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索拉非尼治疗原发性肝癌的不良反应分析闫敏;潘跃银【摘要】目的分析索拉非尼在国人中治疗原发性肝癌患者过程中出现的不良反应的特征.方法对在该科应用索拉非尼治疗原发性肝癌的30例患者的各种可能与应用索拉非尼有关的不良反应进行分级、记录与统计分析.结果观察到患者出现的与服用索拉非尼有关的不良反应主要为手足综合征、血压升高、脱发、腹泻、疲乏等.结论国人应用索拉非尼患者手足综合征、高血压、腹泻的发生率较高,亦可观察到骨髓抑制及肾功能损害,不良反应一般为轻中度,患者大多可以耐受,不需特殊处理.对于部分严重不良反应,予以停药或对症处理后均恢复正常.【期刊名称】《安徽医药》【年(卷),期】2010(014)009【总页数】3页(P1066-1068)【关键词】索拉非尼;原发性肝癌;不良反应【作者】闫敏;潘跃银【作者单位】安徽医科大学第一附属医院,安徽,合肥,230022;安徽医科大学第一附属医院,安徽,合肥,230022【正文语种】中文分子靶向治疗有较好的选择性，能够减少对正常组织的损伤。
但是人体的正常组织与肿瘤组织之间没有绝对的界线，当靶向药物通过信号转导通路直接作用于肿瘤组织的时候，正常的组织也可能受到损伤。
索拉非尼是第一个在欧美地区被批准治疗原发性肝癌的分子靶向药物，国外报导的主要不良反应为腹泻、疲乏、手足部皮肤反应、皮疹及高血压[1]，国内不良反应报道较少，故此次报道 2005年 12月～2009年 9月在我科经组织学/细胞学和/或影像学检查证实为肝癌的患者应用索拉非尼后出现的不良反应，并简要分析。
1 资料与方法1.1 一般资料 2005年 12月～2009年 9月于我科应用索垃非尼的原发性肝癌患者 30例，其中男性 27例，女性 3例，平均年龄为 57.8岁。
其中经组织学/病理学证实为肝细胞型肝癌的为26例，结合影像学及AFP临床诊断为肝癌的为4例。
30例患者治疗开始时 ECOG评分≤2分;均无冠心病及心肌梗塞病史，3例患者心电图示左前分支传导阻滞，1例患者心电图示窦缓，1例示完全性右束支传导阻滞，心电轴左偏，左前分支阻滞，其余患者心电图均未见明显异常;心功能纽约分级为1级，心脏射血分数≥55%;1例有高血压病史 5年，现血压控制平稳，1级，余均无高血压病史，且开始应用分子靶向药物时血压均在正常范围内;用药前无明显肝肾功能异常;均无糖尿病病史。
索拉菲尼（多吉美）的不良反应及其处理⽅法索拉菲尼的不良反应及其处理⽅法中国是⼀个肝癌⼤国，肝癌发病率仅次于肺癌，排居第2 位。
肝癌的治疗⽅法很多，包括：⼿术、放化疗、局部治疗，患者的5年⽣存率分别达到：肝移植60%～80%，肝癌切除30%～60%，射频消融30%～40%，经导管动脉内化疗栓塞20%～30%。
但肝癌的⾼转移和复发率也使这些⽅法的疗效有限，不太尽如⼈意。
⼝服靶向药物索拉菲尼（多吉美），其治疗肝癌的疗效已经被⼆项全球多中⼼、随机、双盲的临床试验证实，有充⾜的证据显⽰可以延长肝癌患者的⽣存。
然⽽，⼤量患者在服⽤索拉菲尼的过程中出现药物不良反应⽽须要减量治疗或停药，影响了患者的长期使⽤依从性，进⽽影响治疗效果，正确地认识和处理索拉⾮尼的不良反应则有助于发挥索拉⾮尼的治疗作⽤，提⾼临床效果。
⼀、索拉菲尼疗效简介索拉菲尼（多吉美）是⽬前中国晚期肝癌的⾸选药物，SHARP研究显⽰索拉菲尼较对照组总⽣存时间（10.7和7.9个⽉）和疾病进展时间（5.5和2.8个⽉）均有明显延长。
另外⼀项研究纳⼊了较多HBV（⼄肝）背景的亚裔患者，结果显⽰，索拉菲尼较对照组延长了总⽣存时间（6.5和4.2个⽉）和疾病进展时间（2.8和1.4个⽉）。
临床显⽰，伴随轻度肝硬化患者，多吉美依然有效。
⼆、索拉菲尼（多吉美）不良反应及处理⽅法不良反应的分类：根据严重程度，不良反应分为致死性和⾮致死性2 种。
致死性不良反应定义为索拉菲尼治疗引起的死亡包括充⾎性⼼衰、脑梗死、出⾎、肝衰、肠穿孔、⼼梗、肺衰/呼吸衰竭、肺梗死、脓毒⾎症、猝死等。
致死性不良反应发⽣率很低，在美国仅为0.3%。
索拉菲尼引起的⾮致死性不良反应包括⽪肤毒性反应、胃肠道反应、全⾝反应、⾎管功能障碍以及其他不良反应。
