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聚吡咯基温敏凝胶的制备及性能研究邹锐;陈晓亮;张丽莎;余诺【期刊名称】《东华大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2024(50)2【摘要】为了明确纳米温敏凝胶在光控药物释放和光热治疗等方面的应用价值,通过无皂乳液聚合法,使用单体N-异丙基丙烯酰胺(N-isopropylacrylamide,NIPAM)与壳聚糖(chitosan,CS)合成了体积相转变温度为38.5℃,并具有明显的温敏性的PNIPAM/CS复合温敏凝胶;利用原位吸附法在PNIPAM/CS凝胶颗粒表面生长聚吡咯(polypyrrole,PPy)光响应层,获得结构为球形,尺寸分布为100~200 nm的PNIPAM/CS@PPy纳米凝胶。
当温度从20℃增加到42℃时,凝胶颗粒的水合粒径从250 nm下降到140 nm,表现出温度变化驱动的体积收缩性能。
研究结果表明:纳米凝胶颗粒具有较强的吸收近红外光功能;在808 nm激光照射下,纳米凝胶具有强光热转换性能,其光热升温随着浓度的增加而增强;PNIPAM/CS@PPy在温控药物释放和光热治疗等方面具有潜在的应用价值。
【总页数】6页(P70-75)【作者】邹锐;陈晓亮;张丽莎;余诺【作者单位】东华大学环境科学与工程学院;东华大学材料科学与工程学院【正文语种】中文【中图分类】O6【相关文献】1.漂珠基聚吡咯敏化TiO2复合光催化剂的制备及其光催化性能的研究2.温敏型水凝胶聚(N-异丙基丙烯酰胺-乙烯基吡咯烷酮)的前端聚合法制备及性能3.聚N-异丙基丙烯酰胺/甲基丙烯酸聚乙二醇酯温敏性水凝胶的制备及性能研究4.聚多巴胺温敏水凝胶敷料的制备及其抗菌性能研究5.医用温敏/自显影聚(N-异丙基丙烯酰胺)-共聚-四碘磺酸水凝胶的制备及性能研究因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
Vol.16 2003年9月功能高分子学报Journal of Functional PolymersNo.3Sep.2003明胶-聚异丙基丙烯酰胺水凝胶的pH、温度敏感性X吉静XX(北京化工大学材料科学与工程学院,北京100029)摘要:用明胶(Gel)和N-异丙基丙烯酰胺(N IPA M)为原料,制备了G el/聚异丙基丙烯酰胺(PN IPAM)水凝胶;研究了不同含量的水凝胶的温度、pH敏感性。
结果表明:温度对水凝胶pH敏感性的影响取决于水凝胶的组成。
明胶含量高的水凝胶,其pH敏感性几乎不受温度的影响;当0.50<w PNIPAM<0.90时,则温度越高,pH敏感性越小。
pH值越低,水凝胶的温敏性越小。
但w PNIPAM>0.90时,pH值几乎不影响水凝胶的温敏性。
关键词:明胶;N-异丙基丙烯酰胺;水凝胶;温敏性;pH敏感性中图分类号:O636文献标识码:A文章编号:1008-9357(2003)03-0353-04以明胶和聚异丙基丙烯酰胺(PN IPAM)构成的互穿网络水凝胶是一种结合明胶pH敏感和PN I-PAM温度敏感的智能材料。
当外部刺激条件如温度、pH改变时,则凝胶产生快速体积相变。
这一特性有望应用于人工肌肉(机器人手臂),药物控制释放材料,渗透泵以及需要快速溶胀、消溶胀的生物催化剂的固定化基质[1,2]等方面。
因而研究温度对水凝胶pH的敏感性及pH值对其温敏性的影响规律,可为上述应用提供依据。
1实验部分1.1材料N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM):化学纯,百灵威试剂公司;明胶(Gel):K-911216,开平明胶厂;过硫酸铵(APS):AR级,北京化学试剂三厂;N,N,N,N-四甲基乙二胺,CP级,北京化学试剂三厂;N, N-亚甲基双丙烯酰胺(BIS):AR级,北京化学试剂公司;戊二醛溶液(GLA,w=0.25):CP级,北京华博源科技开发中心。
1.2水凝胶的制备将明胶、N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)、四甲基乙二胺(TEMED)、BIS溶解于去离子水中,待完全溶解后,加入过硫酸铵APS,同时通入氮气;再加入戊二醛GLA,并快速搅拌均匀,室温下静置2h。
N -异丙基丙烯酰胺高分子水凝胶研究进展史海营,李瑞霞,吴大诚(四川大学纺织研究所,四川成都610065)[摘 要]N -异丙基丙烯酰胺基高分子水凝胶的研究进展做了综述。
简要介绍了该类水凝胶的合成方法,重点分析了不同共聚单体及交联剂对水凝胶溶胀性能和环境响应性的影响,尤其是快速响应水凝胶的合成方法和N -异丙基丙烯酰胺/天然大分子水凝胶的特点。
本文也简单介绍了该类水凝胶在不同领域内的应用。
