ICH-Q3D元素杂质指导原则知识讲解

ICHQ3D理解和学习（⼀）元素分类根据元素的毒性（PDE 值）及其在药品中出现的可能性，本指南包含的元素可分为3类。

出现的可能性来⾃于以下⼏个因素：在制药过程中使⽤的可能性，在制药过程所⽤物料中和其它元素杂质共⽣的可能性，以及元素的表观天然丰度和环境分布。

出现的可能性将决定是否需要进⾏风险评估。

分类1的元素杂质，都要进⾏评估；分类2A 的元素杂质也需要进⾏风险评估；分类2B 的元素杂质，除⾮原料药、辅料或其它药品成分的⽣产中有意添加，否则不⽤评估；分类3的元素杂质，对于⼝服相对安全，除⾮有意添加，否则不需评估，但对于注射和吸⼊给药产品，在风险评估过程中应对含有此类元素杂质的可能性进⾏评估，除⾮给药途径的特定PDE 值⾼于500µg/天。

分类元素说明分类1元素砷（As ）、铬（Cd ）、汞（Hg ）和铅（Pb ）元素砷（As ）、铬（Cd ）、汞（Hg ）和铅（Pb ）是⼈体毒素，在药品⽣产中禁⽤或限制使⽤。

它们出现在药品中通常是来⾃常见物料的使⽤（如：矿物质辅料）。

由于它们的独特性质，这四种元素在所有元素杂质的潜在来源以及给药途径的风险评估中都应进⾏评估。

风险评估的结果将确定那些可能需要额外的控制的组分，在某些情况下额外的控制可能包括对分类1中元素进⾏检测。

并不是所有成分都需要检测分类1中的元素杂质，仅当风险评估确定需要进⾏恰当的控制以确保满⾜PDE 值时才实施检测。

分类2这类元素通常被认为是给药途径依赖型的⼈体毒素。

基于它们出现于药品中的相分类2这类元素通常被认为是给药途径依赖型的⼈体毒素。

基于它们出现于药品中的相对可能性，可进⼀步分成2A和2B亚类。

分类2A Co、Ni、V元素出现在药品中的相对可能性较⾼，需包含所有元素杂质的潜在来源以及给药途径（标明的）的风险评估。

分类2B Ag、Au、Ir、Os、Pd、Pt、Rh、Ru、Se、Tl 元素丰度较低以及与其它物料潜在共⽣的可能性较低，其出现在药品中的概率较低。

ICHQD元素杂质指导原则ICH QD是指国际药品注册协调委员会（International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use）制定的一系列关于药物杂质的指导原则。