按照严重程度，每种不良反应可以分为四级。
⼀、⼆级不良反应为可以耐受的不良反应，⽽三、四级反应则较严重。
⼀、⼆级多为轻中度，经减量及对症治疗后可缓解，三、四级需要停药治疗，最主要的3/4级不良反应包括乏⼒、⼿⾜综合症和腹泻。
索拉非尼的药物研究索拉非尼是一种小分子抗癌药物，主要用于治疗肝癌、肾癌和胰腺癌等恶性肿瘤。
这种药物的研究从20世纪90年代开始，经过多年努力，终于于2005年获得了美国FDA的批准上市。
本文将从索拉非尼的化学结构、药理学作用机制、药物安全性和临床应用等方面进行介绍。
一、化学结构索拉非尼（Sorafenib）是一种有机分子化合物，化学名为4-（4-（苯氨基）苯基）-1H-吡咯并[3，4-d]吡咯-2（1H）-酮，其分子式为C21H16ClF3N4O3。
索拉非尼结构中含有苯环、吡咯环和氟、氯等卤素原子，能够有效干扰肿瘤细胞的信号传导通路，抑制其生长和扩散。
二、药理学作用机制索拉非尼的药理学作用机制主要包括抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成和干扰肿瘤细胞信号通路等。
具体的作用机制如下：1. 抑制肿瘤细胞增殖：索拉非尼能够抑制Raf-1和B-Raf蛋白的活性，抑制MAPK/ERK和JNK信号通路的活化，阻断肿瘤细胞细胞周期的G1/S转换，从而减少肿瘤细胞的增殖。
2. 诱导肿瘤细胞凋亡：索拉非尼能够诱导肿瘤细胞内部的氧化应激反应，增加ROS积累，损伤肿瘤细胞的DNA和蛋白质等生物分子结构，导致肿瘤细胞自我凋亡。
3. 抑制肿瘤血管生成：索拉非尼能够通过抑制VEGFR、PDGFR 等受体的活性，干扰血管生成过程，减少肿瘤的供血，并增加肿瘤细胞的缺血和缺氧状态。
4. 干扰肿瘤细胞信号通路：索拉非尼能够抑制mTOR和AKT等信号通路的活性，干扰肿瘤细胞的代谢、生长和凋亡。
三、药物安全性索拉非尼作为抗癌药物，具有一定的副作用和安全性问题。
常见的副作用包括手足综合征、皮疹、高血压、腹泻、乏力等。
严重的副作用包括心肌梗死、肝损害、出血等。
因此，在治疗过程中，必须严格掌握患者的生命体征和药物剂量等，以避免不良反应的发生。
四、临床应用索拉非尼已经被广泛用于肝癌、肾癌和胰腺癌等恶性肿瘤的治疗中。
在肝癌治疗中，索拉非尼具有显著的效果，能够减缓肿瘤的生长和扩散，延长患者的生存期。
索拉非尼致高血压并发急性心肌梗死死亡司海燕;王伟兰【期刊名称】《中国药物应用与监测》【年(卷),期】2011(8)4【摘要】One 72-year-old woman with the history of hypertension had been treated for controlling blood pressure in the normal range. Because of suffering from renal carcinoma lung metastases, she was administered sorafenib tosylate tablets 0.4 g, twice a day. Two days later, the patient developed headaches and her blood pressure was 170/120 mm Hg. After the treatment with benazepril and indapamide, her blood pressure returned to normal. Then she continued to use sorafenib. Four days later, she unexpectedly developed inferior wall myocardial infarction, arrhythmias and ventricular fibrillation. Although the treatments of boosting pressure, fluid expansion, anticoagulation, intubation ventilator-assisted ventilation and defibrillation were used to rescue the patient, the patient still died of circle and respiratory failure.