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结直肠癌靶向药物贝伐单抗与帕尼单抗的研究进展随着靶向药物的迅猛发展，结直肠癌的治疗进入了新的历史时期。
目前，应用于结直肠癌的靶向药物主要是针对血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体。
贝伐单抗是迄今为止作用最肯定的血管生长抑制剂，已被批准作为转移性结直肠癌的一线用药，与FOLFIRI 方案联合应用可将总生存期延长30%。
贝伐单抗疗效和安全性注册研究（BriTE）证实，一线治疗至肿瘤进展后，如果病人不再接受抗肿瘤治疗，生存期仅为12.6 个月，继续接受化疗者为19.9 个月，而继续接受含贝伐单抗方案治疗者则长达31.8 个月。
因此，目前有观点认为，贝伐单抗联合化疗能显着提高疗效，其最适合的给药方案可能是联合治疗获益后或进展后贝伐单抗维持治疗。
然而，贝伐单抗在临床上的应用还存在一些问题有待解决。
目前贝伐单抗主要用于晚期结直肠癌的一线治疗。
在国内外的临床试验中，虽然贝伐单抗安全性良好，严重不良事件如致死性出血、胃肠道穿孔等发生率低，但仍需特别警惕。
其他不良事件包括血栓栓塞、不同程度的高血压、蛋白尿等,应在用药中给予适当的监测。
选择适合的病人是预防严重不良事件的最有效措施。
西妥昔单抗可高效地阻断EGFR 的表达，已被多个国家和地区批准单药或与伊立替康联合应用于伊立替康治疗失败的转移性结直肠癌。
由于KRAS 基因突变病人应用靶向EGFR 抑制剂治疗无效, 仅对KRAS 基因野生型有效。
因此，使用EGFR 抑制剂前必须进行KRAS 基因检测。
NCCN 指南明确指出结直肠癌病人治疗前必须接受KRAS 基因检查，严格限定为KRAS 基因检测为野生型。
KRAS 基因检测能够帮助早期症状不明显的结直肠癌病人尽早得知病情，实现癌症的早发现、早治疗，避免错过最佳治疗时机，并且能大幅度减少过度治疗所导致的治疗费用增加和不必要的毒副反应，实现真正意义上的个体化治疗。
但是，应用西妥昔单抗进行新辅助治疗尚未被证实能够使病人受益，还有待进一步评估。
THE RESISTANCE MECHANISM ANDROLES OF BEVACIZUMAB INTREATMENT OF COLORECTALCANCERABSTRACTBackground: Bevacizumab has been demonstrated to be effective in the treatment of colorectal cancer and becomes one of the most common drugs for the treatment of advanced colorectal cancer. However, the resistance of colorectal cancer to Bevacizumab affects the long-term use of Bevacizumab. The recent research results have shown that the Bevacizumab resistance may be related with tumor microenvironment, the activation of other angiogenesis pathway, immune suppression and so on. But the mechanisms involved Bevacizumab resistance are still fully understood.Objective: In this study, we have investigated the roles and mechanism of bevacizumab resistance.Methods: The colon cancer DLD-1 cells were injected s.c. into nude mice and generated a colon cancer xenograft model. When tumor size reached to 100 mm2, Bevacizumab was injected i.p. into nude mice twice each week. Tumor size was measured weekly.Four weeks after theinjection, the xenograft tumor tissues were harvested for isolation of tumor cells. The tumor cells isolated from tumor treated with Bevacizumab treatment were injected s.c. into nude mice to establish second xenograft model. Then Bevacizumab was injected i.p. into nude