9102药品杂质分析指导原则

《中国药典》2020年版第四部通⽤技术要求主要特点和增修订内容主要特点和增修订内容2.1制剂通则论述框架和技术要求进⼀步完善2.1.1系统修订制剂通则整体框架0100制剂通则旨在通过对药物制剂的总体论述来指导医药⼯作者对不同剂型、亚剂型进⾏合理的应⽤。

《中国药典》2015年版制剂通则是《中国药典》2010年版中药、化学药和⽣物制品制剂通则的简单整合，缺少关键考察项的汇总和归纳。

为进⼀步引导⽣产企业全⾯关注制剂⽣产质量控制和整体要求，对0100制剂通则进⾏修订，主要修改包括两个⽅⾯：⾸先完善了叙述结构。

从药物制剂制备的原则“安全、有效、可控、依从性”的⾓度出发，增加对剂量单位均匀性、稳定性、安全性与有效性、剂型与给药途径、包装与贮藏和标签与说明书等部分的分论述；强调中药制剂在整个⽣产过程中的关键质量属性，关注每个关键环节的量值传递规律。

其次，完善了具体内容。

提出剂量单位均匀性的要求，保障制剂⽣产质量的批间和批内药物含量等的⼀致性，体现制剂全过程控制的理念；在稳定性中提出复检期概念，促进⽣产企业根据产品⾃⾝的稳定性特性进⾏前瞻性的质量考察；在安全性与有效性中提出“通过⼈体临床试验证明药物的安全有效性后，药物才能最终获得上市与临床应⽤”，提⽰上市制剂的处⽅和⼯艺不得随意变更。

2.1.2系统修订各制剂通则的框架和表述《中国药典》2020年版制剂通则统⼀了各剂型论述框架及主要制备技术的简单论述。

除0110糊剂及0186膏剂外，其他36个剂型均不同程度修订了体例格式。

为进⼀步统⼀⽬前各剂型的表述问题，规范统⼀“⽣产与贮藏期间应符合下列规定”项下内容，按照原辅料→⼯艺与技术→质量与控制→包装与使⽤→贮存与运输等五⽅⾯的技术要点，着重补充⼤多数剂型缺少的⼯艺与技术⽅⾯的阐述。

增加特殊亚剂型临床使⽤关注点，如泡腾⽚不得直接吞服等，指导临床合理⽤药。

2.1.3收载和整合临床成熟剂型和亚剂型收载和整合临床成熟剂型和亚剂型，体现《中国药典》的先进性和对我国临床成熟新制剂技术的⽀持。

附录ⅩⅩ F 药品杂质分析指导原则本附录为药品质量标准中化学合成或半合成的有机原料药及其制剂杂质分析的指导原则，供药品研究、生产、质量标准起草和修订参考。

任何影响药品纯度的物质均称为杂质。

药品质量标准中的杂质系指在按照经国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定工艺和规定原辅料生产的药品中，由其生产工艺或原辅料带入的杂质，或在贮存过程中产生的杂质。

药品质量标准中的杂质不包括变更生产工艺或变更原辅料而产生的新的杂质，也不包括掺入或污染的外来物质。

药品生产企业变更生产工艺或原辅料，并由此带进新的杂质对原质量标准的修订，均应依法向有关药品监督管理部门申报批准。

药品中不得掺入或污染药品或其组分以外的外来物质。

对于假劣药品，必要时应根据各具体情况，可采用非法定分析方法予以检测。

1．杂质的分类及其在药品质量标准中的项目名称按化学类别和特性，杂质可分为：有机杂质、无机杂质、有机挥发性杂质。

按其来源，杂质可分为：有关物质（包括化学反应的前体、中间体、副产物和降解产物等）、其他杂质和外来物质等。

按结构关系，杂质又可分为：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。

按其毒性，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。

普通杂质即为在存在量下无显著不良生物作用的杂质，而毒性杂质为具强烈不良生物作用的杂质。

由于杂质的分类方法甚多，所以，药品质量标准中检查项下杂质的项目名称，应根据国家药典会编写的《国家药品标准工作手册》的要求进行规范。

如有机杂质的项目名称可参考下列原则选用。

（1）检查对象明确为某一物质时，就以该杂质的化学名作为项目名称，如磷酸可待因中的“吗啡”，氯贝丁酯中的“对氯酚”，盐酸苯海索中的“哌啶苯丙酮”，盐酸林可霉素中的“林可霉素B”以及胰蛋白酶中的“糜蛋白酶”等。