[关键词]N -异丙基丙烯酰胺;高分子水凝胶;快速响应;天然大分子;应用Advance in Polymeric Hydrogels Based on N -isopropylacrylamideShi H aiying,Li Ruix ia,Wu Dacheng(Tex tile Resear ch Institute,Sichuan Univer sity,Chengdu 610065,China)Abstract:T he adv ance in po ly meric hydrog els based on N -iso pr opylacr ylamide w as rev iewed in this paper.T he pr epar ations,the influences o f monomers and cro ss -link ag ents o n the swelling pro per ties and env ir onment sensitiv ity behaviors fo r these hydro gels wer e intro duced br iefly.Especially ,the preparations of rapid -response hy dr og els and the r esear ch o f N -isopro py lacry lamide/natura-l polymers hydr ogels wer e emphasized.T he applica -tions o f the po ly mer ic hydro gels based o n N -iso pr opylacry lamide in different fields wer e summar ized simply.Keywords:N -iso pr opylacry lamide;polymer ic hydrog el;rapid response;nat ur al polymer ;applicatio n[收稿日期]2005-11-09[基金项目]国家自然科学基金资助项目(50473050)[作者简介]史海营(1980-),男,山东人,硕士研究生,主要研究方向:高分子材料的结构与性能。
收稿：２０１２－０８－３０；修回：２０１２－０９－１４；基金项目：国家自然科学基金（Ｎｏｓ．２０７４４００１，２０７７４０４９，２０９７４０５０，２１１７４０７０），科技部国际科技合作项目（Ｎｏ．２００７ＤＦＡ５０７６０），天津市科技支撑计划国际科技合作项目（合同号：０７ＺＣＧＨＨＺ０１２００）及教育部“新世纪优秀人才支持计划”（Ｎｏ．ＮＣＥＴ－１１－０２６４）资助；作者简介：张拥军（１９７１－），男，教授，主要从事水凝胶生物医用材料的基础及应用研究；＊通讯联系人，Ｅ－ｍａｉｌ：ｙｏｎｇｊｕｎｚｈａｎｇ＠ｎａｎｋａｉ．ｅｄｕ．ｃｎ，Ｔｅｌ：０２２－２３５０１６５７．ＰＮＩＰＡＭ温敏微凝胶在生物医学领域中的应用研究张拥军＊，关 英，罗巧芳，刘鹏霄，甘添天，王东东，邢淑滢，廖 望，张娅彭，程 丹（功能高分子材料教育部重点实验室，南开大学化学学院高分子化学研究所，天津 ３０００７１） 摘要：水凝胶因其良好的生物相容性及环境刺激响应性而在生物医学领域有着广泛的用途，但仍存在机械强度差、响应速度慢、不能生物降解等缺点。
针对这些问题，特别是宏观水凝胶响应慢的问题，我们近年来以具有温度敏感性的聚Ｎ－异丙基丙烯酰胺（ＰＮＩＰＡＭ）微凝胶为基础，设计制备了一系列生物材料，分别应用于药物控释、生物传感以及组织工程等生物医学领域。
我们设计制备了具有良好葡萄糖敏感性的ＰＮＩＰＡＭ微凝胶，实现了可自我调控的胰岛素可控释放。
以ＰＮＩＰＡＭ微凝胶为基础，提出了新的聚合胶态晶体阵列光学传感方法，设计制备了多种可快速响应的新型生物光学传感器。
实现了ＰＮＩＰＡＭ微凝胶的实时凝胶化，并将其发展成为一种新型的可注射细胞支架材料。
进一步利用该体系的可逆性，提出了制备在药物筛选、肿瘤研究以及组织工程等领域有重要用途的多细胞球的新方法。
关键词：水凝胶；微凝胶；药物控释；生物传感；细胞支架引言水凝胶是能在水中溶胀而不溶解的交联的亲水性高分子网络。
李兰-东华-⽤变温红外光谱研究温敏性微凝胶的相转变红外光谱研究PNIPAM微凝胶响应温度变化发⽣的相转变李兰，郭辉，查刘⽣?（东华⼤学分析测试中⼼上海201620）摘要：⽤变温红外光谱测试不同温度下D2O介质中聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）微凝胶的红外光谱图，对谱图进⾏差谱和分峰处理。
结果发现PNIPAM微凝胶响应温度变化发⽣相转变后，酰胺Ⅰ峰发⽣了蓝移，酰胺Ⅱ峰、C-H伸缩振动峰发⽣了红移，表明微凝胶中PNIPAM分⼦链上酰胺基团与⽔分⼦之间形成的氢键发⽣断裂，以及异丙基周围的⽔笼结构被破坏，是造成PNIPAM微凝胶发⽣温度变化诱导的相转变的主要原因。
关键词：温敏性微凝胶；聚（N-异丙基丙烯酰胺）；相转变；变温红外光谱；氢键聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)微凝胶是在33℃左右发⽣相转变并伴随体积、折光指数、含⽔量、表⾯电荷密度等物理化学性能变化的温敏性微凝胶[5]，在药物输送、物质分离、传感器等领域有诱⼈的应⽤前景[3]。
相转变是温敏性微凝胶的重要性能，了解它产⽣相转变的机理⼀直是令⼈感兴趣的研究课题。
红外吸收光谱是和分⼦振动有关的分⼦光谱，能反映分⼦中的基团特征及其微环境的变化。
本⽂采⽤变温红外光谱测试不同温度下PNIPAM微凝胶的红外吸收光谱，通过差谱和拟合分峰处理等技术，从分⼦⽔平上研究PNIPAM微凝胶产⽣相转变的机理。
1 实验部分1.1 药品与试剂N-异丙基丙烯酰胺（NIPAM）（Acros），甲苯/环⼰烷（60/40，v/v）中重结晶； N，N’-亚甲基双丙烯酰胺(MBA) (Aldrich)，甲醇中重结晶；过硫酸铵(APS) (上海化学试剂有限公司)，⼄醇中重结晶；D2O (CIL)，氘代度99.9％；去离⼦⽔由Direct Q 型超纯⽔装置(Millipore) 制备。
