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阿尔茨海默病研究论文摘要阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种神经退行性疾病，通常发生在老年人。
AD的主要症状是记忆力丧失和认知功能下降。
本文综述了关于AD的研究进展，包括AD的病因、危险因素、诊断和治疗方法。
病因AD的病因至今还不完全清楚，但已知的是该疾病与β-淀粉样蛋白（β-amyloid protein）的积累有关。
β-淀粉样蛋白是一种多肽蛋白，它会在脑内聚集形成斑块，导致神经元死亡和脑萎缩。
此外，tau蛋白的异常磷酸化也与AD的发生有关，这会导致tau蛋白脱离微管，并在神经元质膜内聚集形成神经原纤维缠结。
危险因素AD的危险因素包括基因、环境和生活方式因素。
一些基因突变会增加AD的发生风险，例如APOE基因ε4等。
环境因素如空气污染、重金属、杀虫剂等也与AD的发生有关。
此外，生活方式习惯也会影响AD的发生风险，如不健康的饮食、缺乏运动、抽烟等均会加速AD的发展。
诊断AD的早期诊断十分重要，因为越早诊断越有利于治疗和延缓病情进展。
目前，AD的诊断主要是通过症状和神经心理评估进行的。
磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET）等影像学检查也有助于AD的诊断。
治疗目前AD的治疗方法主要是通过药物治疗和非药物治疗来缓解病情。
药物治疗包括乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂等。
非药物治疗包括认知训练、心理治疗和艺术疗法等，这些治疗方法能够缓解AD患者的丧失机能和情感紊乱等症状。
结论AD是一种复杂的神经退行性疾病，其发病机制、风险因素和治疗方法都需要深入研究。
对于仍处于早期阶段的AD，现有的治疗方法能够缓解症状和延缓病情进展。
未来的治疗方法需要更加精准和个体化，针对患者的病情和基因特征进行个性化治疗。
这将为AD患者提供更好的治疗效果和生活品质。
阿尔兹海默病因及发病机制分析阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）是一种慢性进行性神经系统疾病，是中老年人常见的神经退行性疾病，也是老年痴呆症的主要类型。
该病由德国神经病学家Alois Alzheimer于1906年首次发现并描述，以他的名字命名。
阿尔茨海默病表现为渐进性的认知和记忆障碍、行为和个性改变，最终导致病人失去独立生活的能力并丧失人格。
阿尔茨海默病的病因和发病机制仍不完全清楚。
当前研究认为，阿尔茨海默病可能与以下因素有关：1. 遗传因素：阿尔茨海默病有很强的家族聚集性，遗传基因研究已经发现，阿尔茨海默病的发生与多个基因有关，其中最重要的风险基因为APOE ɛ4（载脂蛋白 E ɛ4），该基因是阿尔茨海默病最常见的风险因素。
APOE ɛ4的携带者有更高的患病风险，并且随着携带基因的数量增加，患病的风险也会增加。
2. 神经退化：阿尔茨海默病的特征性病理改变是神经元和突触的严重损失。
具体来说，神经细胞体和树突萎缩，而突触丧失或退化，这样会导致有关认知和记忆的神经回路的功能失调。
神经退化还导致了神经元和胶质细胞中特殊的蛋白质聚集，特别是β淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白，这是阿尔茨海默病的关键特征之一。
3. 神经炎症：神经炎症可能是阿尔茨海默病发病机制中的一个重要环节，患者的大脑组织中的神经胶质细胞会释放炎症介质，引起局部神经元的炎症反应，从而加速神经退化和记忆丧失。
4. 神经递质异常：神经元通信依赖于神经递质，而许多神经递质，包括乙酰胆碱、谷氨酸和多巴胺，在阿尔茨海默病的大脑中发生异常。
神经递质改变会导致大脑神经元的功能异常，并加速神经退化进程。
