黏着斑激酶与纤维化疾病关系的研究进展

NOTCH信号通路与肺纤维化发病机制的研究进展NOTCH信号通路是一种重要的细胞信号转导通路，在多种生物过程中起着关键的调控作用。

近年来，研究表明NOTCH信号通路参与了肺纤维化的发生和发展，为深入了解肺纤维化的发病机制和开发新的治疗方法提供了新的思路。

下面将对NOTCH信号通路在肺纤维化中的研究进展进行介绍。

肺纤维化是一种常见的肺部疾病，其特征是肺组织中纤维组织的增生和沉积，导致肺功能受损。

过去的研究发现，肺纤维化的发病机制与炎症反应、细胞凋亡、细胞增殖、细胞分化等多种因素有关。

近年来，研究者们发现NOTCH信号通路在肺纤维化中起着重要的调控作用。

NOTCH信号通路是一种高度保守的细胞信号转导通路，包括NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3和NOTCH4四种受体和DLL1、DLL3、JAG1和JAG2四种配体。

当配体与受体结合时，NOTCH 信号通路被激活，从而调控细胞增殖、分化和凋亡等生物过程。

研究发现，NOTCH信号通路在肺发育、再生和修复中起着重要的作用。

在肺纤维化中，NOTCH信号通路的激活与炎症反应、纤维母细胞激活和肺间质纤维化等过程密切相关。

研究发现，在肺纤维化动物模型中，NOTCH信号通路的激活可以促进纤维母细胞的增殖和分化，促进胶原蛋白的合成和沉积，导致纤维组织的增生。

NOTCH信号通路的激活还可以调节肺泡表面活性物质的合成和分泌，影响肺泡蛋白的表达和分化。

这些研究结果表明，NOTCH信号通路在肺纤维化的发生和发展中扮演着重要的角色。

研究者们还发现，NOTCH信号通路与其他重要的信号通路，如Wnt信号通路、TGF-β信号通路、NF-κB信号通路等相互作用，共同调控肺纤维化的发生和发展。

研究发现，NOTCH信号通路可以通过与Wnt信号通路的相互作用，调控纤维母细胞的增殖和分化。

NOTCH信号通路还可以通过与TGF-β信号通路的相互作用，调控胶原蛋白的合成和分泌。

这些相互作用机制的研究不仅深化了我们对NOTCH信号通路的认识，也为肺纤维化的治疗提供了新的思路。

腺苷酸活化蛋白激酶在肾脏纤维化中的研究进展腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是机体内重要的能量感受调节器，广泛存在于真核生物中。

AMPK不仅能调节能量代谢，还有促进自噬、诱导凋亡、调节氧化应激和抗炎症等作用。

越来越多的研究发现，AMPK可以通过调节氧化应激、抑制多条致纤维化信号通路等来防止肾脏纤维化的发生。

因此，AMPK有望成为肾脏纤维化防治的新方法。

AMPK及其抑制肾脏纤维化的相关机制将为临床上肾脏纤维化的防治提供新的靶点和依据。

[Abstract] Adenylate-activated protein kinase （AMPK）is an important energy-sensing regulator in the body，and is widely present in eukaryotes. AMPK can not only regulate energy metabolism，but also promote autophagy，induce apoptosis，regulate oxidative stress and anti-inflammatory effects. More and more studies have found that AMPK can prevent renal fibrosis by regulating oxidative stress and inhibiting multiple fibrotic signaling pathways. Therefore，AMPK is expected to become a new method for the prevention and treatment of kidney fibrosis. AMPK and its related mechanisms for inhibiting renal fibrosis will provide new targets and basis for clinical prevention and treatment of renal fibrosis. This article gives a brief review of the relationship between AMPK and kidney fibrosis.[Key words] Adenylate-activated protein kinase；Diabetes；Renal fibrosis；Oxidative stress腎脏纤维化是各种肾脏疾病终末期的主要病理特征和最终通路，其本质为机体失败的自身损伤修复过程，目前尚无特异性治疗方法。

口腔鳞癌中粘着斑激酶的表达及意义何志秀;何华伟;王丹;方美贤【期刊名称】《四川大学学报：医学版》【年(卷),期】2006(37)6【摘要】目的探讨粘着斑激酶(FAK)在人口腔鳞状细胞癌(OSCC)中的表达水平及与各临床病理因素和预后的关系。