1.2 PNIPAM微凝胶的合成与纯化将3.8g NIPAM、0.14g MBA和240g去离⼦⽔加⼊到500 mL 四⼝烧瓶中，在通⼊N2 ⽓的情况下搅拌1h。
第47卷第7期2019年4月广 州 化 工Guangzhou Chemical IndustryVol.47No.7Apr.2019天麻素温敏型鼻用原位凝胶的制备研究*钦富华1,蔡 雁2,计竹娃1(1浙江医药高等专科学校,浙江 宁波 315100;2宁波市第九医院药剂科,浙江 宁波 315020)摘 要:以天麻素为主药,泊洛沙姆P407和P188为凝胶材料制备凝胶,考察P407㊁P188的浓度及药物的加入对胶凝温度和体系黏度的影响,优化处方组成;采用无膜溶出法,扩散池法和透析袋法考察凝胶的体外释药行为㊂确定天麻素含量为10%,以P40720%,P1881.5%或2%为优化的处方组成,平均凝胶温度分别为31.5℃和33.6℃㊂体外释放结果显示三种方法药物均释放完全,无膜溶出法显示药物的释放量与溶蚀量具有良好的相关性;透析袋法表明药物以扩散和溶蚀相结合的方式释药,且以扩散方式为主㊂天麻素原位凝胶制备工艺简单,药物释放具有缓释行为,适合鼻腔给药㊂关键词:天麻素;原位凝胶;泊洛沙姆;鼻腔给药 中图分类号:R944.4 文献标志码:A 文章编号:1001-9677(2019)07-0067-04*基金项目:浙江省中医药科技项目(2013ZB120);宁波市科技创新团队(2015C110027)㊂第一作者:钦富华(1981-),副教授,从事药物制剂新机型研究㊂Preparation of Gastrodin Themosensitve Nasal in Situ Gel *QIN Fu -hua 1,CAI Yan 2,JI Zhu -wa 1(1Zhejiang Pharmaceutical College,Zhejiang Ningbo 315100;2Ningbo Municipal Ninth Hospital,Zhejiang Ningbo 315020,China)Abstract :Gastrodin nasal in situ gel was prepared with poloxamer 407and poloxamer 188as the matrices.Effects of concentrations of P407and P188and the addition of drugs on gelation temperature and viscosity of the system were investigated by single factor test.Three methods including membrane-free,Franz diffusion cell and dialysis cell were used separately to study the in vitro drug release characteristics.The content of gastrodin was fixed as 10%,and the optimized formulations were composed of 20%P407and 1.5%or 2%P188.The average gel temperatures were 31.5℃and 33.6℃,respectively.The drug was completely released,and a good correlation between drug release amount and erosion rate of the gel was obtained in membrane-free method.The drug released by the combination of diffusion and erosion in dialysis cell method,and it was consistent with the Higuchi equation.The gastrodin nasal in situ gel with prolonged drug release was simple to prepare and was suitable for nasal administration.Key words :gastrodin;in situ gel;poloxamer;nasal drug delivery天麻素(gastrodin)是兰科植物天麻的主要有效成份,具有镇痛㊁镇静㊁扩张脑血管及保护神经细胞等多种药理作用,临床上被广泛应用于眩晕㊁头痛㊁神经衰弱等疾病的治疗疗效可靠且不良反应小[1-3]㊂天麻素主要作用于脑部,研究认为其透过血脑屏障后在脑内代谢为天麻苷元而发挥作用[4]㊂但天麻素水溶性强,难以透过血脑屏障,脑内浓度远低于其他组织,影响其治疗作用的发挥㊂近年来,药物经鼻腔给药实现脑靶向已成为国内外研究的热点㊂研究表明一些药物经鼻腔给药后,药物分子可以通过嗅部黏膜,沿着嗅神经进入大脑和脑脊液,绕过血脑屏障进入中枢神经系统,发挥治疗作用[5-7]㊂因此,天麻素鼻腔给药系统的开发有望充分提高其治疗作用㊂药物经鼻腔给药的关键是如何减少鼻纤毛对药物的清除作用,以延长药物在鼻黏膜的滞留时间,有效地递送药物至嗅球区,增加药物的吸收,提高脑内浓度水平㊂原位凝胶以溶液状态给药后,可在用药部位立即发生相转变形成凝胶,黏附于黏膜表面,有效延长药物在鼻腔的滞留时间,提高药物的吸收[8-9]㊂本研究以泊洛沙姆为载体材料,制得的天麻素温敏型原位凝胶,并对其体外释放行为进行了考察,为其鼻腔给药制剂的开发提供基础㊂1 