总之，阿尔茨海默病的发病机制非常复杂，可能涉及到遗传、神经退化、神经炎症、神经递质异常等多个方面。
虽然目前我们还没有解决阿尔茨海默病的方法，但通过提高公众意识并加大研究力量，我们有望在未来找到有效的预防和治疗方法，帮助患者减轻痛苦并提高生活质量。
阿尔茨海默综合症的病因研究和新治疗进展阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease）是一种常见的神经退行性疾病，主要影响老年人。
不同于正常的衰老过程，阿尔茨海默病会导致智力和记忆方面的衰退，甚至影响到日常生活。
目前，科学家们对这种疾病的病因和治疗方案作出了一些重要的发现和进展。
病因研究始终是阿尔茨海默病研究的核心。
科学家们早期认为，这种疾病的主要原因是生活方式因素和遗传基因的相互作用。
然而，随着研究的深入，人们发现许多其他因素也在疾病的发生和发展过程中起着重要作用。
首先，炎症和免疫系统的异常活动被认为与阿尔茨海默病的发病机制密切相关。
研究人员发现，在患有阿尔茨海默病的人群中，大脑中的炎症反应明显增加。
这可能是导致神经元损伤和病情恶化的主要原因之一。
因此，许多研究致力于探索如何通过调节免疫系统来治疗这种疾病。
目前一些药物已经在动物模型中显示出抑制炎症反应的潜力，为今后的治疗方案提供了新的方向。
此外，蛋白质代谢异常也成为了阿尔茨海默病研究中的热点议题。
许多病例中发现患者大脑中出现了β淀粉样蛋白（β-amyloid）和磷酸化Tau蛋白的异常沉积。
这些沉积物形成带状结构，称为淀粉样斑块和神经纤维缠结。
这些异常蛋白质的累积导致神经元的死亡与失活，从而引发记忆和认知功能退化。
因此，寻找抑制这些异常蛋白质沉积的方法成为了治疗阿尔茨海默病的关键方向。
近年来，研究人员开发了抗β淀粉样蛋白的药物，旨在阻断异常蛋白的聚集，迄今为止，已经取得了一些初步的成功。
此外，新的进展还包括基因治疗的前景。
研究人员发现特定基因变异与阿尔茨海默病的风险密切相关，例如APOEε4等基因突变。
这些突变会导致异常蛋白质的代谢和清除过程紊乱，从而增加发病风险。
基因治疗试图通过修复这些基因变异来实现治愈效果。
虽然目前的研究还处于早期阶段，但对于基因编辑技术的发展和突破性的进展，让科学家们对基因治疗阿尔茨海默病充满了希望。
综上所述，阿尔茨海默病的病因研究和新治疗进展给了人们对于这种严重疾病的未来充满了希望。
阿尔茨海默症的研究进展阿尔茨海默症（AD）即老年痴呆症，是以老年斑和神经元纤维缠结为主要病理特征的神经退行性疾病。
针对病因、发病机理、诊断及治疗等方面，对AD 的最新研究进展进行综述。
标签：阿尔茨海默症；诊断方式；治疗手段阿尔茨海默症（alzheimer’s disease，AD）是一种多发生在老年期的、多病因的大脑皮质经系统变性病变[1]，其病理特征主要为大面积大脑皮质萎缩，大脑及海马区出现β淀粉样蛋白（Aβ），并在细胞外积累形成老年斑（SP），脑神经细胞内tau蛋白异常聚集，出现由成对螺旋丝（PHF）组成的神经纤维缠结（NTF）、脑皮质神经细胞减少等[2]。
其临床表现为进行性记忆障碍、运动障碍、认知障碍等。
阿尔茨海默症的病因、发病机理至今不明，给临床的预防及治疗带来了很多困难。
笔者从其病因、发病机理、诊断及治疗等方面，对阿尔茨海默症的最新研究进展进行综述。
1 病因及各种发病学说1.1 基因学说通过分子生物学技术，已经为AD的深入研究提供了较好的试验基础。
研究表明，有4种基因与AD有关，涵盖了大约50%AD患者的病因[3]。
（1）APP基因与早发性家族性AD：APP蛋白是一种跨膜糖蛋白，存在于全身组织细胞膜上，APP降解生成Aβ，Aβ自聚形成极难溶解的沉淀，不断沉积导致老年斑及tau样蛋白，诱导慢性炎性反应，最终导致神经元功能减退，出现阿尔茨海默症。
（2）载脂蛋白E（ApoE）基因与迟发AD及散发AD。
（3）早老素-1（PS-）和早老素-2（PS-2）基因与AD的关系。
1.2 碱能学说近事记忆障碍是早期AD的主要临床症状，而大脑内乙酰胆碱（Ach）浓度被认为与近事记忆相关[4]。