如果该杂质的化学名太长，又无通用的简称，可参考螺内酯项下的“巯基化合物”、肾上腺素中的“酮体”、盐酸地芬尼多中的“烯化合物”等，选用相宜的项目名称。

附录ⅩⅩF 药品杂质分析指导原则本附录为药品质量标准中化学合成或半合成的有机原料药及其制剂杂质分析的指导原则，供药品研究、生产、质量标准起草和修订参考。

任何影响药品纯度的物质均称为杂质。

药品质量标准中的杂质系指在按照经国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定工艺和规定原辅料生产的药品中，由其生产工艺或原辅料带入的杂质，或在贮存过程中产生的杂质。

药品质量标准中的杂质不包括变更生产工艺或变更原辅料而产生的新的杂质，也不包括掺入或污染的外来物质。

药品生产企业变更生产工艺或原辅料，并由此带进新的杂质对原质量标准的修订，均应依法向有关药品监督管理部门申报批准。

药品中不得掺入或污染药品或其组分以外的外来物质。

对于假劣药品，必要时应根据各具体情况，可采用非法定分析方法予以检测。

1．杂质的分类及其在药品质量标准中的项目名称按化学类别和特性，杂质可分为：有机杂质、无机杂质、有机挥发性杂质。

按其来源，杂质可分为：有关物质（包括化学反应的前体、中间体、副产物和降解产物等）、其他杂质和外来物质等。

按结构关系，杂质又可分为：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。

按其毒性，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。

普通杂质即为在存在量下无显著不良生物作用的杂质，而毒性杂质为具强烈不良生物作用的杂质。

由于杂质的分类方法甚多，所以，药品质量标准中检查项下杂质的项目名称，应根据国家药典会编写的《国家药品标准工作手册》的要求进行规范。

如有机杂质的项目名称可参考下列原则选用。

（1）检查对象明确为某一物质时，就以该杂质的化学名作为项目名称，如磷酸可待因中的“吗啡”，氯贝丁酯中的“对氯酚”，盐酸苯海索中的“哌啶苯丙酮”，盐酸林可霉素中的“林可霉素B”以及胰蛋白酶中的“糜蛋白酶”等。

如果该杂质的化学名太长，又无通用的简称，可参考螺内酯项下的“巯基化合物”、肾上腺素中的“酮体”、盐酸地芬尼多中的“烯化合物”等，选用相宜的项目名称。

化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则一、概述任何影响药物纯度的物质统称为杂质。

杂质的研究是药品研发的一项重要内容。

它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。

这一研究贯穿于药品研发的整个过程。

由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。

例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。

所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。

本指导原则是在借鉴国外相关指导原则[1][2]的基础上，结合我国新药研发的实际情况制定的。

目的是为我国的药品研发提供有益的指导，从而提高药品的质量，保证人民的用药安全。

由于新药研究的探索性很强，每种药品的具体研究情况差异有可能很大，本指导原则不可能涵盖杂质研究的全部，仅提供了一个基本的研究思路和方法。

特殊情况下，研究单位可在科学、合理的基础上，对杂质进行研究，只要能用科学的数据证明药品中存在的杂质可被控制在安全、合理的范围内，就达到了杂质研究的目的。

本指导原则涵盖的范围包括新的及仿制已有国家标准的化学原料药及制剂。

发酵工艺生产的抗生素类药物一般不包括在本原则的讨论范畴，但如有可能，也建议参考本原则的有关要求。

由于我国对临床研究也实行行政审批的管理，所以，本指导原则不仅适用于上述药品的上市生产申请，也适用于临床研究的申请。

二、杂质的分类药品中的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。

按照其来源，杂质可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。

按照其毒性分类，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。

杂质还可按其化学结构分类，如其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。

药品质量标准分析方法验证指导原则中国药典2015版四部通则9101《药品质量标准分析方法验证指导原则》药品质量标准分析方法验证的目的是证明采用的方法适合于相应检测要求。