其中，ICH QD元素杂质指导原则是针对药物产品中可能存在的元素杂质问题制定的。

元素杂质是指药物产品中存在的非活性物质，通常是由原料药品的生产过程或者药物制剂的存储条件引入的。

这些元素杂质可能来自于原料、辅料、催化剂、溶剂、容器或包装材料等，其存在可能会对药物产品的安全性和质量造成影响。

因此，ICHQD元素杂质指导原则的制定旨在保证药物产品中元素杂质的合理控制，确保药物的安全性和有效性。

ICHQD元素杂质指导原则主要包括以下几个方面内容：首先，原料的选择和控制。

原料的选择应基于其质量、纯度和对元素杂质的抗原和残留的潜在性。

原料应当经过严格的筛选和测试，以确保其符合元素杂质的限制要求。

其次，生产过程中的控制。

生产过程中的各个步骤应当严格控制，以确保元素杂质的产生量最小化。

此外，ICHQD元素杂质指导原则还包括对容器和包装材料的要求。

容器和包装材料中的元素杂质可能通过迁移等方式进入药物产品中，因此对其进行合理的选择和控制也是十分重要的。

此外，指导原则还强调了对药物产品的稳定性的要求，稳定性研究应当包括元素杂质的评估。

另外，该指导原则还要求在药物注册申请中提供与元素杂质相关的信息，以便相关部门能够对药物产品的安全性和有效性进行评估。

在执行ICHQD元素杂质指导原则时，需要进行相关的实验研究并建立相关的指标和限制要求。

这些指标和限制要求可以根据不同药物产品的特性和用途来确定，以确保药物产品中元素杂质的合理控制。

此外，还需要建立合适的监测和检测方法，以确保对元素杂质的有效监测和控制。

总结来说，ICHQD元素杂质指导原则的目标是确保药物产品中元素杂质的合理控制，从而保证药物的质量和安全性。

人用药品注册技术要求国际协调会ICH协调指导原则元素杂质指导原则Q3D(R2)最终版2022年4月26日通过根据ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家工作组提出，并提交给监管机构征求过意见。

在ICH进程第4阶段，最终草案推荐给ICH监管机构采用。

Q3D (R2)文件历史法律声明：本文件受到版权保护，除了ICH标志以外，可以持公共许可证使用、翻印、合并至其他著作中、改编、调整、翻译或传播，前提是文件中的ICH 版权在任何时候均被承认。

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ICH协调指导原则元素杂质指导原则Q3D(R2)ICH协调指导原则目录1. 前言 (1)2. 范围 (1)3. 潜在元素杂质的安全性评估 (2)3.1 口服、注射和吸入给药途径的元素杂质的安全性评估原则 (2)3.2 其他给药途径 (3)3.3 元素杂质水平高于既定PDE值的论证 (3)3.4 注射剂 (4)4. 元素分类 (4)5. 元素杂质的风险评估和控制 (6)5.1 总则 (6)5.2 元素杂质的潜在来源 (6)5.3 潜在元素杂质的识别 (7)5.4 风险评估建议考虑的元素 (9)5.5 评估 (9)5.6 风险评估过程总结 (10)5.7 生物制品的特殊考虑 (11)6. 元素杂质的控制 (11)7. PDE值与浓度限度的相互转换 (12)8. 形态和其他考虑 (14)9. 分析方法 (14)10. 生命周期管理 (14)词汇表 (16)参考文献 (21)附录1：建立暴露限度的方法 (22)附录2：元素杂质的既定PDE值 (26)附录3：各元素的安全性评估 (28)附录4：举例 (84)附录5：皮肤和透皮给药途径的元素杂质的限度 (91)元素杂质指导原则Q3D（R2）1. 前言药品中的元素杂质有多种来源；它们可能是在合成中有意添加的催化剂的残留，也可能是实际存在的杂质（如：与生产设备或包装系统相互作用产生的杂质或药品各个组分中存在的杂质）。