胆碱能神经元能合成大量Ach，经投射纤维输送至大脑皮质和海马。
研究表明，在AD患者的脑脊液和脑组织中，胆碱能神经元部位的严重缺失、变性以及功能缺陷，损坏了乙酰胆碱能神经，导致学习记忆减退和认知障碍，产生阿尔茨海默症症状。
线粒体在阿尔兹海默症发病机制中的作用研究进展发表时间：2019-11-11T10:34:10.583Z 来源：《医药前沿》2019年28期作者：陈付艳1,2 谭乔芮3[导读] 阿尔茨海默症（AD）是一种以渐进性记忆衰退、认知障碍、语言障碍、人格改变等为特征的神经系统退行性疾病。
（1天津中医药大学第一附属医院针灸科天津 300193）（2国家针灸临床医学研究中心天津 300193）（3天津中医药大学研究生院天津 300193）【摘要】近年来，随着对阿尔茨海默症（AD）研究的不断深入和发展，线粒体功能障碍在AD发病机制中的作用也逐渐被认识和重视。
本文从线粒体的氧化应激、分裂障碍、损伤及自噬等方面，对线粒体在AD发病机制中的作用进行了探究与综述，以期为AD的早期诊断及靶向药物的研制提供新的思路。
【关键词】阿尔茨海默症；线粒体；综述【中图分类号】R541 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）28-0005-03The role of mitochondria in the pathogenesis of Alzheimer's disease:a reviewChen Fuyan1,2, Tan Qiaorui31 Department of Acupuncture and Moxibustion, the First Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China2 National Center for Clinical Medical Research of Acupuncture and Moxibustion, Tianjin 300193, China3 Graduate School of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China【Abstract】Recent years, with the in-depth study and development of Alzheimer's disease (AD), the role of mitochondria dysfunction in the pathogenesis of AD has gradually been recognized and attached importance. In this paper, the role of mitochondria in the pathogenesis of AD was explored and summarized from the perspective of oxidative stress, catastrophe, injury and autophagy of mitochondria, so as to provide new ideas for the early diagnosis of AD and the development of targeted drugs.【Key words】Alzheimer's disease; Mitochondria; Review阿尔茨海默症（AD）是一种以渐进性记忆衰退、认知障碍、语言障碍、人格改变等为特征的神经系统退行性疾病。
阿尔茨海默病的病因与发病机制研究进展
郭佳越;汤燚;杨银;张云智
【期刊名称】《中国医药导报》
【年(卷),期】2024(21)1
【摘要】阿尔茨海默病(AD)是以认知功能进行性损害为特征的神经系统退行性疾病,然而目前AD的发病机制仍不明确。
AD的发生与多种因素相关,其中β淀粉样