%1例72岁女性患者,既往有高血压史,经治疗血压控制在正常范围内.因肾癌肺转移,口服甲苯磺酸索拉非尼片0.4g,每天2次.用药2d后,患者出现头痛,BP 170/120mm Hg.给予贝那普利及吲达帕胺治疗,血压恢复正常,继续使用索拉非尼治疗,4 d后患者突发下壁心肌梗死,出现心律不齐,室颤.给予升压、扩容、抗凝、气管插管辅助呼吸、除颤等综合抢救治疗,终因病情危重,抢救无效死亡.【总页数】2页(P256-257)【作者】司海燕;王伟兰【作者单位】解放军总医院肿瘤科,北京,100853;解放军总医院药品保障中心,北京,100853【正文语种】中文【中图分类】R979.1【相关文献】1.索拉非尼联合卡培他滨与索拉非尼单药治疗TACE术后进展肝细胞癌的对照研究[J], 康马飞;卜庆;刘瑛;骆梅青;涂江江;廖漓漓;董翠梅2.TAI联合索拉非尼和单用索拉非尼对伴门脉主干或主分支癌栓的肝癌的疗效比较[J], 余紫珊;何敏柯;张耀军;石明3.一项随机、序贯、开放性的对比索拉非尼-舒尼替尼与舒尼替尼-索拉非尼治疗转移性肾细胞癌的疗效和安全性的研究 [J], 陆金金(译);杨为民(校)4.冷极射频序贯索拉非尼与索拉非尼单药治疗进展期肝细胞癌的对比研究 [J], 刘炼;杨波;姜孝新;黄菊芳5.益气化瘀解毒方联合索拉非尼对人肝癌索拉非尼耐药细胞移植瘤及缺氧诱导因子1α与血管拟态表达的影响 [J], 王亚琪; 曾普华; 郜文辉因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
甲苯磺酸索拉非尼片中文说明书【药品名称】通用名称：甲苯磺酸索拉非尼片商品名称：多吉美英文名称：Sorafenib Tosylate Tablets汉语拼音：Jiabenhuangsuan Suolafeini Pian【性状】多吉美主要成分为甲苯磺酸索拉非尼，是一种多激酶抑制剂。
化学名称为4—(4—｛3—［4-氯—3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)—N2-甲基吡啶-2—羧酰胺—4—甲苯磺酸盐，化学结构式为：多吉美是白色至淡黄色或浅棕色固体,分子式为C21H16ClF3N4O3 x C7H8O3S,分子量为637。
多吉美几乎不溶于水介质，微溶于乙醇（酒精)，溶于聚乙二醇400。
每片有色薄膜包衣药片包含甲苯磺酸索拉非尼(274mg）,相当于200mg的索拉非尼和以下非活性成分：交联羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚乙二醇，十二烷基硫酸钠,二氧化钛和氧化铁红。
【临床药理】作用机理索拉非尼是多种激酶抑制剂，抑制肿瘤细胞的靶部位（CRAF、BRAF、mutantBRAF）和肿瘤血管靶部位（KIT、FLT-3、RET、VEGFR—1、VEGFR—2、VEGFR-3、PDGFR—β）。
这些激酶作用于肿瘤细胞信号通路、血管生成和凋亡。
药物代谢动力学索拉非尼的半衰期约为25-48小时。
与单剂量给药相比，重复给药可导致药物蓄积。
给药7天后，索拉非尼血药浓度达到稳态，平均血药浓度峰谷比小于2。
与口服溶液相比，服用索拉非尼片剂平均相对生物利用度为38% — 49％.吸收与分布索拉非尼口服后约3小时达到最高血药浓度。
饮食可导致索拉非尼的生物利用率下降，建议用药时禁止饮食。
代谢与清除索拉非尼主要通过肝脏代谢。
血药浓度达到稳态时，索拉非尼在血浆中约占全部血液分析物70％-85%的比例。
索拉非尼有8个已知代谢产物，其中5个在血浆中被检出。
索拉非尼在血浆中的主要循环代谢产物为吡啶类-N-氧化物.体外试验表明，该物质的效能与索拉非尼相似，它包含了稳态血浆中约9% — 16％的血液分析物。
索拉非尼致高血压并发急性心肌梗死死亡
司海燕（解放军总医院肿瘤科，北京100853）
[摘要] 1例72岁女性患者，既往有高血压史，经治疗血压控制在正常范围内。
因肾癌肺转移，口服甲苯磺酸索拉非尼片0.4 g，每天2次。