试剂与仪器1.1 试 剂天麻素对照品(批号:11807-200205),中国药品生物制品检定所;天麻素原料(质量分数>98%),西安华瑞生物工程有限公司;Poloxamer 407(批号:WPII574B),德国BASF 公司;Poloxamer 188(批号:WPCI514B),德国BASF 公司;乙腈(色谱纯),天津四有精细化学品有限公司;冰乙酸,国药集团化学试剂有限公司;超纯水,Milli-Q 纯水系统㊂1.2 仪 器Dionex U3000高效液相色谱仪,美国戴安公司;ME104型68 广 州 化 工2019年4月电子分析天平,梅特勒-托利多仪器有限公司;NDJ-9S数显黏度计,上海平轩科学仪器有限公司;IKAC-MAG HS4加热磁力搅拌器,广州市科迅实验器材有限公司;CHA-S空气浴恒温振荡器,金坛市国旺实验仪器厂㊂2 实验方法2.1 天麻素HPLC检测方法学色谱条件:色谱柱:Agilent ZorbaxEclipse Plus-C18(4.6mm×150mm,5μm);流动相:乙腈-水(体积比2︓98);流速: 1mL/min;柱温:25℃;检测波长:220nm;进样量:20μL㊂标准曲线的绘制:精密称取干燥至恒重的天麻素对照品49.60mg,用流动相溶解并定容至25mL,作为储备液㊂精密移取储备液0.25㊁0.5㊁1.0㊁2.0㊁3.0㊁4.0mL,用流动相稀释并定容至10.0mL,配制成质量浓度分别为49.6㊁99.2㊁198.4㊁396.8㊁595.2㊁793.6μg/mL的系列对照品溶液,按前述的色谱条件测定㊂精密度试验:取天麻素质量浓度分别为49.6㊁198.4和793.6μg/mL的对照品溶液,1d内重复测定5次,计算日内精密度;连续测定5d,计算日间精密度㊂回收率试验:取空白凝胶3份,分别加入对照品储备液1mL,用流动相稀释并定容至25.0mL,样品经微孔滤膜过滤后进样测定,根据峰面积计算含量求算得平均回收率㊂2.2 处方优化原位凝胶的制备:采用低温溶解法,取处方量P188溶于蒸馏水中,在不断搅拌下缓慢加入P407,继续搅拌使其分散均匀,4℃保存24h,使泊洛沙姆充分溶胀,得空白原位凝胶㊂取处方量的天麻素加入空白凝胶中,搅拌使之溶解,即得天麻素原位凝胶㊂胶凝温度(T gel)的测定:在西林瓶中装入温敏凝胶溶液5g 和搅拌子,插入精度为0.1℃的精密数字温度探头,温度探头完全浸没在凝胶溶液中㊂将其放置在带有精确控温的搅拌器上,转速300r/min,以1~2℃/min的速率缓慢升温,将磁力搅拌子完全停止转动的温度定义为凝胶温度T gel㊂黏度的测定:取凝胶样品溶液20mL置样品管中,用水浴升温至40℃,再以1~2℃/min的速率缓慢冷至10℃,选择合适量程的悬吊式转子测定不同温度下的黏度㊂每个样品管中的凝胶样品重复测定3次,取均值㊂2.3 凝胶体外释放行为考察无膜溶出法[10]:精密移取天麻素鼻用原位凝胶溶液0.5mL,加入到西林瓶中,置(37±1.0)℃的空气恒温振荡器中,预热使溶液完全形成凝胶㊂精密称重(W0)后加入37℃的生理盐水1mL作为释放介质,于恒温振荡仪中振荡(100r/min),分别于0.25㊁0.5㊁0.75㊁1.0㊁1.5㊁2.0㊁3.0㊁4.0h倾出上清液,精密称定(W i),前后2次质量之差即为溶蚀量㊂重新加入生理盐水1mL振荡㊂HPLC法测定倾出液中天麻素含量,计算累积释放率(Q)并绘制释放曲线㊂扩散池法[11]:将透析袋用剪刀剪开,将半透膜(截留分子量7000)固定于供给池与接受池之间㊂供给池中精密加原位凝胶0.2mL,均匀分布后置37℃烘箱中放5min形成凝胶㊂将扩散池放入(35±1)℃水浴中,接受池(接受池体积为6.8mL)中加入已预热至35℃的生理盐水作为接受液,转速为200r/min㊂分别于0.25㊁0.5㊁1.0㊁2.0㊁3.0㊁4.0㊁6.0㊁8.0h取样1mL,并迅速补加同温等量的生理盐水㊂样品经0.45μm微孔滤膜过滤后进样测定,计算累积释放量并绘制曲线㊂透析袋法[10]:精密移取原位凝胶1.0mL置透析袋中,置含100mL生理盐水的烧杯中,(35±1)℃水浴,200r/min搅拌,分别于0.25㊁0.5㊁0.75㊁1.0㊁2.0㊁3.0㊁4.0㊁6.0h取样2.5mL(及时补加等量的新鲜生理盐水)㊂样品经0.45μm 微孔滤膜过滤后HPLC进样测定,计算累积释放量并绘制曲线㊂3 结果与讨论3.1 天麻素HPLC检测方法学在 2.1”项所述的色谱条件下所得空白辅料㊁天麻素对照品及样品的色谱图见图1,天麻素出峰时间约为4min,峰形良好,辅料无干扰,方法专属性好㊂以峰面积(A)对浓度(ρ)进行线性回归,得回归方程A=0.577ρ+8.8707,r=0.9995,表明天麻素质量浓度在49.6~793.6μg/mL范围内与峰面积线性关系良好㊂低㊁中㊁高浓度的日内RSD分别为0.36%㊁0.49%㊁0.66%;日间RSD为0.75%㊁0.98%㊁1.01%,方法精密度良好㊂根据峰面积计算得回收率为98.97%,RSD为0.54%,符合要求㊂图1 HPLC图Fig.1 HPLC chromatograms3.2 