蛋白沉积和Tau蛋白的异常磷酸化引起的神经原纤维缠结是AD的两种特征性病
理改变。
随着分子生物学的进展,基因突变、线粒体损伤、细胞内异常氧化应激及
神经递质的异常代谢也被认为是AD发生的共同机制。
本文综述了AD的病因和发病机制的最新研究进展,以期为AD的防治药物研发和潜在靶点选择提供新的方向。
【总页数】4页(P39-42)
【作者】郭佳越;汤燚;杨银;张云智
【作者单位】大理大学公共卫生学院;大理州第二人民医院门诊部
【正文语种】中文
【中图分类】R742
【相关文献】
1.阿尔茨海默病的致病因素和发病机制研究进展
2.阿尔茨海默病病因及发病机制研究进展
3.阿尔茨海默病病因及发病机制研究进展
4.阿尔茨海默病病因及发病机制
研究进展
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阿尔兹海默病因及发病机制分析阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种常见的中老年人神经退行变性疾病，主要表现为记忆力、思维能力、情感和行为的逐渐减退，严重影响患者的生活质量和社会功能。
其主要致病因素包括：遗传因素、老年退行性变、神经元炎症反应、脑内中毒物质积累等。
遗传因素是导致AD形成的重要因素之一。
其中，常见的遗传因素主要包括三类：APOE 基因、PSEN1基因和PSEN2基因。
APOE基因编码载脂蛋白E，其在大脑细胞膜和细胞外基质中有重要的定位和功能，研究表明，APOEε4等位基因是AD的遗传风险因素之一。
PSEN1基因和PSEN2基因分别编码PS1和PS2，是γ-分泌酶的主要组成部分之一。
γ-分泌酶是β-淀粉样蛋白（Aβ）前体的代谢酶，其中APP在γ-分泌酶的作用下被分解成Aβ蛋白质。
PSEN1和PSEN2基因突变与AD的发生密切相关。
老年退行性变和神经元炎症反应也被认为是导致AD的重要因素之一。
老年退行性变是一种常见的中老年人疾病，主要表现为神经细胞功能逐渐下降，造成大脑体积减小。
而神经元炎症反应是一种免疫细胞和神经细胞相互作用的过程。
多项研究发现，在AD患者中，慢性神经炎症反应被认为是导致大脑神经元病变和功能失调的主要机制之一。
此外，脑内神经毒素的积累也可能是导致AD的重要因素之一。
μ-淀粉样蛋白（Aβ）的聚集是导致AD发展的主要机制之一，其形成是因为Aβ前体经过γ-分泌酶的作用，形成Aβ单体，然后通过其与其他蛋白质的交互作用，形成Aβ密集斑块。
此外，tau蛋白的异常聚集也可能是导致AD的另一个重要机制，该蛋白的聚集不仅会导致神经元的损害，还可能影响正常的神经元功能。
综上所述，阿尔茨海默病的主要致病因素包括遗传因素、老年退行性变、神经元炎症反应和脑内毒素积累等，各种因素之间相互交织，共同导致神经细胞的严重损伤和功能障碍，最终造成AD的发展和进展。
因此，在AD的预防和治疗中，应综合考虑多种因素，采取多种治疗措施，以提高治疗效果，改善AD患者的生活质量。
阿尔茨海默病发病机制研究进展・综述・付剑亮１，邵福源２・（１．上海交通大学附属第六人民医院神经内科，上海２００２３３２．第二军医大学附属长征医院神经内科，上海２００００３）
摘要：阿尔茨海默病（ＡＤ）病因及发病机制尚未完全阐明，有关其发病机制有Ｂ－淀粉样蛋白级联假说、Ｔａｕ蛋白假说、神经血管学说和氧化应激学说等多种。本文就现有较公认的发病机制研究进展作一综述。关键词：阿尔茨海默病；发病机制；Ｂ一淀粉样蛋白；Ｔａｕ蛋白：氧化应激中图分类号：Ｒ７４９．１６；Ｒ９７１文献标志码：Ａ文章编号：１６７２・９１８８（２０１０）０７－０３９０．０５
ＰｒｏｇｒｅｓｓｏｆｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ＳｄｉｓｅａｓｅＦＵＪｉａｎ—ｌｉａｎｇ，ＳＨＡＯＦｕ－ｙｕａｎ