方法免疫组化SP法检测80例人OSCC石蜡切片中的FAK的表达情况。

采用χ2检验、生存曲线和Cox比例风险回归等方法分析FAK过表达的意义。

结果免疫组化证实FAK为非均质性表达,主要强表达在癌细胞质和(或)细胞膜中,在对应癌旁正常组织中则呈弱阳性或阴性表达。

采用前沿区染色计分的结果判断方法,FAK过表达与癌的分期、分化、淋巴结转移相关性显著;多因素分析显示,FAK过表达可作为判断口腔鳞癌预后的危险因素,为影响预后的独立因素。

结论口腔鳞癌前沿区的FAK过表达为有价值的判断其生物学行为和预后的病理学指标。

【总页数】3页(P876-878)【关键词】粘着斑激酶;口腔鳞状细胞癌;预后【作者】何志秀;何华伟;王丹;方美贤【作者单位】四川大学华西口腔医院病理科【正文语种】中文【中图分类】R780.2【相关文献】1.粘着斑激酶及磷酸化粘着斑激酶在结肠癌中的表达及其临床意义 [J], 张险峰;于皆平;于红刚;刘竹军;罗和生2.粘着斑激酶和纤维连接蛋白在口腔颌面部鳞癌中的表达 [J], 王钢;杜少芸;朱炎;潘可风3.口腔鳞癌粘着斑激酶表达与颈淋巴结转移关系的研究 [J], 江宏兵;田卫东;李声伟;刘磊4.粘着斑激酶及磷酸化粘着斑激酶在鼻咽癌中的表达及意义 [J], 高尚;董频;李大伟;沈斌5.黏着斑激酶与磷酸化黏着斑激酶在舌鳞癌中的表达及意义 [J], 黄晓峰;牟永斌;胡勤刚;陈亮;蒋文晖;陈湘华因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

NOTCH信号通路与肺纤维化发病机制的研究进展
肺纤维化是一种常见的慢性疾病，其病理特征是肺部纤维结构的异常增生和炎症细胞浸润，最终导致肺功能受损。

目前尚未有有效的治疗手段能够完全逆转这种疾病进程。

探索肺纤维化的发病机制以及寻找新的治疗靶点成为了当前研究的热点之一。

近年来的研究发现，NOTCH信号通路在肺纤维化的发病机制中起着重要作用，成为了引起广泛关注的研究热点之一。

NOTCH信号通路是一种高度保守的细胞信号传导通路，在胚胎发育、成人组织再生和肿瘤发展等生理和病理过程中起着重要作用。

在肺部，NOTCH信号通路参与了多种肺部疾病的发病机制，包括肺癌、肺气肿和肺纤维化等。

在肺纤维化发病机制中，NOTCH信号通路被发现参与了肺部间质细胞增生、纤维化基质的沉积和炎症细胞的浸润等重要过程。

深入研究NOTCH信号通路在肺纤维化发病机制中的作用，有望为肺纤维化的治疗提供新的靶点和策略。

除了NOTCH信号通路在肺纤维化中的作用外，一些最新的研究还发现，NOTCH信号通路与其他重要的信号通路和分子因子相互作用，共同参与了肺纤维化的发病机制。

NOTCH 信号通路与WNT/β-catenin信号通路、TGF-β信号通路等紧密相互作用，共同调控了肺部间质细胞的增生和分化。

一些microRNA等非编码RNA也被证实参与了NOTCH信号通路的调控，进一步影响了肺纤维化的发病机制。

未来的研究还需要从多个层面深入探讨NOTCH 信号通路在肺纤维化中的作用机制，为临床治疗提供更多的靶点和策略。

STAT1与肺纤维化关系研究进展【摘要】肺纤维化疾病病因复杂，认为细胞因子占重要作用，信号传导与转录激活因子1 （STAT1）作为炎症信号通路中的关键因子，在肺纤维化疾病中异常表达，显示其可能与肺纤维化发病机制中占重要地位。

STAT1参与肺纤维化可能与其在JAK-STAT信号通路中表达，同IL-18,IFN-γ，ICAM-1等炎症介质相互作用有关。

【关键词】肺纤维化，STAT1肺纤维化（Pulmonary fibrosis,PF）是一种由多种原因引起的弥漫性肺部炎性疾病，病变主要累及肺间质，也可累及肺泡上皮细胞及肺血管。

肺纤维化发病机制复杂，目前尚未完全阐明，随着研究的深入，越来越多的证据显示细胞因子在PF发病中发挥着至关重要的作用。

信号转导和转录激活因子（signal transducer and activator of transcription,STAT）作为炎症信号通路中的关键因子，与炎症性和免疫性疾病的发生、发展密切相关，在炎症中发挥重要的作用。