处方优化泊洛沙姆胶凝温度适宜,生物相容性好,是常用的温敏凝胶基质材料㊂其中泊洛沙姆407(P407)最为常用,其胶凝温度第47卷第7期钦富华,等:天麻素温敏型鼻用原位凝胶的制备研究69 较低,常加入泊洛沙姆188(P188)进行调节,使其胶凝温度接近人体鼻腔温度(33℃左右)㊂本研究先分别制备了不同质量分数的P407水溶液并测定其T gel 和黏度,见表1和图2㊂结果显示,随着质量分数的增大,P407水溶液的T gel 降低,当P407质量分数为18%以上可形成凝胶,本研究拟采用20%的P407为主要基质,用少量P188调节T gel ㊂实验考察了不同浓度的P188对凝胶T gel 的影响,随着P188用量的增加,体系的T gel 逐渐升高,见表2㊂研究结果显示泊洛沙姆的水溶液具有反向胶凝的性质,升温可促进分子链间的氢键交联,使体系形成网状结构而成凝胶㊂泊洛沙姆溶液的胶凝温度(T gel )随着浓度升高而下降,但在P407/P188混合体系中,P188的存在反而使T gel 升高,其原因可能是P188中亲水性聚氧乙烯(PEO)链段的质量分数高于P407,P188的加入可增加了体系中PEO 的相对量,使整个体系的亲水性增强,T gel 升高㊂表1 P407浓度对凝胶T gel 的影响(n =3)Table 1 Effect of P407concentration on the T gel of gel (n =3)P407浓度/%凝胶T gel /℃15无法凝胶1828.1±0.32023.1±0.72218.6±0.5图2 空白凝胶在不同温度的黏度(n =3)Fig.2 Viscosity of blank gel at different temperatures(n =3)表2 P188浓度及载药对凝胶T gel 的影响(n =3)Table 2 Effect of P188concentration and drug loadingon the T gel of gel (n =3)P188浓度/%T gel /℃空白凝胶载药凝胶023.1±0.725.7±0.6126.6±0.429.9±0.5230.3±0.633.6±1.1432.9±0.940.0±0.5638.7±1.046.3±0.7研究表明药物的加入对基质的胶凝行为产生影响[11]㊂天麻素现有的注射剂型的规格为:2mL:0.2g,本研究参考该规格确定天麻素的含量为10%㊂在空白凝胶基础上加入天麻素,搅拌使溶解,配制成含药为10%的凝胶,考察药物的加入对基质凝胶温度的影响,见表2㊂结果显示天麻素的加入使基质的T gel 明显升高,其主要原因是水溶性药物天麻素的加入使P407/P188凝胶体系的亲水性进一步增强,从而使T gel 升高㊂P188浓度在1%~2%比较适合(T gel 在30~34℃)㊂根据上述结果,本研究最终选取了P188浓度为1.5%和2%两个处方进行后续的研究,其凝胶温度分别为(31.5±0.6)℃和(33.6±1.1)℃,适合于在鼻腔环境中形成凝胶㊂3.3 凝胶体外释放度考察溶蚀法测得的原位凝胶释药曲线见图3㊂分别将累积溶蚀率[X =(W 0-W i )/(W 0-W n )×100%,W n 为第n 次称重时凝胶与西林瓶的总重量(g)]与Q 对时间作图,见图4㊂以Q 对X 作线性回归,分别得方程为Q =0.9805X+3.5729,R 2=0.9966;Q =0.9943X+3.7318,R 2=0.9972,表明泊洛沙姆的溶蚀量与药物的释放存在较强的线性关系㊂图3 溶蚀法测得原位凝胶的释药曲线(n =3)Fig.3 Dissolution profile of in situ gel determined bycorrosionmethod图4 原位凝胶溶蚀曲线(n =3)Fig.4 Corrosion profile of in situ gelFranz 扩散池法测得的原位凝胶释药曲线见图5㊂采用Franz 扩散池法考察天麻素从凝胶中的释放,实际上是天麻素从凝胶向接收液的扩散行为,将释放行为进行数学拟合,见表3㊂结果表明,药物主要以扩散方式释放,符合一级动力学过程㊂透析袋法测得的原位凝胶释药曲线见图6㊂药物在3h 时基本释放完全,将释放曲线(0~3h)进行数学拟合,见表3㊂释放曲线用一级动力学方程和Higuchi 方程处理后拟合度均较好,相比较而言更符合一级动力学方程,表明凝胶中药物的释放是扩散和溶蚀方式相结合,且以扩散为主㊂70 广 州 化 工2019年4月图5 扩散池法测得原位凝胶的释药曲线(n=3) Fig.5 Dissolution profile of in situ gel determined by diffusioncelltest图6 透析袋法测得原位凝胶的释药曲线(n=3)Fig.6 Dissolution profile of in situ gel determined bydialysis method表3 扩散池法和透析袋法测得原位凝胶释药行为拟合方程Table3 The equation of in situ gel release behavior measured by diffusion cell method and dialysis