mice with second xenograft twice each week. Tumor size was measured weekly. Four weeks after the treatment, the xenograft tumor tissues were harvested for histological analysis and immunohistochemistry staining.Results:Bevacizumab treatment significantly inhibited colon cancer xenograft growth at first time treatment. For second generation of xenograft models using tumor cells isolated from Bevacizumab-treated tumor, Bevacizumab treatment still inhibited xenograft tumor growth. The results suggest that Bevacizumab for colon cancer treatment is still effective. Bevacizumab one cycle treatment is not enough to induce the resistance of Bevacizumab. Immunohistostaining showed that the expression of Survivin was gradually increased in the tumor tissues treated with bevacizumab from 3-week treatment to 9-week treatment. The number of CD31 positive cells was significantly lower in the xenograft tumor tissues from bevacizumab-treated mice that those from control-treated mice.Conclusion: Bevacizumab treatment could inhibit xenograft tumor growth even in the tumors that have once treated with bevacizumab. Survivin may play a certain role in mediating the resistance ofbevacizumab. The exact role of Survivin in mediated the resistance of bevacizumab will be further studied.KEY WORDS:colorectal cancer，Bevacizumab，drug resistance，Survivin目录第一章研究背景 (1)第二章贝伐珠单抗动物耐药模型构建 (6)1.材料 (6)1.1 实验动物 (6)1.2 试剂 (6)1.3 实验器材 (6)2.方法 (7)2.1 裸鼠移植瘤模型构建 (7)2.2 观察指标 (7)2.3 移植瘤处理 (7)3.结果 (7)4.讨论 (8)本章小结 (10)第三章探寻预测耐药的生物标志物 (12)1.材料 (12)1.1 组织标本 (12)1.2 主要试剂 (13)1.3 器材及设备 (13)2.方法 (13)2.1 组织脱水及石蜡包埋 (13)2.2 免疫组化染色步骤 (14)3.结果 (15)4.讨论 (19)本章小结 (20)第四章 Survivin稳定转染细胞株构建 (21)1.材料 (21)1.1 细胞株 (21)1.2 pcDNA3.1(+)-Survivin质粒及pcDNA3.1(+)质粒 (21)1.3 主要试剂 (21)1.4 实验器材 (22)2.实验方法 (22)2.1 细胞培养 (22)2.2 脂质体2000转染 (22)2.3 G418筛选克隆 (22)2.4 Western Blot实验验证稳转细胞株。
2016年中国《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》新版指南选摘结直肠癌及其肝转移的相关基因检测1．RAS检测：推荐对所有结直肠癌肝转移的患者中进行KRAS第2、3、4外显子以及NRAS 第2、3、4外显子的检测。
RAS基因是否突变不仅有一定的预后意义，更是抗EGFR治疗有效性的重要生物学标记物（1a类证据，A级推荐）。
结直肠癌原发灶和转移灶的KRAS 基因状态大多无差别。
2．BRAF检测：建议在KRAS基因第2外显子野生型的结直肠癌肝转移患者中进行检测，作为预后的评估指标（1b类证据，A级推荐）。
3．UGT1A1检测：UGT1A1是伊立替康的药物代谢酶，其基因的多样性会显著影响该酶的活性。
非野生型的UGT1A1患者接受伊立替康化疗，可能会增加III度以上骨髓抑制以及腹泻的风险。