（１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｙ，６ｔｈＰｅｏｐｌｅ＇ｓＨｏｓｐｉｔ口１．ＳｈａｎｇｈａｉＪｉａｏｔｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ；
２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｙ，ＣｈａｎｇｚｈｅｎｇＨｏｓｐｉｔａｌ，ｔｈｅＳｅｃｏｎｄＭｉｌｉｔａｒｙＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅ瑙ｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００００３．Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｗｉｔｈｔｈｅｕｎｃｌｅａｒｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｓｅｖｅｒａｌｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓａｂｏｕｔｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＡＤ，ｓｕｃｈａｓｔｈｅｐ－ａｍｙｌｏｉｄ
ｃａｓｃａｄｅｔｈｅｏｒｙ，Ｔａｕｐｒｏｔｅｉｎｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ，ｎｅｕｒｏｖａｓｃｕｌａｒｔｈｅｏｒｙ，ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｔｈｅｏｒｙ，ｅｔｃ．ｗｅｒｅｐｒｏｐｏｓｅｄ．ＴｈｉｓｒｅｖｉｅｗｄｅｓｃｒｉｂｅｓｒｅｃｅｎｔｉｍｐｏｒｔａｎｔｆｉｎｄｉｎｇｓｏｆｐｏｔｅｎｔｉａｌｒｅｌｅｖａｎｃｅｔｏｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＡＤ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ；ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ；ｐ－ａｍｙｌｏｉｄｐｒｏｔｅｍ；Ｔａｕｐｒｏｔｅｉｎ；ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ
认知功能障碍的发病率随年龄增长而升高，在当今老龄化日趋明显的社会其己成为临床的常见症状。认知功能损伤严重者即为痴呆。据统计，目前全球痴呆患者已超过３０００万，其中逾半为阿尔茨海默病（ＡＤ），其余为血管性痴呆（ＶａＤ）和ＡＤ／ＶａＤ混合性痴呆及其他类型的痴呆。可见，ＡＤ是老年期认知功能障碍最主要的病症。ＡＤ病情呈进行性发展，患者通常在确诊后的１０年内不治而亡，堪称本世纪危害人类健康的最严重疾病之一，相关研究的重要性不言而喻。认识ＡＤ的发病机制是有效防治该病及其他认知功能损害性疾病的基础。尽管ＡＤ的起因繁杂，涉及诸多病理过程，要完全阐明相关疾病机制绝非一朝一夕，收稿日期：２０１０－０５－０６：修回日期：２０１０－０５．２７作者简介：付剑亮．医学博士，副主任医师，主要从事老年性痴呆及其他神经系统疾病的临床与研究工作。通讯作者：邵福源，主任医师，教授，博士生导师。现任上海市神经学会顾问及中华神经科杂志编委等职。但经过多年广泛深入的研究，已取得了令人瞩目的进展。诸多研究表明，氧化应激和炎性损伤等所致错误折叠蛋白的积聚、能量衰竭以及突触功能障碍等因素是导致ＡＤ的重要机制。本文综述近年有关ＡＤ发病机制及针对该机制的治疗策略进展。ｌ蛋白异常１．１ｐ一淀粉样蛋白（Ａ１３）ＡＤ的一项重要病理特征是脑内存在大量老年斑（ＳＰ），其主要成分是Ａ１３。Ａ１３源自Ｂ淀粉样蛋白前体蛋白（ＡＰＰ）。ＡＰＰ首先经１３分泌酶途径裂解为ｓＡＰＰＩＢ及Ｃ９９肽段，后者在丫分泌酶的作用下产生Ａ１３和ＡＰＰ胞内结构域即ＡＩＣＤ。Ａ１３在脑内位于细胞外，主要以ＡＩＭＯ和Ａ阱２两种形式存在，其中Ａ阱２虽含量低（不足１０％），但易于聚集为原纤维而沉积，从而形成弥漫性ＳＰ。多因素可影响ＡＰＰ的水解，并导致脑组织内Ａ１３的释放增多或清除减少，进而通过激活胶质细胞等途径，产生神经毒性。