目前对于STAT 在肺纤维化中的作用作一简要综述。

1 肺纤维化的发病机制1.1 肺纤维化的病因肺纤维化的发病率较高，在美国每年有35000-55000的病人发病，肺纤维化疾病发展到最后会导致病人呼吸衰竭而死亡。

由于治疗困难，5年生存率与恶性肿瘤相似而日益受到重视，目前对其病因和发病机制研究广泛。

引起肺纤维化的因素较多，病因不明的肺纤维化称之为特发性肺纤维化（Idiopathic fulmonary fibrosis ,IPF ）,占肺纤维化很大比例。

目前肺纤维化比较明确的病因包括吸入无机粉尘、有机粉尘、气体、病毒、细菌、真菌、寄生虫、药物及放射性损伤等。

遗传因素在肺纤维化的发生过程中也起到一定的作用，流行病学调查显示肺纤维化有家族聚集性。

其它如自身免疫性疾病、血管胶原性疾病等也可引起肺部纤维化病灶的出现。

尤其对于SARS病人，肺纤维化是一个重要的临床表现和后遗症【1】。

粘着斑激酶活性对气道上皮细胞粘附迁移的影响许丽;汪涛;张珍祥;徐永健【期刊名称】《华中科技大学学报（医学版）》【年(卷),期】2005(34)3【摘要】目的研究粘着斑激酶(FAK)磷酸化对细胞外基质成份诱导的气道上皮细胞粘附、迁移的影响,探讨FAK活化对气道上皮细胞损伤后修复的影响机制.方法通过纤维连接蛋白(FN)诱导培养的气道上皮细胞,以计数法测定细胞粘附率,以损伤实验测定细胞迁移速度,以Western blot和免疫共沉淀检测FAK表达水平及其酪氨酸磷酸化程度;以反义FAK寡核苷酸(ODNs)经脂质体转染细胞,观察其对FAK表达和磷酸化、细胞粘附和迁移的影响. 结果 FN诱导的气道上皮细胞粘附率和迁移速度明显增高,同时FAK表达水平及其酪氨酸磷酸化程度显著增高;经脂质体转染了反义FAK寡核苷酸的气道上皮细胞粘附率和迁移速度明显降低,同时FAK表达水平及其酪氨酸磷酸化程度降低,且与气道上皮细胞粘附率和迁移速度的降低成显著正相关. 结论 FAK是细胞外基质诱导气道上皮细胞粘附、迁移的重要信号分子,其活化促进气道上皮细胞的粘附和迁移,在气道上皮细胞损伤后修复过程中起重要作用.【总页数】4页(P297-300)【作者】许丽;汪涛;张珍祥;徐永健【作者单位】华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸疾病研究室,武汉,430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸疾病研究室,武汉,430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸疾病研究室,武汉,430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸疾病研究室,武汉,430030【正文语种】中文【中图分类】R332.2【相关文献】1.粘着斑激酶反义寡核苷酸对平滑肌细胞粘附迁移和凋亡的影响 [J], 尹航;汪丽蕙;彭旭;霍勇;夏春芳;唐朝枢2.香烟烟雾提取物对气道上皮细胞粘附迁移的影响及其机制研究 [J], 许丽;张珍祥;徐永健3.粘着斑激酶活化对平滑肌细胞粘附和迁移的影响 [J], 尹航;汪丽蕙;彭旭;霍勇;夏春芳;唐朝枢4.粘着斑激酶活性对气道上皮细胞增殖的影响 [J], 许丽;杨应周;谭卫国;吴清芳;张玉华;罗育希5.粘着斑激酶活化对平滑肌细胞粘附和迁移的影响 [J], 尹航;汪丽蕙;霍勇;彭旭;夏春芳;唐朝枢因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

