或质量可控性具有微小潜在不利影响的变更。

药品上市后变更管理属于全生命周期管理的一部分。

变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。

注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。

持有人可以参考本指导原则对变更进行分类，也可以在对产品及工艺不断深入理解的基础上，通过各种变更管理工具的运用，对变更进行分类和管理，这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进和创新。

本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行的研究验证工作。

生物制品上市后药学变更研究技术指导原则生物制品是指通过生物技术生产的药品，如生物制剂、生物类似物等。

由于生物制品的生产过程相对复杂，药品的质量和安全性也更加关键，因此在生物制品上市后，药学变更研究技术指导原则也显得尤为重要。

一、药学变更类型药学变更是指生产企业在药品上市后对药品的生产工艺、原材料、包装、质量控制等方面进行的改变。

药学变更主要分为以下几种类型：1. 原料药和辅料的变更：包括原料药的来源、质量标准、生产工艺等方面的变更，以及辅料的来源、质量标准、添加量等方面的变更。

2. 生产工艺的变更：包括生产设备、工艺流程、操作规程等方面的变更。

3. 包装的变更：包括包装材料、包装规格、包装工艺等方面的变更。

4. 质量控制的变更：包括质量控制标准、检测方法、检测设备等方面的变更。

二、药学变更研究技术指导原则药学变更研究技术指导原则是指在药学变更过程中，生产企业需要遵循的技术指导原则。

根据国家药品监督管理局发布的《生物制品药学变更管理办法》，药学变更研究技术指导原则主要包括以下几个方面：1. 变更类型的确定：生产企业需要根据药品的特性和变更的内容，确定药学变更的类型，并按照相应的技术要求进行研究。

2. 变更研究计划的编制：生产企业需要根据药学变更的类型和变更的内容，制定相应的变更研究计划，并提交给相关部门进行审批。

3. 变更研究报告的编制：生产企业需要根据药学变更的类型和变更的内容，进行相应的变更研究，并编制变更研究报告。

4. 变更后质量控制标准的制定：生产企业需要根据变更研究结果，制定相应的质量控制标准，并进行验证。

5. 变更后的生产工艺和质量控制标准的验证：生产企业需要对变更后的生产工艺和质量控制标准进行验证，确保变更后的药品质量和安全性符合要求。

三、总结药学变更研究技术指导原则是保证生物制品药品质量和安全性的重要保障。

生产企业需要严格按照相关规定和技术要求进行药学变更研究，确保药品的质量和安全性符合要求。

附件3-1已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）二〇二〇年四月一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号/登记号持有人（药品上市许可持有人、药品生产企业，以下简称持有人）开展已上市化学药品的药学变更研究。

本指导原则适用于已上市化学原料药和化学制剂。

根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。

对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为重大的变更属于重大变更；对药品安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为中等的变更属于中等变更；对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为微小的变更属于微小变更。

药品上市后变更管理属于药品全生命周期管理的一部分。

变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。

注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。

持有人可以参考本指导原则对变更进行研究和分类。

持有人也可以在对药品及其工艺、质量控制等不断深入理解的基础上，采用ICH 指导原则（如ICH Q12等）中的各种变更管理工具，对变更进行研究和分类，这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进和创新。

本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行的研究验证工作。

本指导原则列出的上述内容为一般性技术要求。

持有人在进行变更研究时，宜结合品种特点和变更情况开展研究，并不局限于本指导原则列举内容。

同时，本指导原则不能涵盖已上市化学药品的所有变更情形，对于未列举的变更情形，持有人可参考本指导原则、根据变更具体情形开展研究。

本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参考颁布的相关技术指导原则。

《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（⼀）》指导原则编号：Array已上市化学药品变更研究得技术指导原则（⼀)⼆OO⼋年⼀⽉⽬录⼀、概述………………………………………………………………２⼆、已上市化学药品变更研究⼯作得基本原则 (3)三、变更原料药⽣产⼯艺 (7)四、变更药品制剂处⽅中已有药⽤要求得辅料 (15)五、变更药品制剂得⽣产⼯艺 (24)六、变更药品规格与包装规格 (31)七、变更药品注册标准………………………………………………3７⼋、变更药品有效期与/或贮藏条件 (41)九、变更药品得包装材料与容器 (44)⼗、改变进⼝药品制剂得产地………………………………………5０⼗⼀、变更进⼝药品制剂所⽤原料药得产地以及单独改变进⼝得原料药得产地 (54)⼗⼆、变更国内⽣产药品制剂得原料药产地...........................５8 附录⼀、药物溶出/释放⽐较研究基本⽅法 (63)附录⼆、免除⼈体⽣物等效性研究得⼀般考虑 (72)附录三、属于治疗窗窄得部分药物⽬录 (75)参考⽂献 (77)名词解释 0者…………………………………………………………………8１⼀、概述本指导原则主要⽤于指导药品⽣产企业开展已上市化学药品得变更研究。

变更就是指对已获准上市化学药品在⽣产、质控、使⽤条件等诸多⽅⾯提出得涉及来源、⽅法、控制条件等⽅⾯得变化。

这些变化可能影响到药品得安全性、有效性与质量可控性。

变更研究就是针对拟进⾏得变化所开展得研究验证⼯作。

⽬前本指导原则涵盖得变更及变更研究包括以下项⽬:原料药⽣产⼯艺变更、药品制剂处⽅中已有药⽤要求得辅料与制备⼯艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期与贮藏条件变更、药品得包装材料与容器变更、进⼝药品产地变更、进⼝原料药产地与进⼝药品所⽤原料药产地变更、变更国内⽣产药品制剂得原料药产地等研究。

本指导原则仅从技术⾓度阐述对产品进⾏变更时,应进⾏得相关研究验证⼯作。