万方数据付剑亮，等．阿尔茨海默病发病机制研究进展．２０１０年第３１卷第７期医药专论此外，ＡＢ自我积聚形成的各种寡聚体，也具有神经毒作用，可致正常突触功能受损。针对Ａ１３在ＡＤ发病过程中的作用，萌生了许多新的治疗策略，包括：丫分泌酶抑制剂（ＧＳＩ）、Ａ１３聚集阻断剂、Ａ１３疫苗和Ａｔ３单克隆抗体等，但目前大多处于Ｉ、ＩＩ期临床研究阶段…。须指出的是，对Ａ１３免疫治疗的安全性应引起足够的重视，因治疗可刺激Ａｔ３流向血管间隙，从而可能加重血管淀粉样变、微量出血和血管源性水肿。１．２Ｔａｕ蛋白Ｔａｕ蛋白是微管相关蛋白（ＭＡＰ）的组分之一，ＭＡＰ与微管蛋白组成微管，后者是神经元骨架蛋白的重要成分，参与胞体与轴突营养的输送。过度磷酸化的Ｔａｕ蛋白异常积聚，形成神经元纤维缠结（ＮＦＴ），是ＡＤ的另一重要病理特征。异常磷酸化的Ｔａｕ蛋白具有不可溶性，与微管亲和力低，从而阻碍微管的组装，导致神经元骨架蛋白结构异常和神经元死亡。研究比。发现，ＡＤ患者脑脊液中总Ｔａｕ蛋白和磷酸化Ｔａｕ蛋白的水平均升高，并与神经心理学测验分值的下降相关。脑脊液中磷酸化Ｔａｕ蛋白Ｔ１８１、Ｔ２３１和总Ｔａｕ蛋白水平升高，对预测轻度认知功能损害（ＭｃＩ）进展为ＡＤ具有临床意义ｂ１。实验室证据Ｍ１提示，ＡＢ积聚可诱导Ｔａｕ蛋白的聚集。针对Ｔａｕ蛋白在ＡＤ病理过程中的作用机制，抑制Ｔａｕ蛋白磷酸化和聚集的药物，可用于ＡＤ治疗。２突触受损突触受损是ＡＤ早期的病理变化之一。ＭＣＩ患者中即可观察到海马突触数量减少。突触减少与神经元丧失不成比例，而与痴呆的严重程度密切相关。与年龄相关的突触减少主要局限在海马的齿状回ｂ］。脑内注射Ａｐ可立即诱发突触减少；在经Ａｐ处理的脑片和存在ＳＰ的鼠脑中，突触参与记忆过程的两个重要标记——神经信号的传递和长时程增强（ＬＴＰ）的维持均明显受抑制［６ｊ。３神经营养因子（ＮＴＦ）和神经递质耗竭随着ＡＤ病程的进展，基底前脑的胆碱能ＮＴＦ受体数量明显减少，ＡＤ和ＭＣＩ患者脑内脑源性神经营养因子（ＢＤＮＦ）水平也明显降低。动物试验Ｆ列表明，补充ＢＤＮＦ可以维持啮齿类动物神经元存活和突触的正常功能，改善记忆，提示ＢＤＮＦ可用于ＡＤ的治疗。临床研究幅１也显示，ＡＤ患者注射ＮＴＦ后，其认知功能和脑代谢水平明显改善。ＡＤ患者海马和新皮质的乙酰胆碱（ＡＣｈ）和胆碱乙酰转移酶（ＣｈＡＴ）显著减少；脑内毒蕈碱型乙酰胆碱受体（ｍＡＣｈＲ）中的Ｍ：受体和烟碱型乙酰胆碱受体（ｎＡＣｈＲ）显著减少，Ｍ．受体虽未明显减少，但功能受损。突触前％型烟碱型乙酰胆碱受体（ａ７．ｎＡＣｈＲ）为记忆过程所必需，其表达也随ＡＤ病程的进展逐渐减少憎Ｊ。此外，ＡＤ患者脑内尚有其他多种神经递质和（或）其受体减少，如５．羟色胺（５．ＨＴ）和丫．氨基丁酸（ＧＡＢＡ）可减少达５０％，生长抑素、去甲肾上腺素以及５－ＨＴ受体、谷氨酸受体、生长抑素受体也均减少。胆碱酯酶（ＡＣｈＥ）抑制剂可提高ＡＣｈ水平从而改善部分ＡＤ症状，但其疗效随病程的进展而逐渐降低。研究ｕ刚显示，以突触前谷氨酸能神经末梢的ａＴ－ｎＡＣｈＲ为靶点的激动剂，可调节谷氨酸的释放有效治疗ＡＤ。４线粒体功能紊乱ＡＤ患者脑内神经元线粒体数量减少，多种线粒体酶（如丙酮酸脱氢酶复合体、ａ酮戊二酸脱氢酶复合体和细胞色素Ｃ氧化酶等）活性下降。ＡＢ可使某些线粒体酶尤其是细胞色素Ｃ氧化酶活性下降，导致电子转运、ＡＴＰ生成、氧利用及线粒体膜电位等异常，引起线粒体释放超氧阴离子自由基，后者可转化为过氧化氢，导致氧化应激，释放细胞色素Ｃ，进而促使细胞凋亡ｕ“。抗组胺药ｌａｔｒｅｐｉｒｄｉｎｅ（Ｄｉｍｅｂｏｎ）为线粒体刺激剂，最近一项针对轻、中度ＡＤ的临床随机对照研究ｕ２１表明，该药能增强患者记忆力，改善日常生活能力，不久有望投放市场。（编者按：该药用于ＡＤ和汉庭顿舞蹈病目前处于ＩⅡ期临床研究）４．１氧化应激随着年龄的增长，脑内氧化应激加剧，严重者内质网蛋白折叠功能受损，蛋白酶及自体吞噬介导的受损蛋白清除功能下降，促使Ａ１３和Ｔａｕ蛋白积聚，