肝纤维化发生过程中的信号传导通路166ChineseHepatology.Apr.2008,V ol13.No.2肝纤维化发生过程中的信号传导通路吴文娟杨妙芳朱人敏肝纤维化(HF)发生过程中,各种原因导致的肝实质细胞损伤是肝星状细胞(HSCs)激活的始动因素,再经一系列细胞因子的调控活化,如转化生长因子8(TGF-~),血小板衍化生长因子(PDGF),内皮素(ET),成纤维细胞生长因子(FGF),结缔组织生长因子(cTGF),瘦素(1eptin)等.这些细胞因子均通过相应的信号传导通路作用于靶细胞,产生生物应答.一,Smads信号通路Smads蛋白是TGF-~31由膜受体到核内目标共同信号转导途径的中心环节,是TGF-~31受体后信息分子,参与调控细胞的增殖,转化,合成,分泌与凋亡.Smads至少有8个成员,即Smadl～8,根据其功能分为3类:(1)膜受体激活Smad(R-Smad),有Smad1,2,3,5,8;(2)通用型Smad(cc~Smad),只有Smad4,可与其他Smad结合形成稳定的异源多聚体,转位入胞核调节靶基因转录;(3)抑制性Smad(FSmad),有Smad6,7,可与R-Smad竞争性结合受体,阻止R-Smads磷酸化或抑制Smad多聚体形成阻断TGF-~3信号.只有R-Smad能被TGF-~31I型受体直接磷酸化激活.Smad2,3转导TGF-~3信号,Smadl,5,8转导BMP信号,Smad6抑制BMP信号转导,Smad7则对TGF-~3与BMP信号转导有抑制作用.哺乳动物TGF-~3共有3种:TGF-~31,2,3,肝脏含量最高且具有生物活性的是TGF-~31.与TGF-~31有高亲和力的受体有I,II,Ⅲ型3种受体,其中I,II型均为受体丝氨酸/苏氨酸(Ser/ Thr)激酶,二者形成异源二聚体,直接参与TGF-~31的信号传导,Ⅲ型只对I,Ⅱ型受体与TGF-~3的结合起调节作用.I,II型受体参与信号传导的过程是配体与II型受体(T~RII)胞外端结合,并激活T8RII磷酸化激酶,TpRI识别此复合物并与之结合,又被T8RII磷酸化激酶磷酸化激活,并将信号向细胞内转导.Smad2,Smad3与活化的T8RI短暂结合直接磷酸化,并与Smad4聚集成复合物进入胞核,再与核内特定的DNA序列(称Smad结合元件,SBEs)结合,调控靶基因表达,产生生物活性.Smads与肝纤维化形成密切相关,Schnabl等[1向敲除Smad3基因的鼠胃内注射四氯化碳,72h后发现a1胶原,a2胶原蛋白分别增加42,64,进一步研究发现野生鼠HSC产生al胶原mRNA水平较Smad3基因敲除鼠HSC增加73, a—SMA表达无变化,且发现Smad3基因敲除鼠HSC内不能形成TGF-~3诱导的Smad与DNA形成的复合物,活化的HSC要产生最大效应的胶原合成必须有Smad3参与,HSC活化与Smad3无关,但增殖与Smad3有关.Smads在肝损伤的不同时期有不同效应,急性肝损伤TGF_8/TGF_pR诱导Smad2磷酸化和PAI转录增加,随后Smad7亦被磷酸化,负性调节作者单位:210002南京军区南京总医院消化内科综述?Smad2的活性,使HSC内TGF-~3/Smad信号传导通路正负调节成平衡状态在慢性肝损伤过程中,HSC被活化,Smad2持续磷酸化,而Smad7不再被磷酸化,结果Smad2持续活化且不被Smad7抑制,Smad2信号下传致胶原蛋白基因大量转录,这一机制可能参与慢性肝损伤过程中HF的形成.应用Smad2,3,4反义寡聚核苷酸或cDNA可有效抑制TG的生物学功能.将Smad7RNA注射入非洲蟾蛛胚胎,其活动素与TGF-~3的效应均阻断.研究证实,Smad7的过度表达可有效抑制TGF-~3诱导HSC激活和HF的进展[3].Weng等研究发现,干扰素Y可激活STAT1磷酸化,增加Smad7的表达,降低Smad2/Smad3表达从而抑制TGF-~3信号通路引起HF. Gnainsky等b]研究发现溴氯哌喹酮可通过抑制TGF-~3介导的Smad3磷酸化抑制HF的发生,发展.二,丝裂原激活蛋白激酶通路丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)均属Ser/Thr蛋白激酶家族,目前已发现真核细胞内MAPK成员有二十余种,其中主要成员有3个:细胞外信号调节激酶(ERK),c-Jun氨基末端激酶(JNK)和p38.MAPK可易位至胞核并激活转录因子的蛋白激酶,成为多种信号途径的汇聚点,MAPK信号通路的激活有促HF作用.(一)Ras/ERK通路Ras是相对分子质量为21000的小G蛋白,具有内源性GTP酶活性,可催化GTP分解为GDP,并将胞外信号传递至胞内.Raf是一种MAPK激酶,有3种同工酶:A-Raf,Raf和Rail,其作用是磷酸化激活下游底物MAPK激酶(MAPKK).MAPKK具有磷酸化酪氨酸/苏氨酸残基的双特异功能,MEK能磷酸化并激活下游底物(ERK1/ ERK2).当细胞外信号分子,如生长因子(GF),激素和胁迫条件如紫外线照射,高渗等,通过一系列上游信号传递激活Ras 后,经Ras-Raf—MEK-ERK通路活化ERK,活化的ERK从细胞质进入细胞核.在胞核内,ERK与主要的核靶转录因子ELK一1 结合,调节细胞生长和分化.ERK是HSC增殖的正性调节蛋白之一.PDGF是目前已知最强的促HSC增殖因子.