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药物化学非甾体抗炎药

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药物化学第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药

药物化学第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药

二、N-芳基邻氨基苯甲酸类
药物名称
X
R1
R2
R3
甲芬那酸
Mefenamic Acid
CH
CH3
CH3
H
氟芬那酸
Flufenamic Acid
CH
H
CF3
H
甲氯芬酸 Meclofenamic Acid CH
Cl
CH3
Cl
单氯那芬那酸 Chlofenamic Acid
尼氟酸 Niflumic Acid
1.羟布宗的代谢
一、3,5-吡唑烷二酮类
1.羟布宗的合成
二、N-芳基邻氨基苯甲酸类
此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生 物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风 湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多， 主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不 振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性 紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等
如过量服用Paracetamol，使肝脏中贮存的谷胱甘肽 大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物 ，导致肝坏死。此时，可服用解毒药N-乙酰半胱氨酸（NAcetylcysteine）来对抗。N-乙酰半胱氨酸的作用类似谷 胱甘肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水 ，可从肾脏排除。
三、吡唑酮类
阿司匹林作用机制
二、水杨酸类
阿司匹林的合成
阿司匹林的合成中杂质
阿司匹林化学稳定性
阿司匹林的代谢
阿司匹林的作用
本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临 床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经 等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品是 花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能 使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催 化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了 前列腺素的生物合成。本品对血小板有特异性的抑制作用 ，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有 血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本 品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。

药物化学：第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药

药物化学：第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药
可引起过敏 含量≤0.003%
阿司匹林的杂质检验 不溶于NaCO3
阿司匹林的作用特点
➢具有较强解热镇痛作用及消炎抗风湿作用 主要用于感冒发热、头痛、牙痛、神经痛、 肌肉痛、痛经等；是风湿及活动型风湿性 关节炎的首选药。
➢可抑制血栓素(TXA2)的合成，可用于心血 管系统疾病的预防和治疗
➢ 易引起胃肠道出血；会导致过敏性哮喘
吲哚美辛理化性质
室温下空气中稳定，但对光敏感 酸性：pKa = 4.5，可溶于氢氧化钠溶液
吲哚美辛的鉴别
➢本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫 酸反应，呈紫色
➢与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色， 放置后渐变黄色
吲哚美辛的代谢转化
吲哚美辛的作用特点
• 抗炎镇痛作用强大，也具有解热作用 • 用于风湿性或类风湿性关节炎， • 毒副作用严重且多见
N-(4-羟基苯基）乙酰胺
对 乙 酰 氨 基 酚 的 代 谢 途 径
肝坏死，肾衰
以硫酸尿醇或半胱氨酸 结合物形式经肾排泄
大部分对乙酰氨基酚与 葡萄糖醛酸、硫酸形成 结合形而排出体外
少量的对乙酰氨基酚代谢转 化为N-乙酰基亚胺醌， N-乙 酰基亚胺醌是对乙酰氨基酚 产生肾毒性的主要原因
对乙酰氨基酚的毒性与解毒机制
PGF2a
膜磷脂
磷脂酶
病理性刺激
花生四烯酸 环氧化酶
非甾体 抗炎药
PGG2
PGD2
PGH2
TXA2
PGI2
血管扩张 增敏疼痛
PGE2
发热 炎症 疼痛
PGF2a
非甾体抗炎药的作用机制是通 过抑制环氧化酶来阻断前列腺 素在体内的合成，从而达到解 热、镇痛、抗炎的效果
➢解热作用 可以使发热的体温降至正常，而对正常体温 无影响

第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药-药物化学PPT精品课件

第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药-药物化学PPT精品课件
2、水溶液与FeCl3溶液反应，呈蓝紫色。
合成：
Fe ,HCl
HO
NO2
HO
AcOH
NH2
HO
O NH
非甾体抗炎药
2
1、羟布宗 2、甲芬那酸 3、吲哚美辛 4、吡罗昔康 5、塞来昔布
炎症是机体对感染的一种防御机制，表现为红肿， 疼痛等。
前列腺素（Prostaglandins）是被认为产生炎 症的介质，当细胞膜受到损伤时，便释放出前列 腺素。体内的花生四烯酸（Arachidonic Acid） 经环氧化酶（Cyclooxygenase,COX）的作用 转化为前列腺素。
性高，制成注射剂。缺点在于能引起粒细胞缺 乏症，并且不稳定。
3、为提高镇痛效果，1946年合成了具有3，5－吡 唑烷二酮结构的保泰松（Phenylbutazone），抗 炎作用强，被认为是关节炎治疗的一大突破。促进 尿酸排泄，临床用于类风湿性关节炎、痛风。 副作用：胃肠道的副作用及过敏反应，对肝及血象 有不良影响。
非甾体抗炎药的作用机制主要是抑制COX，减 少了Prostaglandins的合成，从而起到抗炎的 作用。
O
N ON
OH
羟布宗 Oxyphenbutazone
白色结晶性粉末；无嗅，味苦，几乎不溶于水， 易溶于乙醇、丙酮，能溶于氯仿、乙醚，易溶 于氢氧化钠和碳酸钠溶液中。mp.96℃。
N N
O 安替比林 Phenazone
N N
N O
氨基比林 Aminophenazone
O N ON
保泰松 Phenylbutazone
N N
O
O-Na+ NS
OO
安乃近 Metamizole Sodium
O