在建立药品质量标准时，分析方法需经验证；在药品生产工艺变更、制剂的组分变更、原分析方法进行修时，则质量标准分析方法也需进行验证。

方法验证理由、过程和结果均应记载在药品质量标准起草说明或修订说明中。

验证的分析项目有：鉴别试验、限量或定量检查、原料药或制剂中有效成分含量测定，以及制剂中其他成分（如防腐剂等，中药中其他残留物、添加剂等）的测定。

药品溶出度、释放度等检查中，其溶出量等的测定方法也应进行必要验证。

验证指标有：准确度、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。

在分析方法验证中，须采用标准物质进行试验。

一、准确度采用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率（%）表示。

准确度应在规定的范围内测定。

1.化学药含量测定方法的准确度：原料药：采用对照品进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定的结果进行比较。

制剂：可在处方量空白辅料中，加入已知量被测物的对照品进行测定。

如不能得制剂辅料的全部组分，可向待测制剂中加入已知量的被测物对照品进行测定，或用所建立方法的测定结果与已知准确度的另一种方法测定结果进行比较。

准确度也可由所测定的精密度、线性和专属性推算出来。

如该分析方法已经测试并求出了精密度、线性和专属性，在准确度也可推算出来的情况下，这一项可不必再做。

2.化学药杂质定量测定的准确度：可向原料药或制剂处方量空白辅料中加入已知量杂质进行测定。

如不能得到杂质或降解产物，可用本法测定结果与另一成熟的方法进行比较，如药典标准方法或经过验证的方法。

在不能测得杂质或降解产物的响应因子或不能测得对主成分的相对校正因子的情况下，可用不加校正因子的主成分自身对照法计算杂质含量。

应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比（%）或面积比（%）。

化学药物杂质研究的技术指导原则二○○五年三月目录一、概述二、杂质的分类三、分析方法(一)分析方法的选择1、有机杂质的分析方法2、无机杂质的分析方法(二)分析方法的验证(三)有机杂质的定量方法四、杂质检测数据的积累五、杂质限度的制订(一)有机杂质的限度确定1、创新药物2、仿制已有国家标准的药品3、其它新药(二)无机杂质的限度确定六、临床研究申请与上市生产申请阶段的杂质研究七、结语八、名词解释九、附件附件1：原料药的杂质限度附件2：制剂的杂质限度附件3：决策树十、参考文献十一、著者化学药物杂质研究的技术指导原则一、概述任何影响药物纯度的物质统称为杂质。

杂质的研究是药品研发的一项重要内容。

它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。

这一研究贯穿于药品研发的整个过程。

由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。

例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。

所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。

本指导原则是在借鉴国外相关指导原则[1][2] 的基础上，结合我国新药研发的实际情况制定的。

目的是为我国的药品研发提供有益的指导，从而提高药品的质量，保证人民的用药安全。

由于新药研究的探索性很强，每种药品的具体研究情况差异有可能很大，本指导原则不可能涵盖杂质研究的全部，仅提供了一个基本的研究思路和方法。

特殊情况下，研究单位可在科学、合理的基础上，对杂质进行研究，只要能用科学的数据证明药品中存在的杂质可被控制在安全、合理的范围内，就达到了杂质研究的目的。

本指导原则涵盖的范围包括新的及仿制已有国家标准的化学原料药及制剂。

发酵工艺生产的抗生素类药物一般不包括在本原则的讨论范畴，但如有可能，也建议参考本原则的有关要求。

由于我国对临床研究也实行行政审批的管理，所以，本指导原则不仅适用于上述药品的上市生产申请，也适用于临床研究的申请。

化学药物杂质研究的技术指导原则随着化学药物研究的不断深入，药物杂质的研究也变得越来越重要。

药物杂质是指与目标化合物有关的其他化合物，包括原料、中间体、反应副产物、不纯品和附着物等。

对药物杂质的研究可以帮助我们更好地了解药物的性质和安全性，从而为药物的研发和生产提供技术支持。

本文将从技术指导原则的角度探讨化学药物杂质研究的相关问题。

一、杂质研究的目的和意义药物杂质研究的目的是为了确定药品中存在的各种杂质类型、来源、数量和性质，评估其对药品质量和安全性的影响，制定合理的控制策略，确保药品的质量和安全性。