各种肝损伤可致PDGF受体上调和PDGF分泌增加,活化的PDGF受体进一步引起信号分子Ras聚集.Ras与PDGF-R的胞内磷酸化区域结合使Ras磷酸化激活,Ras激活可引发ERK磷酸化级联反应.活化的ERK移入胞核,调节ELK一1,SAP等转录因子及c--los基因转录,并介导细胞周期蛋白(Cyclin)DE表达,促使HSC从G1期进入S期并增殖.用化学抑制剂PD98059抑制ERK的活性能阻止AP_1和STAT1DNA的结合,还可彻底阻止PDGF诱导的有丝分裂,并在一定程度上减少由PDGF诱导产生的趋化性.这些现象表明ERK在HSC 细胞增殖和迁移中起重要作用.Smart等[6最近研究表明, ERK1/2通过激活JunD增加活化HSC中TIMP1的表达,从而抑制胶原降解,促进HF发生.肝脏2008年4月第13卷第2期(二)p38通路p38蛋白激酶是酪氨酸磷酸化蛋白激酶,也是控制炎症反应最主要的MAPK家族成员之一.p38通路的关键酶包括MAPKK类MKK3,MKK6和MAPKKK类的TAK,ASK,NLK.在各种细胞外刺激包括应激(紫外线,热休克,渗透压休克,内毒素),细胞因子如白细胞介素一1(I1),肿瘤坏死因子(TNF)和G蛋白偶联受体等的激活下,相继磷酸化激活TAK/ASK/NLK,MKK3/MKK6,p38三肽基区的Thr,Tyr被双磷酸化而被激活.激活的p38可磷酸化转录因子ATF-2,Elk一1,导致转录活性升高,p38尚可磷酸化活化MAPK激活蛋白激酶2～3(MAPKAPK2,3),进而磷酸化低分子热休克蛋白(sHSP).p38主要在细胞凋亡和细胞因子表达中起重要作用.研究表明p38特异性抑制剂SB203580在其他类型的细胞中可增强cyclin-D1的转录和蛋白表达,在HSC 中SB203580可通过抑制cyclinD1对细胞生长周期产生抑制作用,促进HSC增殖,提示p38的激活可抑制HSC增殖.p38MAPK信号通路还可通过TGF-~I诱导激活促进I型胶原基因表达.实验证明DLPC(一种大豆提取物)可通过抑制肝脏HSC上的TGF[3/p38MAPK通路减少TGF-~诱导的I型胶原mRNA表达,可能和降低氧张力,阻断H0依赖的p38MAPK通路有关.(三)c-Jun氨基末端激酶(JNK)/应激激活蛋白激活酶(SAPK)通路JNK/SAPK信号通路的激活途径与p38信号通路的激活途径相似,多因应激如细胞因子,紫外线照射,射线和活性氧等激活MAPKKK,并相继激活MAPKK和JNK.不同的是JNK受上游信号激酶MKK4和MKK7的调节将信号传递给下游AP-1组件e-Jun和激活转录因子-2(ATF-2)等转录因子,调节细胞凋亡和细胞因子表达.JNK也是HSC细胞增殖的一个正性调节蛋白.在静息的HSC或培养激活的HSC中,阻断JNK的活性可阻止HSC增殖并抑制a(2)一I胶原表达.最近Matsuzaki等[9研究发现炎症介质IL-1激活JNK激酶,进一步磷酸化Smad3,促进ECM沉积,并增加纤溶酶原活化抑制剂1 (PAI-1)的表达,抑制胶原降解,促进HF发生.三,PI_3K通路PI3K/AKT是胰岛素信号转导通路中的一条.磷酸化的胰岛素受体(IRS)作为一种船坞蛋白,能被胞浆内含有SHz结构域的蛋白识别结合,并将信息下传.该类蛋白有多种,磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)最重要.PDK是一个异源二聚体蛋白,有脂质和蛋白激酶活性,此激酶家族有多种类型,与PDGF信号转导相关的为PI3KA型.PI3K下游的信号分子为3一磷酸肌醇依赖的蛋白激酶(PDK)以及Akt,又称蛋白激酶B(PKB),被PI3K激活后继续激活其下游的信号分子P70S6K,参与细胞分化和代谢.PI-3K途径是另一条由PDGF激活的信号通路,PDK有促HF作用.研究报道PDGF通过黏着斑激酶(FAK)一PI3K —AKT—P70s6K诱导HSC增殖.FAK是黏着斑复合物的一种,可通过整合素作用于ECM蛋白.PDGF诱导HSC增殖是依靠细胞黏附和偶联于PDGF-!~R从而作用于FAK,而PDGF~-R又通过激活小G蛋白Ras作用于FAK.FAK的激活引起PDK激活,并诱导HSC增殖[8].用PDK的特殊抑制剂LY294002和渥曼青霉素可阻止PDGF诱导的有丝分裂和167趋化,这种抑制作用并不影响PDGF受体自磷酸化.FAK在PI3K和Akt的上游,也是PDGF诱导HSC增殖所必须.研究报道,用FAK的显性负相形式(Ad—FAKcD)阻断FAK活性将抑制PDGF诱导的PDK激活和HSC增殖,并可用于PDGF诱导HSC增殖的治疗[8].PDGF使p70S6K激活是通过Akt/ PDK1信号传导的丝氨酸和苏氨酸残基引起一系列复杂的磷酸化作用而被激活,这些位点的磷酸化作用可被渥曼青霉素, LY294002和雷帕霉素等抑制.雷帕霉素抑制p70S6K的激活是通过阻断哺乳动物靶基因雷帕霉素/FK506结合雷帕霉素相关蛋白(mTOR/FRAP)起作用.mTOR/FRAP是p70s6K上游的活化剂.雷帕霉素的抑制作用不能影响(a)I型胶原的mRNA表达,但可减少I型胶原蛋白的分泌.这种抑制作用既能阻断胰岛素样生长因子-1(IGF-1)诱导的DNA合成,也可阻断PDGF诱导的HSC增殖.p70s6K活性在HSC中被LY294002或雷帕霉素阻断时,细胞周期蛋白D1和D3磷酸化作用也被阻断,细胞周期蛋白D1和D3在其他类型细胞的增殖中起重要作用[9].虽然更远的下游信号通路未完全阐明,但FAK—PDK—Akt—p70s6K级联反应在调节HSC增殖中起重要作用.