用药2天后，患者出现头痛，BP 170/120 mm Hg。
给予贝那普利及吲达帕胺治疗，血压恢复正常，继续使用索拉非尼治疗，4 d后患者突发下壁心肌梗死，出现心律不齐，室颤。
给予升压、扩容、抗凝、气管插管辅助呼吸、除颤等综合抢救治疗，终因病情危重，抢救无效死亡。
[关键词] 索拉非尼；药品不良反应；高血压；急性心肌梗死
Hypertension caused and acute myocardial infarction killed by oral sorafenib in one patient
SI Hai-yan ( The Oncology Department of The Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853)
ABSTRACT A 72-year-old women with history of high blood pressure has been to control blood pressure in the normal range by high blood pressure treatment. For suffering from renal carcinoma lung metastases, she was administered sorafenib 0.4 gram, twice a day . Two days later, the patient occured headaches and received high blood pressure 170/120 mmHg. By oral benazepril and indapamide , her blood pressure returned to normal. She continued to use sorafenib and four days later, myocardial infarction unexpected appeared on suddenly. Arrhythmias and ventricular fibrillation occurred on the patient. Although hypertension drug , colloid and crystal drug, anticoagulant drug were all administered, and intubation ventilator-assisted ventilation, defibrillation were used to save the patient’s life actively , the patient still lied of circle and respiratory failure.
KEY WORDS:sorafenib ; drug adverse effect ；hypertension ；acute myocardial infarction
1 临床资料
患者，女，72岁，右肾透明细胞癌术后15年，左肺转移癌10年，右肺转移癌术后4年。
2008年3月7日肺部CT检查示：左肺下叶较前明显增大，为进一步检查及治疗，于2008年3月13日入我院肿瘤科。
患者既往有高血压30多年，BP最高达150/110 mm Hg(1 mm Hg = 0.133 kPa)，曾口服复方降压片、硝苯地平控释片治疗，血压控制理想。
无心脏病史。
入院查体：BP 120/80 mm Hg，心浊音界正常，心率80次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，无心包摩擦音。
既往一直用干扰素、胸腺肽α1治疗。
2008年3月25日开始口服甲苯磺酸索拉非尼片0.4 g，每天2次，同时肌注干扰素，每天1次。
3月27日，患者诉头痛，BP 170/120 mm Hg，给予口服盐酸贝那普利10 mg，每天1次；吲达帕胺片2.5 mg，每天1次。
经对症治疗后血压恢复正常，但患者仍诉口渴、声音沙哑，乏力、全身疼痛，睡眠欠佳。