药物杂质研究的意义在于：1. 保证药品的质量和安全性。

药物杂质可能会影响药品的质量和安全性，因此对药物杂质的研究和控制可以保证药品的质量和安全性。

2. 为药品的研发和生产提供技术支持。

药物杂质研究可以帮助我们更好地了解药物的性质和安全性，为药品的研发和生产提供技术支持。

3. 为药品注册提供依据。

药物杂质研究是药品注册的必要内容之一，对药品的质量和安全性进行评估，为药品注册提供依据。

二、杂质分类和来源药物杂质可以按照其来源和化学性质进行分类。

按来源分类，药物杂质可以分为以下几类：1. 原料杂质。

原料杂质是指在药物生产过程中，原料中本来就存在的杂质，如水分、灰分、有机杂质、无机杂质等。

2. 反应中间体和副产物。

反应中间体和副产物是指在药物生产过程中，由于反应条件、反应物质和反应方式等原因，产生的与目标化合物不同的化合物。

3. 不纯品。

不纯品是指在药物生产过程中，由于生产工艺、操作条件等原因，与目标化合物化学性质相似的化合物。

4. 附着物。

附着物是指在药品生产和包装过程中，由于生产设备、包装材料等原因，与药品接触的其他物质。

按化学性质分类，药物杂质可以分为以下几类：1. 有机杂质。

有机杂质是指在药品生产过程中，产生的含碳杂质，如杂质分子中含有的杂原子、杂环、杂位点等。

2. 无机杂质。

无机杂质是指在药品生产过程中，产生的不含碳杂质，如金属离子、无机酸、无机碱等。

9012 生物样品定量分析方法验证指导原则一、范围准确测定生物基质（如全血、血清、血浆、尿）中的药物浓度，对于药物和制剂研发非常重要。

这些数据可被用于支持药品的安全性和有效性，或根据毒动学、药动学和生物等效性试验的结果做出关键性决定。

因此，必须完整地验证和记录应用的生物分析方法，以获得可靠的结果。

本指导原则提供生物分析方法验证的要求，也涉及非临床或临床试验样品实际分析的基本要求，以及何时可以使用部分验证或交叉验证，来替代完整验证。

本指导原则二和三主要针对色谱分析方法，四针对配体结合分析方法。

生物样品定量分析方法验证和试验样品分析应符合本指导原则的技术要求。

应该在相应的生物样品分析中遵守GLP原则或GCP原则。

二、生物分析方法验证（一）分析方法的完整验证分析方法验证的主要目的是，证明特定方法对于测定在某种生物基质中分析物浓度的可靠性。

此外，方法验证应采用与试验样品相同的抗凝剂。

一般应对每个新分析方法和新分析物进行完整验证。

当难于获得相同的基质时，可以采用适当基质替代，但要说明理由。

一个生物分析方法的主要特征包括：选择性、定量下限、响应函数和校正范围（标准曲线性能）、准确度、精密度、基质效应、分析物在生物基质以及溶液中储存和处理全过程中的稳定性。

有时可能需要测定多个分析物。

这可能涉及两种不同的药物，也可能涉及一个母体药物及其代谢物，或一个药物的对映体或异构体。

在这些情况下，验证和分析的原则适用于所有涉及的分析物。

对照标准物质在方法验证中，含有分析物对照标准物质的溶液将被加入到空白生物基质中。

此外，色谱方法通常使用适当的内标。

应该从可追溯的来源获得对照标准物质。

应该科学论证对照标准物质的适用性。

分析证书应该确认对照标准物质的纯度，并提供储存条件、失效日期和批号。

对于内标，只要能证明其适用性即可，例如显示该物质本身或其相关的任何杂质不产生干扰。

当在生物分析方法中使用质谱检测时，推荐尽可能使用稳定同位素标记的内标。