四,NF-KB信号通路NF-~B是由同二聚体或异二聚体的Rel蛋白家族(p65,p50,p52,c-Rel和RelB)组成的转录因子.典型的NF-~B是由P50和P652亚基组成的异二聚体.未活化的NF-~B存在于胞质中,与B抑制蛋白(I~Bs)结合形成三聚体,覆盖P50的核定位信号,当细胞受刺激(TNF,IL-1等)时,激活的APK或PKC使IBs磷酸化降解并从NF-~B复合物中解离,导致NF-~B活化并移位人核与DNA结合并启动靶基因转录.HF时NF_B促进各种细胞因子释放和炎症反应并激活HSC,控制肝细胞凋亡是肝纤维化的重要核转录因子.实验发现,静息状态下和新鲜分离的HSC核内缺乏NF-~B,而激活的HSC中出现了NF-~B的核转位活性,同时细胞间黏附分子(ICAM一1),IL-6等基因表达表明NF-~B可参与HSC激活的调节.激活的HSC如何调节NF-~B活性达到高水平的作用机制目前仍不清楚,研究表明可能与IrB-a(NF-~B抑制剂)在胞浆和胞核表达的持久下降有关.激活的HSC表达一种高度磷酸化的IB和IrB-a竞争与NF_B的结合位点,使IrB-a的抑制作用减弱,从而使NF-~B维持在转录激活状态.当启动阶段的HSC受到细胞因子,有丝分裂原和CD40配体刺激后, NF-KB活性迅速升高,促使HSC中的NF-~B反应元件,如ICAM-1,环氧化酶2(COX2),II一6及IL-8等基因转录表达增强,其表达产物可触发或加剧肝脏炎症反应,并通过单核细胞趋化蛋白一1(MCP-1),自由基,TGF-[3等炎症介质进一步激活NF-B,促进HSC增生并维持其活化,使ECM生成不断增多, 最终形成HF.NF-~B还可促使库普弗细胞分泌大量炎症介质,参与肝脏炎症反应.近年众多研究发现NF-~B有抗凋亡作用.活化的NF-~B可通过抑制下游的c-Jun氨基端激酶(JNK)和~Junl/AP-1的激活而阻断TNF诱导的肝细胞凋亡.除抑制肝细胞凋亡外,Oakley等[10]研究发现IKBs可通过c-Jun氨基端激酶(JNK)途径抑制HSC的凋亡.最近,Dam—bach等"研究发现,NF-~B1(p50)可抑制HSC表达TNF-!~,168NF_B1(p50)对TNF_a等产生的炎症损伤有抑制作用,对肝有保护作用.Lv等2]研究发现镇静剂酞胺哌啶酮通过对IBs降解的抑制作用,减少了NF—B诱导的黏附分子表达和HSC的激活.这些都为HF的治疗提供了有效策略.五,PPAR途径过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)属I型核激素受体超家族成员,是调节脂肪细胞分化和能量代谢的关键转录因子, 分为PPARa,13,7.现在研究较多的是PPAR7.PPAR7的配体主要是天然配体和合成配体.天然配体主要包括花生四烯酸及其代谢产物,多不饱和脂肪酸氧化代谢产物和氧化型低密度脂蛋白等.合成配体主要包括治疗糖尿病的噻唑烷二酮类药物(TZDs)和一些非甾体类抗炎药如消炎痛,布洛芬等.其中TZDs上市的药物有3种:曲格列酮,吡格列酮和罗格列酮.PPAR7受体首先与配体结合被激活,然后与9一cis视黄酸x受体结合形成杂二聚体,再通过与特异性过氧化物增生反应元件(PPRE)作用,改变靶基因转录,调节脂肪代谢,细胞生长分化等.近年研究表明过氧化物酶体增殖物激活受体7(PPART)对HSC的激活起重要调节作用.人类和大鼠培养的有活性的HSCs中PPART的激活显着减少.15/XPGJ2和BRL49653(罗格列酮)研究显示在激活的HSCs中抑制DNA的合成,a—SMA和PDGF诱导HSCs迁移的表达被15/XPGJ2和TZD抑制.在HSCs中,胶原合成被15/XPGJ2抑制.研究证实HSC损伤时,PPAR7表达降低,引起一些关键基因活化,诱导HSC结构基因表达,引起表型改变,向活化型转化,从而使肝脏向纤维化发展.总之,PPAR7在HF的发展中起重要作用,同时PPART配体作为一种治疗策略将用于抑制HSCs的激活和HF的发生,发展.六,JAK/STAT通路JAK/STAT通路的激活是细胞因子与其受体结合后引起受体分子的二聚化,与受体偶联的Jak激酶相互接近并通过相互的Tyr磷酸化作用活化.活化的lak激酶催化受体本身的Tyr残基磷酸化并形成相应的STAT分子与受体复合物结合的"停泊位点",STAT通过其SH:结构域与受体上的磷酸Tyr 残基结合,并在Jak激酶作用下实现其c端Tyr残基磷酸化. 两个磷酸化的STAT分子利用SH:结构域的Arg与磷酸Tyr 之间的作用形成同/异二聚体并离开受体进入细胞核,与目的基因的启动子区域结合,再经某种修饰(如Ser的磷酸化)激活相应基因的转录和表达.细胞因子PDGF也能激活JAK(Janus激酶)/STAT(信号转导子和转录激活子)信号通路向细胞内传递信号,激活靶基因转录促使细胞生长和分裂.STAT在该信号通路中兼有信号转导分子和转录因子作用,是一条刺激靶基因转录的直接信息通路,可将PDGF信号从受体和JAK直接传递到胞核内.7 干扰素(IFN-7)对TGF-t~的拮抗也是通过JAKI—MAPK通路对sTA T的磷酸化实现的,激活的STA T-1进人细胞核内与Smad结合,抑制Smad3活性.Jeong等【1研究发现,激活STAT1可减弱HSC活化引起的HF,并抑制TGFI3一Smad通路,刺激自然杀伤细胞杀死活化的HSC,为临床治疗HF提供新的治疗策略.