3月28日17时40分，患者出现突发性胸部疼痛，胸闷、憋气、呼吸困难，恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物。
查体：双唇紫绀，四肢体温降低，可及双肺呼吸音清晰，心音较弱，律尚齐，约70次/分，BP 70/45 mm Hg。
立即给予持续吸氧，多巴胺升压，胶体扩容，持续心电、血压、呼吸、血氧饱和度监测。
急诊床旁心电图提示：心律不齐，S-T段抬高。
考虑心梗可能性不除外，急查心肌酶结果在正常范围。
立即肝素抗凝，冠脉造影检查，转入心内监抢救。
行冠脉造影示：左主干局限性狭窄60％、前降支节段性狭窄60%～70％、回旋支正常、右冠不规则狭窄60%～70％，未置支架。
肺动脉造影未见血栓形成。
查3次心电图下壁缺血明显，前
壁ST段弓背抬高，并2次发生室颤。
行左心室造影可见前壁、心尖收缩减弱，形成室壁瘤。
给予药物升高血压、胶体、晶体液扩容、抗凝、吸氧、气管插管，呼吸机辅助呼吸、扩管、除颤，抗心律失常，二次入导管室冠脉造影，IABP辅助等措施治疗，终因病情危重，循环、呼吸衰竭，抢救无效死亡。
2 讨论
患者在服用索拉非尼进行治疗之前，血压一直控制理想。
服用索拉非尼期间，除予以干扰素、胸腺肽α1进行免疫治疗外，未用其他药物。
从1993年开始，患者一直予以干扰素、胸腺肽α1治疗，从未发生不良反应；而索拉非尼有引起高血压和心脏不良事件的报道[1-3]，因此考虑患者发生血压升高并发急性心肌梗死与服用索拉非尼有关。
索拉非尼(sorafenib)是一种针对VEGF及其受体的多激酶抑制剂，是第一个经美国FDA批准用于转移性肾癌治疗的靶向治疗药物。
2006年11月底正式在我国上市。
索拉非尼主要通过抑制肿瘤新生细胞和新生血管的生长，减慢肿瘤细胞的生长和减少肿瘤的血供，阻止癌症生长和转移[4]。
血压升高是索拉非尼比较常见的毒副反应之一。
Veronese等提出抗血管生成类药物引起的高血压可能与VEGF抑制、血管内皮损伤以及由此产生的内皮细胞一氧化氮合酶活性降低有关[5]。
血管生成抑制剂导致心血管不良反应的机制尚不清楚。
TARGET研究结果显示, 索拉非尼的心肌缺血或心肌梗死发生率较安慰剂高，虽然其发生次数的绝对值都很小[索拉非尼组12例(2.9%)对安慰剂组2例(0.4%)] [6]。
但索拉非尼仅服用4天就引发急性心肌梗死尚未见报道，提示临床医生使用该药时除监测血压外，还应注意监测患者心脏功能，一旦出现异常情况，要及时进行心电图、超声心动图和血清心肌酶测定等的动态观察以确定诊断，避免严重不良反应的发生。
[参考文献]
[1] Mego M, Reckova M, Obertova J, et al. Increased cardiotoxicity of sorafenib in sunitinib-pretreated patients
with metastatic renal cell carcinoma[J]. Annals of Oncology, 2007,18(1):1906-1907.
[2] Wu S; Chen JJ; Kudelka A; et al. Incidence and risk of hypertension with sorafenib in patients with cancer: a
systematic review and meta-analysis[J]. Lancet Oncology, 2008,9(1):117-123.
[3] 国虹,刘卫东,董桂兰等.分子靶向药物索拉非尼不良反应的防治[J].中国临床医生,2010,38(5)：33-34
[4] 周爱萍，孙燕．多靶点抗肿瘤新药索拉非尼的研究进展[J]. 癌症进展，2006, 4(6):529-533.
[5] Veronese ML, Mosenkis A, Flaherty KT, et al. Mechanisms of hypertension associated with BAY 43 -9006[J].
J Clin Oncol, 2006, 24 (9):1363-1368.
[6] 管考鹏，马健辉, 等. 索拉非尼的毒副作用及处理[J]. 癌症进展杂志，2007, 5(4):370-373.。