method方法组别模型释药方程R扩散池法P1881.5%P1882.0%Higuchi方程Q=23.625t1/2+36.0620.961一级动力学方程ln(100-Q)=-0.3385t+4.00110.993Higuchi方程Q=21.233t1/2+42.8820.943一级动力学方程ln(100-Q)=-0.3264t+3.84690.986透析袋法P1881.5%P1882.0%Higuchi方程Q=50.217t1/2+12.2090.957一级动力学方程ln(100-Q)=-0.737x+4.26460.977Higuchi方程Q=54.163t1/2+6.88170.972一级动力学方程ln(100-Q)=-0.8431x+4.39560.9924 结 论本研究以泊洛沙姆P407和P188为材料制备得到了凝胶温度分别为31.5℃和33.6℃的天麻素原位凝胶,并采用三种不同的方法对其体外释药行为进行了考察,结果显示凝胶中药物的兼有扩散方式和溶蚀方式,且以扩散为主㊂本研究制备的天麻素原位凝胶工艺简单,药物释放具有一定缓释行为,适合进一步进行鼻腔给药研究㊂参考文献[1] 龚其海,石京山,杨丹莉,等.天麻素在中枢神经系统的药理作用及其机制[J].中国新药与临床杂志,2011,30(3):176-179. 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温敏型聚合物PNIPAM的改性及应用研究进展吕青芸;沈勇;王黎明;徐丽慧【摘要】本文综述了对温敏型聚合物PNIPAM的改性研究及其应用,主要介绍了嵌段共聚法、接枝法、互穿聚合物网络结构法、共混法以及一些特殊的改性方法,总结了近年来PNIPAM改性的最新研究进展,同时总结了各种改性方法的优缺点,并展望了PNIPAM这种温敏性材料以后的发展.【期刊名称】《合成化学》【年(卷),期】2019(027)005【总页数】6页(P400-405)【关键词】聚(N-异丙基丙烯酰胺);改性;应用;综述【作者】吕青芸;沈勇;王黎明;徐丽慧【作者单位】上海工程技术大学服装学院,上海 201600;上海工程技术大学服装学院,上海 201600;上海工程技术大学服装学院,上海 201600;上海工程技术大学服装学院,上海 201600【正文语种】中文【中图分类】O63近年来，高分子聚合物逐渐成为人类生活中广泛应用的材料。
目前已发现的单聚物有限，且单体聚合物性质单一，尚不能满足人类发展的需要，因此发展多组分聚合物成为高分子材料学科的发展趋势。
环境响应型聚合物能对外界环境的刺激变化做出相应的反应，以物理或化学信号的方式表现出来。
作为高分子化合物中比较特殊的一类，环境响应型聚合物在智能材料的开发、生物医药领域中有着十分重要的作用。
聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)是一种温度响应型高分子聚合物，其最低临界相转变温度(LCST)为32 ℃，在32 ℃下，PNIPAM由均相变为非均相，但是PNIPAM的单体聚合物在常温下脆性大，且柔软性较差，这些性质限制了其应用[1-3]。
因此常采用嵌段共聚法、接枝法、共混法、互穿网络结构法以及超支化方法等对其进行改性。
PNIPAM之所以能在温度改变的情况下发生相的转变，是因为PNIPAM的分子结构里同时含有疏水的异丙基和亲水性的酰胺基团[4]。
在温度低于LCST时，整个分子由亲水性的酰胺基基团主导，酰胺基基团在分子间氢键的作用下，和H2O结合，分子表现出亲水性，溶液呈均一相；在温度高于LCST的情况下，整个PNIPAM分子由疏水性的异丙基基团主导，酰胺基基团与水分子间的氢键发生断裂，水分子被释放出来，同时，在酰胺基基团之间形成分子内氢键，这使得PNIPAM表现出疏水性，溶液呈非均相[5-6]。
化学与生物工程2011,Vol.28No.7
Chemistry&Bioengineering5
基金项目:四川理工学院人才引进项目(2008RCYJ01)收稿日期:2011-04-28作者简介:李富兰(1974-),女,四川自贡人,硕士,实验师,主要从事应用化学方面的研究。E-mail:lifulan.2008@163.com。
doi:10.3969/j.issn.1672-5425.2011.07.002NIPA系温敏凝胶的制备及应用研究进展李富兰1,周雪松2,颜 杰1,张承红1(1.四川理工学院材料与化学工程学院,四川自贡643000;2.中橡集团炭黑工业研究设计院,四川自贡643000)
摘 要:N-异丙基丙烯酰胺(NIPA)同时具有亲水性的酰胺基和疏水性的异丙基,使其系列聚合物具有优良的温敏智能特性和记忆效应,已在药物缓释、物料分离、酶的固定、生物医学材料等领域得到广泛应用。综述了NIPA系温敏凝胶的制备方法及应用方面的研究进展,并提出了未来的发展方向。关键词:温敏凝胶;N-异丙基丙烯酰胺;制备;应用中图分类号:TB381 文献标识码:A文章编号:1672-5425(2011)07-0005-05