七,展望ChineseHepatology.Apr.2008,V ol13.No.2目前已明确HSC的激活是HF的始动环节,各种损伤导致的HF是一个多种细胞因子,多条信号传导通路参与的复杂病理过程.一种细胞因子可激活多条信号转导途径,而一条信号转导通路又可被多种细胞因子激活,不同途径之间存在多种交互联系,形成错综复杂的信号调节网络.因此,研究HF的发病机制,尤其是HF发生,发展过程抑制HSC的活化,增殖的PPAR途径和JAK/STA T通路,是研究HF治疗的主要方向.参考文献1SchnablB,KweonYO,FrederickJP,etaIITheroleofSmad3in mediatingmousehepaticstellatecellactivation.Hepatology,2001. 34:89—100.2TahashiY,MatsuzakiK,DateM.eta1.DifferentialregulationofTGF_ignalinhepaticstellatecellsbetweenacuteandchronicrat liverinjury.Hepatology,2002,35:49—61.3DooleyS.HamzaviJ.BreitkopfK,eta1.Gastroenterology,2(X)3,125 :178-191.4WengH,MertensPR,Gr~snerAM.eta1.IFN—gammaabrogates profibrogenicTGF_betasignalinginliverbytargetingexpressionofin—hibitoryandreceptorSmads.JHepatol,2007.46:295—303.5GnainskyY,KushnirskyZ,BiluG,eta1.Geneexpressionduring chemicallyinducedliverfibrosis:effectofhalofuginoneonTGF_ betasignaling.CellTissueRes.2007,328:153—166.6SmartDE,GreenK,OakleyF,eta1.JunDisaprofibrogenictran—scriptionfactorregulatedbyJHaN—Terminalkinase-independent phosphorylation.Hepatology,2006.44:1432—1440.7MatsuzakiK.MurataM,Y oshidaK,eta1.Chronicinflammation associatedwithhepatitisCvirusinfectionperturbshepatictrans—forminggrowthfactorbetasignaling,promotingcirrhosisandhep—atocellularcarcinoma.Hepatology,2007,46:48—57.8ReifS,LangA,IindquistJN.eta1.Theroleoffocaladhesionki—nase-phosphatidylinositol3-kinase-aktsignalinginhepaticstellate cellproliferationandtypeIcollagenexpression.JBiolChem,2003.278:8083—8090.9GabeleE.ReifS,TsukadaS,eta1.Theroleofp70S6Kinhepatic stellatecellcollagengeneexpressionandcellproliferation.JBiol Chem,2005.280:13374—13782.10JeongWl,ParkO,RadaevaS.eta1.STA TIinhibitsliverfibrosisinmicebyinhibitingstellatecellproliferationandstimulatingNK cellcytotoxicity.Hepatology,2006.44:1441—1451.11OakleyF,MesoM.1redaleJP,eta1.Inhibitionofinhibitorof kappaBkinasesstimulateshepaticstellatecellapoptosisandaccel—cratedrecoveryfromratliverfibrosis.Gastroenterology,2005, 128:108—12'1.12DambachDM,DurhamSK,IaskinJD,etaIIDistinctrolesofNF- kappaBpS0intheregulationofacetaminophen-inducedinflamma—torymediatorproductionandhepatotoxicity.ToxicolApplPhar—macol,2006,211:157—165.13IvP,LuoHS,ZhouXP,eta1.Reversaleffectofthalidomideon establishedhepaticcirrhosisinratsviainhibitionofnuclearfactor- kappaB/inhibitorofnuclearfactor-kappaBpathway.Arch-Med—Res,2007.38:15-27.(收稿日期:2007-09—11)(本文墒辑{赖荣陶)。