ICH Q3D 元素杂质指导原则国家药品监督管理局药品审评中心2020年11月28日1Q3DQ3D （R1）（有效版本）Q3D （R2）（征求意见稿）2014.11•2016.06 新上市 •2017.12 已上市欧美日等国家和地区新药和仿制药上市申请以及已上市药品均已实施Q3D•纠正Cd 吸入途径PDE 2μg/ml→3μg/ml•增加皮肤途径PDE•修订Au 各论•修订Ag 各论•纠正Ni 吸入途径PDE2019.03 2020.09•计划2021.07 Step 4来源：ICH 网站2017.6 中国加入ICH2020.1 NMPA发布适用11个ICH指导原则的公告（2020年第7号）2来源：NMPA网站1来源：ICH Q3D （R1）3. 安全性评估1. 引言2. 范围 4. 元素分类5. 风险评估和风险控制6. 元素杂质的控制7. PDE 值与浓度限度转换 8. 形态和其他考虑 9. 分析方法10.生命周期管理药品中元素杂质有多种来源三部分内容•评估元素杂质毒性数据•每种元素每日允许暴露量（PDE ）•运用基于风险的方法控制41. 引言来源：ICH Q3D （R1）元素杂质需要被控制在可接受限度范围内✓安全角度：没有超过PDE ，不必收紧限度✓质量角度：•影响药品其他质量属性，控制更低水平 •较高PDE 值元素，考虑其他限度采用ICH Q9风险管理原则来评估和控制药品中元素杂质思考题？适用范围•新药（New finished drug products）•仿制药（New drug products containing existing drug substance）•纯化蛋白和多肽及其衍生物、偶联物•化学合成多肽、寡核苷酸、寡糖不适用范围•植物药、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、DNA产品、过敏原提取物、细胞、全血、血细胞成份或血液衍生物•非体循环透析液（dialysatesolutions not intended forsystemic circulation）•药品中起治疗作用的元素（elements that are intentionally includedin the drug products fortherapeutic benefit）•基因、细胞和组织等先进治疗药品•临床研究阶段的药品52. 范围过渡期•颁布36个月内已上市药品暂不实施（Application of Q3D to existingproducts is not expected prior to 36months after publication of theguideline by ICH）来源：ICH Q3D（R1）6来源：ICH Q3D （R1）Modifying factors 剂量/用量 安全性评估风险评估和控制策略实测值或预测值公认安全性数据PDE可接受限度控制措施新元素新给药途径Modifying Factor: An individual factor determined by professional judgment of a toxicologist and applied to bioassay data to relate that data to human safety.(ICH Q3C) 校正因子由毒理学家确定，建立试验数据与安全性的关系Permitted Daily Exposure （PDE ）: The maximum acceptable intake of elemental impurity in pharmaceutical products per day 每日允许暴露量Permitted Concentrations ：可接受限度药品中元素可能氧化态人体暴露和安全性数据最相关动物研究相关给药途径5相关终点安全性数据的选择•公认安全性数据：如科学杂志、政府研究报告、国际标准、地区性研究报告等•选择顺序•可以选用来自食物、水、空气和职业暴露的数据•一般用最长时间动物研究建立PDE；若短期动物研究最相关，也可以采用•在吸入给药研究中优选可溶性盐的数据，而不是颗粒的数据；根据局部（呼吸系统）或全身毒性数据，建立吸入PDE•统一用24h+7day暴露量来计算PDE7来源：ICH Q3D（R1）有充分的安全性数据8来源：ICH Q3D （R1）• 毒理学参数：NOEL 、NOAEL 、LOEL 、LOAEL• 50kg• 不同物种系数人1、犬2、兔2.5、猴3、大鼠5、小鼠12、其他动物10• 个体差异系数10• 短期毒性研究系数持续一半生命周期及涵盖全部器官形成1持续时间较短10• 严重毒性系数与母体相关胎儿毒性1，无关胎儿毒性5 与母体相关致畸作用5，无关致畸作用10• 毒理学参数系数缺乏充分的安全性数据•根据口服生物利用度选择校正因子•用口服PDE 和校正因子推算注射/吸入途径PDE•缺乏口服生物利用度数据，校正因子以100计9来源：ICH Q3D （R1）口服生物利用度校正因子 ＜1% 100 1%~50% 10 50%~90%2≥90% 13. 安全性评估其他给药途径✓启动点：口服、注射、吸入PDE✓评估是否产生局部作用•产生局部作用：校正•不产生局部作用：不校正•注意选择与拟定给药途径相关的毒性终点✓对拟定给药途径的生物利用度进行评估并比较Class 1•As、Cd、Hg、Pb4. 元素分类Class 2✓Class 2A•Co、Ni、V✓Class 2B•Ag、Au、Ir、Os、Pd、Pt、Rh、Ru、Se、Tl Class 3•Ba、Cr、Cu、Li、Mo、Sb、Sn其他元素•Fe、B、W、Zn、K、Ca、Na、Zr、Mn、Mg •Al•W风险评估三步骤识别药品中已知和潜在元素杂质来源确定药品中元素杂质实测值或预测值，并与PDE比较总结和记录风险评估。