温敏凝胶是指其体积能响应温度变化而发生变化的高分子水凝胶。当温敏凝胶在水或水溶液中溶胀时,随着温度改变其体积发生不连续的变化,在某一临界温度附近,随温度的微小改变,其体积会发生突跃性变化。目前,研究最为广泛的温敏凝胶是热缩型的N-异丙基丙烯酰胺(NIPA)系水凝胶。自1984年Hiro-kawa等[1]发现聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPA)水凝胶具有温度敏感特性以来,NIPA系凝胶引起了人们极大的兴趣。PNIPA水凝胶的低临界溶解温度(LCST)约为33.2e,接近人体温度,可广泛应用于药物缓释、物料分离、酶的固定、生物医学材料等领域。Tana-ka[2]及Ilman等[3]从热力学角度对温度刺激响应性水凝胶的体积相转变行为进行了系统的研究,将诱导水凝胶体系发生相转变的分子间相互作用归纳为4类:疏水作用、范德华力、氢键、离子间作用力,并探讨了离子化对这些作用力的影响。Tanaka等通过测定聚合物链的持续长度b和有效半径a之比(代表聚合物链的刚性)与敏感性之间的关系,提出以半经验参数s作为有无敏感性的判断依据。事实上,自NIPA系温敏凝胶问世以来,还没有哪一种理论可以完美地解释其温敏机理,这一领域尚待深入探索。作者在此综述了NIPA系温敏凝胶的制备和应用研究进展,以期为温敏凝胶的研究工作提供参考。1 温敏凝胶的制备传统方法制备的NIPA系温敏凝胶存在响应速度慢、机械强度低等缺陷,为满足应用要求,研究者们通常采用共聚、多孔结构、网络互穿、控制凝胶尺寸等方法改性凝胶。1.1 共聚通过共聚引入不同的基团可以改变温敏凝胶的反应速率、弹性模量和LCST等各项性能[4,5]。Salmaso等[6]将NIPA与亲水性的丙烯酰胺共聚制备出LCST为37e的温敏凝胶,相变温度与人体温度非常接近,在生物医学上极具应用前景。史向阳等[7]制备了疏水性的丙烯酸酯及丙烯酸胆固醇酯与NIPA的一系列共聚物,其LCST比均聚的PNIPA低。Chearil等[8]将可降解基团引入凝胶,不仅改变了凝胶的LCST,还使凝胶兼具生物可降解特性。NIPA单体与离子性单体共聚也会改变温敏凝胶的多种性能[9,10]。Lee等[11]改变NIPA与2-丙烯酰胺基-2-甲基丙烷磺酸钠(NaAMPS)的摩尔比制备了一系列温敏凝胶,NaAMPS含量越大,凝胶的LCST越高,溶胀比也随之提高。Hahn等[12]采用不同离子单体与NIPA进行自由基共聚,结果表明,阳离子共聚物水凝胶的LCST变化不大,但阴离子的引入使凝胶的LCST明显升高,尤其在NaCl溶液中相分离现象非常突出,表明阴离子共聚物网络对水的亲和力增加。目前研究较多的也主要是阴离子型水凝胶。1.2 多孔结构制备具有相互连接孔结构的水凝胶,使溶剂的吸 李富兰等:NIPA系温敏凝胶的制备及应用研究进展/2011年第7期6 收或释放通过孔洞对流而不是扩散产生,会对水凝胶的溶胀性能及溶胀(退溶胀)动力学行为产生很大影响[13]。Zhuo等[14]以聚乙二醇(2000~6000)作为致孔剂制备了多孔结构温敏PNIPA水凝胶,凝胶的退溶胀速率和溶胀速率都明显加快,而且多孔结构为药物包埋等实际应用提供了便利。Zhang等[15,16]采用相分离技术,在蔗糖和葡萄糖水溶液中进行聚合/交联,通过热诱导溶剂和聚合物发生相分离制备多孔结构凝胶,结果表明,此类凝胶可在几分钟内快速响应,而且因聚合物链在混和溶剂中能够更充分地扩展,使凝胶具有很高的膨胀比。不过,由于孔洞塌陷后相互粘连,通常多孔凝胶再溶胀速率比退溶胀速率慢得多。1.3 网络互穿互穿聚合物网络技术(Interpenetratingpolymernetwork,IPN)是指由两种或两种以上聚合物通过网络互穿缠结而形成的一类独特的聚合物共混物或聚合物合金。交联作用加上IPN的特殊结构可使凝胶产生特殊协同作用并具有较高的机械强度。Chen等[17]制备聚N-异丙基丙烯酰胺/羧甲基纤维素(PNIPA/CMCS)的网络互穿凝胶,发现引入CMCS对PNIPA的LCST没有影响,这与接枝共聚明显不同,证明此网络互穿凝胶里两种物质相对独立,因此各自的特性得以保存。deMoura等[18]由异丙基丙烯酰胺和海藻酸钙制成网络互穿凝胶,力学性能得到改善而且LCST为37e,接近人体温度,医学前景看好。刘冰等[19]制备出PNIPA和魔芋葡甘聚糖(KGM)的新型IPN凝胶,当外界温度从20e迅速转变为37e时,凝胶在5min内快速收缩,温敏性大大提高,而且由于KGM的引入,使得该IPN凝胶具有很好的可降解特性。1.4 凝胶尺寸凝胶尺寸越小响应速率通常也越快,凝胶尺寸还可影响凝胶的LCST、溶胀率等。目前,微凝胶是温敏凝胶的一个研究热点。Pelton等[20,21]首先报道了温敏PNIPA微凝胶的制备与表征。Tanaka等[22]研究表明,水凝胶溶胀或收缩达到平衡所需的时间与水凝胶的线性尺寸的平方呈正比,即SWR2/D。其中S为水凝胶溶胀或去溶胀的特征时间,R为水凝胶的线性尺寸,D为水凝胶的协同扩散系数。Chia等[23]引入亲水性的丙烯酸(AA)和NIPA制备了平均直径200~500nm的微凝胶。Sahiner[24]采用微乳聚合技术合成了具有高分散性的核壳结构纳米温敏凝胶,颗粒直径在50~150nm。1.5 其它Zhang等[25]以丙烯酸(AA)和NIPA制备了P(NIPAM-co-AA)梳型结构水凝胶,这是一种特殊的共聚方式,其接枝链的疏水相互作用产生多个疏水核,大大促进了交联链的聚集,凝胶退溶胀速率明显加快。Strachotov等[26]采用冷冻法制备凝胶,由冰晶充当致孔剂,同时掺杂硅,使孔洞结构得以支撑。孔洞结构有助于排挤水分,硅的加入避免了孔洞坍陷后的粘连,因此凝胶响应速率极快,只需6s便能实现72%的溶胀或去溶胀,实现完全的去溶胀或平衡溶胀也仅需14s,并且该凝胶的重复可逆性极佳。除化学方法外,辐射法也是制备温敏凝胶的常见方法[27],辐射法无需使用化学引发剂和其它化学物质,且射线穿透力强、分布均匀,可通过调节辐射剂量和剂量率来控制反应的速率和程度。E-lMohdy等[28]以辐射法配合使用致孔剂制备了PNIPA凝胶,结果表明,温度高于LCST时制备的凝胶,其平衡溶胀率最高可达300~400,明显优于温度低于LCST时制备的凝胶。