Kindlin-2与整合素在机体中的研究进展吴校林; 周青【期刊名称】《《医学综述》》【年(卷),期】2019(025)023【总页数】5页(P4641-4645)【关键词】Kindlin-2; 整合素; 信号转导; 活化; 黏着斑蛋白【作者】吴校林; 周青【作者单位】襄阳市中心医院湖北文理学院附属医院心血管内科湖北襄阳441000【正文语种】中文【中图分类】R331Kindlin家族是一类黏着斑蛋白，也是细胞骨架蛋白。

目前该家族已经鉴定出3个成员，分别是Kindlin-1、Kindlin-2和Kindlin-3，这3个成员的分子结构相似，具有较高的保守性和同源性[1-2]。

Kindlin-2在除造血细胞外的所有细胞中均有分布，在内皮细胞、骨骼肌和平滑肌中含量较高，且Kindlin-2是唯一可以在胚胎干细胞和心肌细胞中表达和分布的Kindlin家族成员[3]。

Kinldin-2能与细胞中的整合素、整合素连接激酶(integrin-linked kinase,ILK)、踝蛋白、migfilin及桩蛋白等结合，影响细胞的增殖、黏附、迁移、分化以及参与整合素的活化等[1-4]。

研究发现，Kindlin-2与心血管疾病、胚胎形成、肿瘤侵袭以及免疫系统功能密切相关，Kindlin-2基因敲除小鼠和斑马鱼具有胚胎致死性，并导致血管发育不成熟和心脏功能不全；在肝癌、乳腺癌、食管癌、前列腺癌等恶性肿瘤中，Kindlin-2在基因和蛋白水平表达增加，而Kindlin-2能够影响肿瘤细胞的侵袭力和耐药性[5-9]。

现就Kindlin-2和整合素的结构、生理功能以及与疾病的相关性进行综述。

1 Kindlin家族概述Kindlin-2是1994年由Wick等[10]筛查出的新的血清诱导型基因。

Kindlin-2有62%的氨基酸与Kindlin-1相同，而Kindlin-3有49%的氨基酸与Kindlin-1相同[10-11]。