4. 错配修复基因（MMR）检测：建议初治年龄小于70岁或70岁以上但满足Bethesda标准的结直肠癌患者进行检测，以便更精准地制定治疗策略。
免疫组化检测MMR的蛋白表达（包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS2），如果存在表达缺失（其中MLH1表达缺失患者应检测BRAF基因状态并确认其未发生突变）应通过基因测序来确认突变。
结直肠癌肝转移的手术治疗手术适应证和禁忌证适应证（2a类证据，B级推荐）①结直肠癌原发灶能够或已经根治性切除；②根据肝脏解剖学基础和病灶范围，肝转移灶可完全（R0）切除，且要求保留足够的肝脏功能（肝脏残留容积≥30~50%）；③患者全身状况允许，没有不可切除的肝外转移病变，或仅为肺部结节性病灶，但不影响肝转移灶切除决策的患者。
随着技术的进步，肝转移灶的大小、数目、部位、分布等已不再是影响判断结直肠癌肝转移患者是否适宜手术的单一决定因素。
另外，新近的文献资料已经将切缘不足1cm、可切除的肝门淋巴结转移、可切除的肝外转移病灶（包括肺、腹腔）等也纳入了适宜手术切除的范畴（4类证据，C级推荐）。
禁忌证（3a类证据，B级推荐）：①结直肠癌原发灶不能取得根治性切除；②出现不能切除的肝外转移;③预计术后残余肝脏容积不够；④患者全身状况不能耐受手术。
中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（2020版）第一部分诊疗指南肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官。
结直肠癌肝转移是结直肠癌治疗的重点和难点之一。
有15％～25％结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移，而另有15％～25％患者在结直肠癌原发灶根治术后可发生肝转移，其中绝大多数（80％～90％）的肝转移灶初始无法获得根治性切除[3－7]。
肝转移也是结直肠癌患者最主要的死亡原因[2]，未经治疗的肝转移患者的中位生存期仅6.9个月，无法切除患者的5年生存率低于5％[8－9]，而肝转移灶完全切除[或可以达到“无疾病证据（noevidenceofdisease，NED）”状态]患者的中位生存期为35个月，5年生存率为30％～57％[10－14]。
有一部分最初肝转移灶无法根除的患者经治疗后可以转化为可切除[15]或达到NED状态。
因此，通过多学科团队（multidisciplinaryteam，MDT）对结直肠癌肝转移患者病情进行全面评估，个性化地制定治疗目标，开展相应的综合治疗，以预防结直肠癌肝转移的发生，提高肝转移灶手术切除率和5年生存率[16－17]。
为了提高我国结直肠癌肝转移的诊断和综合治疗水平，受卫生部临床重点学科项目资助（2008年至2010年），中医学会外科分会胃肠外科学组和结直肠外科学组、中国抗癌协会大肠癌专业委员会于2008年联合编写了《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》（草案），以指导我国结直肠癌肝转移的诊断和治疗，并于2010年、2013年先后进行了2次修订。
2016年联合中国医师协会外科医师分会结直肠外科医师委员会、中国医疗保健国际交流促进会结直肠癌肝转移治疗委员会修订了该指南。
2018年，编写组进一步与中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会、中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会、中国医师协会肛肠医师分会肿瘤转移委员会联合修订了该指南。
2020年编写组再联合中华医学会肿瘤学分会结直肠肿瘤学组、中国医师协会外科医师分会等总结国内外先进经验和最新进展修订了《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》（以下简称《指南》）。
贝伐珠单抗联合XELOX化疗治疗晚期结直肠癌的临床观察马春明【期刊名称】《中国现代药物应用》【年(卷),期】2024(18)11【摘要】目的探讨贝伐珠单抗联合奥沙利铂+卡培他滨(XELOX)化疗对晚期结直肠癌(CRC)患者的疗效。
方法92例晚期CRC患者,根据随机分组法分为观察组(48例)和对照组(44例)。
对照组患者给予XELOX化疗方案,观察组患者在对照组治疗基础上加用贝伐珠单抗治疗。
比较两组临床疗效、治疗前后肿瘤标志物[糖类抗原242(CA242)、癌胚抗原(CEA)、糖类抗原199(CA199)]、不良反应(头晕、厌食、腹胀、呕吐)发生情况。
结果疗程结束后,观察组患者客观缓解率31.25%、疾病控制率70.83%均明显高于对照组的13.64%、50.00%(P<0.05)。
治疗后,观察组患者CA242为(34.38±3.16)IU/ml、CEA为(19.94±1.15)μg/L、CA199为(33.52±3.25)U/ml,对照组患者CA242为(44.24±4.23)IU/ml、CEA为(31.14±1.33)μg/L、CA199为(58.16±3.32)U/ml。