2 温敏凝胶的应用2.1 药物缓释药物控制释放就是根据患者身体状况的变化来实现药物的可控释放。当人体受疾病困扰时,所需药物就释放出来;当病情好转时,药物就被封闭。药物缓释体系相对于传统的给药,具有无可比拟的优越性:(1)可根据医疗需要控制药物进入的区域及释放量;(2)尽量减轻整个系统对组织的有害作用;(3)减少药物投入量,即提高药物释放和吸收的效率。PNIPA系凝胶的LCST接近于体温,可以通过温度调节来实现对药物的吸附和释放,是目前研究最广泛的温敏凝胶。近年来,PNIPA系凝胶在药物控制释放方面已有许多研究报道[29,30]。利用NIPA系温敏凝胶对药物进行控制释放主要有2种模式:(1)当环境温度低于LCST时,凝胶溶胀吸附药物,当环境温度高于LCST时,药物随凝胶的收缩而快速释放。(2)/开-关0模式。在NIPA系水凝胶中引入疏水组分,当环境温度高于LCST时,水凝胶表面形成薄而致密的皮层,阻止凝胶内部的水和药物向外释放,此时水凝胶处/关0的状态;当环境温度低于LCST时,皮层溶胀消失,水凝胶处/开0的状态,内部的药物以自由扩散的方式向外快速释放,此即药物控制的/开-关0模式。第一种模式存在的缺点是当水凝胶处于溶胀状态时,包含在内部的药物也会向外扩散,而升温后水凝胶迅速收缩药物又释放太快,不能李富兰等:NIPA系温敏凝胶的制备及应用研究进展/2011年第7期 7 达到所希望的控释要求。因而这种释药模式已基本被第二种模式替代。Dong等[31]将对胃有刺激作用的吲哚美辛包埋于pH值和温度双重敏感性的水凝胶中,发现在pH=714的介质中药物的释放比pH=1.4的介质中更快,减少了药物的副作用而达到定向释放的目的。琚正川等[32]采用乳液聚合法合成出NIPA与DADMAC的共聚物凝胶微球,相变温度约31e。他们将氟呱酸包埋于该凝胶中,发现微量阳离子型单元DADMAC的引入对药物的吸附和释放有较大的影响,DADMAC量越多,吸附的氟呱酸药物也越多,同样,在LCST附近,温度的变化也对药物的释放影响很大。2.2 物料分离NIPA系水凝胶还可应用于物质的富集与分离。NIPA系温敏凝胶在LCST附近,随温度的微小改变,其体积的变化会发生突跃,变化的幅度可达数倍至数十倍。由于这种膨胀和收缩发生在相当窄的温度范围内,人们可以利用这一温度释放预先溶胀在凝胶中的物质,在LCST附近反复升温或降温,使水凝胶反复选择性地吸收和释放,从而达到分离的目的。利用温敏凝胶对生物分子溶液进行浓缩分离有着突出的优点:(1)水凝胶容易再生,可以反复使用;(2)耗能少,不需要高温高压;(3)不会使蛋白质发生变性或中毒,有利于生物物质的分离以及稀溶液的分离;(4)可根据被浓缩分离的生物物质的尺寸和性质设计凝胶的交联密度或单体结构;(5)分离的效率高。Fukuoka等[33]用温敏凝胶提取镉离子,结果表明5e下温敏凝胶的提取效率非常高。Tokuyama等[34,35]成功地将温敏凝胶应用于金、铟等金属离子的分离。Morisada等[36]将温敏凝胶应用于吸附蛋白质。Zhuang等[37]采用温敏聚(N-异丙基丙烯酰胺-2-丙烯酰胺-2-甲基磺酸丙酯)水凝胶浓缩牛血清蛋白溶液,分离效率达80%以上。2.3 活化酶的固定近年来酶的固定化技术得到了较大发展,为酶制剂的应用创造了有利条件。固定化酶最显著的优点是在保证一定酶活力的前提下,反应产物易于分离,酶的稳定性增加且能重复使用。水凝胶与酶结合后,利用两者的优点可实现对反应的控制,并可进行动力学研究及电化学分析。将酶固定于水凝胶中,酶可以随着温度在LCST附近的升降和凝胶的消溶胀与重新溶胀,使反应中断或接通,起到/分子开关0的作用。Hoshino等[38]在碱性条件下将淀粉酶固定在NI-PA和甲基丙烯酸缩水甘油酯的共聚物上,分别测量固定化酶和自由酶对淀粉溶液的糖化作用,发现固定化酶的活性保存了90%,比传统固定化方法所得固定化酶的保留活性要高,并且使用后可以通过离心从产物中分离复原,能够重复使用。Liu等[39]研究了在PNIPA上固定糜蛋白酶,通过调节体系温度实现酶活性的开关。Komori等[40]采用酶修饰电极在PNIPA凝胶上固定糜蛋白酶,并且通过调节体系温度来实现酶活性的开与关。2.4 机械方面由于温敏凝胶在外界温度变化时体积发生突变产生机械能,可以实现化学能和机械能的直接转换,从而开发出以凝胶为主体的化学阀、驱动器、传感器、药物控制释放系统、分子分离系统等机械产品。陈莉等[41]选择综合性能较好的光二次聚合温敏凝胶设计了流体控制模型,结果表明用此类强度较高的凝胶制作温敏机械阀门具有较高的可行性。唐俊等[42]采用自由基聚合的方法合成了PNIPA水凝胶,该水凝胶可作为微流控系统中的微控阀直接使用。2.5 生物医药材料由于温敏凝胶随温度变化能快速吸收和释放水,可应用于生物医用材料。但是,人工合成的温敏凝胶的生物相容性不如天然材料,并且聚合物中缺少与组织细胞亲和的基团,通常需要对其进行改性。Annaka等[43]将PNIPA以共价键形式固定在聚苯乙烯板(TCPS)表面进行细胞培养。37e下,细胞在TCPS表面吸附聚集,此时TCPS显示疏水性,当温度降至32e时,TCPS显示亲水性,接枝有PNIPA的TCPS体积大大膨胀,整体细胞群在保持细胞间连接状态下以片状形态脱附。Ibusuki等[44]将PNIPA接枝到明胶上,其接枝物不仅保有温敏特性,还具备良好的生物相容性,因此用于可注射型支架具有一定的优越性。