万方数据最后导致ＡＤ发生。ＡＤ患者脑内，因线粒体功能紊乱而释放超氧自由基，导致氧化应激产生；ＡＢ是强效活性氧生成剂，能激活一氧化氮（ＮＯ），后者是神经元损害的初始启动子；膜脂质的过氧化作用能生成有毒性的醛类；某些合成线粒体的必需蛋白质可直接被氧化生成羰基和硝基衍生物。以上超氧阴离子自由基、ＮＯ、醛类、羰基和硝基衍生物等均具有神经毒作用，可使某些线粒体酶损伤及分子靶点破坏，并引起钙离子膜通透性增加，多种离子失衡，葡萄糖转运受损，导致能量代谢障碍。二价游离金属离子（铁、铜、锌、铝等）可与活性氧离子结合，通过不同途径介导损伤，导致神经变性。这些金属离子可促使Ｔａｕ蛋白积聚，使后者构象发生变化或磷酸化ｕ引。尽管动物试验显示，抗氧化剂能改善认知功能，但临床研究结果却并不理想。４．２胰岛素信号转导途径葡萄糖耐受不良和２型糖尿病可能是发生痴呆的危险因素。研究ｕ４１发现，重度ＡＤ患者外周血空腹胰岛素水平增高，但葡萄糖清除能力降低；而脑内胰岛素受体、葡萄糖转运蛋白均明显降低。由于ＡＤ患者神经元葡萄糖的利用障碍，神经元处于能量应激状态，故神经元易损伤。在ＡＢ等作用下，神经元胞体变小，突触传递受阻，神经元功能受损，最终导致细胞凋亡。胰岛素抵抗导致神经元能量缺乏、氧化应激和代谢损伤，影响突触的可塑性。糖原合酶激酶３（ＧＳＫ－３）具有广泛的细胞调节功能，可抑制糖原合成及葡萄糖转运，促进糖异生并阻碍胰岛素信号转导，抑制胰岛素分泌，从而升高血糖。Ａ｛Ｉ在体外能促进ＧＳＫ－３Ｄ表达，磷酸化Ｔａｕ蛋白，降低胰岛素降解酶的水平。糖尿病大鼠海马组织内Ｔａｕ蛋白部分位点磷酸化水平增高，胰岛素信号系统功能低下，从而导致转导途径中ＧＳＫ．３Ｂ活性上调。过氧化物酶体增生物激活受体（ＰＰＡＲ）拮抗剂噻唑烷二酮类药物能逆转胰岛素抵抗，激活胰岛素敏感基因转录，改善转基因鼠的认知功能，有效治疗ＡＤ¨副。５血管因素６０％～９０％的ＡＤ患者脑皮质和基底节深部白质有不同程度的小血管病变，主要病理改变是大脑皮质及软脑膜的小血管壁的中层和外膜有ＡＢ沉积；部分患者还存在血脑屏障破坏和大血管粥样硬化。小血管壁ＡＢ沉积加剧脑血管痉挛，使脑血流量降低，局部能量供应不足。同时，ＡＤ患者周围血管和血脑屏障清除Ａ［３的能力受损。神经血管解偶联学说认为，Ａ［３通过血脑屏障的转运障碍主要原因是低密度脂蛋白受体相关蛋白（ＬＲＰ）和糖基化终末产物（ＡＧＥ）表达异常，从而有可能造成ＡＢ内外流动失衡ｕ制。目前尚无特效方法防止ＡＤ血管性病变的发生，但临床应用血管紧张素转化酶抑制剂（ＡＣＥＩ）治疗的高血压患者较少发生ＡＤ样病理改变，因此可以认为，ＡＣＥＩ能降低认知功能受损的风险。叶酸可以降低同型半胱氨酸的水平，从而有可能降低ＡＤ发生的风险，但对已忠ＡＤ者并不能改善其认知功能‘１训。６炎症机制ＡＤ的发生发展伴随慢性炎症反应，后者对脑组织的损伤作用，主要与小胶质细胞和星形胶质细胞有关。已发现ＡＤ患者脑ＳＰ内富含激活的小胶质细胞和星形胶质细胞。小胶质细胞起初能通过吞噬作用降低ＡＢ水平，但随其活性增强，通过释放趋化因子，启动炎症细胞因子“瀑布样”释放，导致白介素（ＩＬ）．１、ＩＬ．６和肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）．ａ等水平增高，使神经元受损ｕ引。小胶质细胞能表达糖基化终末产物受体（ＲＡＧＥ），后者与ＡＢ结合，能增加细胞因子、谷氨酸和ＮＯ的生成，增强神经毒性作用和炎症反应，导致学习记忆能力下降。激活的胶质细胞通过释放炎症急性期的反应产物如ａ广抗胰凝乳蛋白酶、％．巨球蛋白和Ｃ反应蛋白等，加重ＡＤ。前瞻性研究ｕ别发现，非甾体类消炎镇痛药可降低ＡＤ的发生风险，减缓疾病的进展。其作用机制包括选择性减少ＡＢ４２生成，抑制环氧化酶．２或前列腺素Ｅ２受体，刺激小胶质细胞的吞噬作用，激