治疗后,两组患者CA242、CEA、CA199水平均较治疗前显著下降,且观察组患者下降幅度高于对照组(P<0.05)。
两组不良反应发生率对比,未见显著差异(P>0.05)。
结论贝伐珠单抗同XELOX化疗联合能够显著提高晚期CRC患者临床疗效,同时有助于降低血清CA242、CEA、CA199在体内的表达,提高疾病缓解率和控制率,与单用XELOX化疗相比,没有增加明显不良反应,安全可靠。
【总页数】4页(P114-117)【作者】马春明【作者单位】营口市中医院肿瘤内科【正文语种】中文【中图分类】R73【相关文献】1.贝伐珠单抗联合XELOX化疗方案治疗老年晚期结直肠癌肝转移患者的临床观察2.贝伐珠单抗注射液联合XELOX化疗方案治疗晚期结直肠癌的疗效及不良反应3.贝伐珠单抗注射液联合XELOX化疗治疗结直肠癌的临床效果4.贝伐珠单抗联合XELOX化疗治疗晚期结直肠癌的疗效及对患者血清炎性因子水平、免疫功能和生存时间的影响因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
贝伐珠单抗联合以5-FU为基础的双药化疗用于结直肠癌仅肝转移患者新辅助治疗：一项多中心单臂研究万德森;张苏展;陈玉泽;许剑民;陶凯雄;王贵玉;郝纯毅【期刊名称】《实用肿瘤杂志》【年(卷),期】2018(33)1【摘要】目的通过开放标签的多中心探索性研究评估贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶(5-FU)作为新辅助化疗方案对仅肝转移、转移灶初始不可切除且未经治疗的结直肠癌(colorectal cancer,CRC)患者R0切除率的影响。
方法在全国7家中心招募既往未经治疗(原发灶已切除)、只存在肝转移灶且不可切除的中国转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer,m CRC)患者。
入组患者均接受贝伐珠单抗(静脉注射,5 mg/kg,每2周1次,d1)联合以氟尿嘧啶(5-FU)为基础的双药化疗方案进行新辅助治疗。
患者术前和术后共接受≤12个周期的治疗,术前最后1个周期的化疗(无贝伐珠单抗)不计入12个周期内。
主要终点为R0切除率,次要终点为R1切除率、客观缓解率(objective response rate,ORR)、无进展生存(progression free survival,PFS)、无瘤生存率(disease free survival,DFS)和安全性。
结果本研究共纳入50例患者,其中男性39例,女性11例;患者中位年龄57岁(范围37~73岁),R0切除率为30.0%,R1切除率为0.0%。
50例患者的ORR为15.0%,中位PFS 为12.06个月(95%CI:6.70~13.31),接受R0切除的15例患者中位DFS为8.57个月(95%CI:1.84~17.74)。
总体安全性良好,32例患者(64.0%)共发生159次不良事件(adverse events,AE),其中24次为3级AE,无≥4级AE。
最常见的与贝伐珠单抗相关的≥3级AE为高血压(8.0%)。
手术安全人群(n=17)中,5例(29.4%)发生手术相关并发症,但均为肝脏局部并发症,仅1例发生肺部感染。
贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的临床疗效评估1. 引言1.1 背景转移性结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，其治疗一直是临床医生面临的重要问题。
随着医学技术的不断进步，贝伐珠单抗联合FOLFIRI 方案治疗已成为一种常用的治疗方式。
贝伐珠单抗是一种抗EGFR抗体，可以抑制肿瘤细胞生长，而FOLFIRI方案则是一种常用的化疗方案，可以有效杀灭癌细胞。
贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案在治疗转移性结直肠癌中备受关注。
研究表明，贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌可以显著提高患者的生存率和生活质量。
目前对于该治疗方案的临床疗效评估仍存在争议，一些研究结果显示疗效不佳，而另一些研究则表明其具有显著的治疗效果。
有必要对贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的临床疗效进行深入评估，以进一步指导临床实践并提高患者的治疗效果。
1.2 研究目的本研究的目的是评估贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的临床疗效。
结直肠癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，转移性结直肠癌患者的治疗一直是临床上的难题。
贝伐珠单抗是一种靶向抗癌药物，已经在转移性结直肠癌的治疗中取得了一定的成效。
FOLFIRI 方案是一种包含5-氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康的化疗方案，也是常用于转移性结直肠癌的治疗方案之一。
本研究旨在探讨贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的临床疗效，为临床提供更有效的治疗方案和指导。
通过此研究，我们希望能够为转移性结直肠癌患者的治疗提供更多的选择，并为进一步提高患者的生存率和生活质量提供科学依据。
2. 正文2.1 研究对象研究对象是选择符合条件的转移性结直肠癌患者作为研究对象。
研究对象必须具备以下特征：年龄在18-75岁之间，病理学上确诊为转移性结直肠癌，未接受过化疗或在化疗后疾病进展，身体状况良好，血液检测指标正常。
研究对象将被随机分为两组，一组接受贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗，另一组接受常规化疗方案治疗。
摘要：结直肠癌四期，也称为晚期结直肠癌，是指癌细胞已经扩散到身体其他部位的结直肠癌。
由于病情的严重性，治疗策略需要综合多种方法，包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等。
本文将详细介绍结直肠癌四期的治疗方案，旨在为患者和家属提供参考。
一、概述结直肠癌四期治疗的目标是控制病情进展，减轻症状，提高生活质量，延长生存期。
治疗方案应根据患者的具体情况、肿瘤的生物学特性以及患者的整体状况进行个体化制定。
二、治疗方案1. 手术治疗（1）原发肿瘤切除：对于局部可切除的结直肠癌四期患者，手术切除原发肿瘤是首选治疗方法。
手术方式包括开腹手术和腹腔镜手术。
（2）区域性淋巴结清扫：如果肿瘤侵犯邻近淋巴结，手术中可能需要进行区域性淋巴结清扫。
（3）肝转移灶切除：对于肝转移灶数量有限且位于肝脏表面、周围无重要血管侵犯的患者，可行肝转移灶切除。
2. 化疗化疗是结直肠癌四期治疗的重要手段，旨在抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
化疗方案包括：（1）FOLFOX方案：5-氟尿嘧啶（5-FU）、亚叶酸钙（FA）和奥沙利铂（Ox）组成的联合化疗方案。
（2）FOLFIRI方案：5-FU、亚叶酸钙和伊立替康（I）组成的联合化疗方案。
（3）CAPOX方案：5-FU、奥沙利铂和卡培他滨（CaP）组成的联合化疗方案。
（4）FOLFIRI+贝伐珠单抗（Bev）方案：FOLFIRI方案联合贝伐珠单抗治疗。
3. 放疗放疗主要用于控制局部肿瘤和缓解症状。
放疗方式包括：（1）外照射放疗：针对局部肿瘤进行放疗。
（2）近距离放疗：通过插入放射源直接作用于肿瘤。
（3）立体定向放射治疗：利用计算机技术对肿瘤进行精确照射。
4. 靶向治疗靶向治疗针对肿瘤细胞特异性分子靶点，抑制肿瘤生长和扩散。
常用靶向药物包括：（1）贝伐珠单抗（Bev）：抑制血管内皮生长因子（VEGF）信号通路。
（2）西妥昔单抗（Cet）：针对表皮生长因子受体（EGFR）。
（3）帕尼单抗（Pan）：针对VEGF受体2。
贝伐珠单抗联合不同化疗方案治疗转移性结直肠癌的疗效及安全性分析韩建雄; 骆成俊; 杨波; 尹川; 罗莉; 刘彦【期刊名称】《《解放军医药杂志》》【年(卷),期】2019(031)010【总页数】4页(P27-30)【关键词】结直肠肿瘤; 肿瘤转移; 贝伐珠单抗; 治疗结果【作者】韩建雄; 骆成俊; 杨波; 尹川; 罗莉; 刘彦【作者单位】610000 成都成都市第五人民医院消化内科; 610000 成都成都市第五人民医院妇产科【正文语种】中文【中图分类】R735.34结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是我国常见消化道恶性肿瘤，在其自然病程中，最终发生转移的患者约占50%[1-2]。
手术是CRC的有效首选治疗手段，但部分CRC患者确诊时已出现转移，70%～80%的转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)患者不能进行根治性手术，采取FOLFIRI、FOLFOX等方案行全身化疗认为mCRC的主要治疗手段[3-4]。
近年来，贝伐珠单抗(Bevacizumab, Bev)、西妥昔单抗等靶向治疗药物联合化疗使肿瘤治疗取得了较明显的进步[5]。
FOLFIRI与FOLFOX方案在治疗mCRC中疗效相似[6]，但何种方案联合Bev治疗mCRC更具优势尚不明确；本研究观察Bev 联合FOLFIRI或FOLFOX在mCRC治疗中的应用效果。
现报告如下。
1 资料与方法1.1 一般资料回顾性分析2016年3月—2017年6月我院48例行Bev联合标准双周方案化疗的mCRC患者的临床资料。
①纳入标准：经病理组织学证实为mCRC；均有可评价的客观病灶，并经CT、MRI检查证实；卡氏评分>60分；据末次抗肿瘤治疗结束时间>3周；患者对本研究知情并签署同意书。
②排除标准：合并其他抗肿瘤治疗者；活动性肠炎、炎症性肠病、肠梗阻者；脑转移；临床资料不全者。
根据所联合化疗方案将其分为A组22例和B组26例。