药物化学-非甾体抗炎药

药物化学-非甾体抗炎药

药物化学--非甾体抗炎药一、最佳选择题1、以布洛芬为代表的芳基烷酸类药物在临床上的作用是A.中枢兴奋B.利尿C.降压D.消炎、镇痛、解热E.抗病毒【正确答案】：D布洛芬的消炎、镇痛和解热作用均大于阿司匹林，临床上广泛用于类风湿关节炎、风湿性关节炎等，一般病人耐受性良好，治疗期间血液常规及生化值均未见异常。

2、非甾体抗炎药物的作用机制是 BA.β-内酰胺酶抑制剂B.花生四烯酸环氧化酶抑制剂C.二氢叶酸还原酶抑制剂D.D-丙氨酸多肽转移酶抑制剂，阻止细胞壁形成E.磷酸二酯酶抑制剂非甾体抗炎药物的作用机制主要是抑制COX，减少前列腺素的合成，从而起到了抗炎的作用。

3、下面哪个药物具有手性碳原子，临床上用S（+）-异构体A.安乃近B.吡罗昔康C.萘普生D.羟布宗E.双氯芬酸钠【正确答案】：C临床上萘普生用S-构型的右旋光学活性异构体。

萘普生抑制前列腺素生物合成的括性是阿司匹林的12倍，布洛芬的3～4倍，但比吲哚美辛低，仅为其的1／300。

S（+）-异构体代表S右旋的异构体。

看下图，注意H原子是在纸面外头的，跟我们之前讲的规则是不同的，看箭头此时是顺时针，但是H是在外头的，所以翻转一下（最小的原子离眼睛最远）应该是逆时针；所以应该是S型的；4、下列化学结构中哪个是别嘌醇【正确答案】：B A.秋水仙碱 B.别嘌醇Ｃ.安乃近D.巯嘌呤E.吡罗昔康5、萘普生属于下列哪一类药物A.吡唑酮类B.芬那酸类C.芳基乙酸类D.芳基丙酸类E.1，2-苯并噻嗪类【正确答案】：D非甾体抗炎药按其结构类型可分为：3，5-吡唑烷二酮类药物、芬那酸类药物、芳基烷酸类药物、1，2-苯并噻嗪类药物以及近年发展的选择性COX-2抑制剂。

一、3，5-吡唑烷二酮类：保泰松二、芬那酸类：甲芬那酸(扑湿痛)、氯芬那酸(抗风湿灵)、氟芬那酸三、芳基烷酸类(一)芳基乙酸类：吲哚美辛、舒林酸、双氯芬酸钠、奈丁美酮、芬布芬(二)芳基丙酸类：布洛芬、萘普生、酮洛芬四、1，2-苯并噻嗪类舒多昔康、美洛昔康、伊索昔康、吡罗昔康、美洛昔康五、选择性COX-2抑制剂：塞来昔布6、下列哪个药物属于选择性COX-2抑制剂A.安乃近B.塞来昔布C.吡罗昔康D.甲芬那酸E.双氯芬酸钠【正确答案】：B选择性COX-2抑制剂：萘丁美酮，塞来昔布，美洛昔康抗痛风药：别嘌醇，秋水仙碱，丙磺舒吡罗昔康本品分子存在互变异构，因此具有酸性，属于1，2-苯并噻嗪类非甾体抗炎药。

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概述
本章药物大多数具有解热、镇痛、抗炎三种 作用 。
解热作用：降低了下丘脑体温调节中枢兴奋 性，使发热病人体温下降。
镇痛作用：作用于外周神经，对慢性钝痛有 效，牙痛、头痛、关节痛，无麻醉性、成瘾 性。
抗炎作用：无菌性炎症 。
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HO
OH
Salicylic acid
O
O CH3 O
Aspirin
COO
. OH (CH3)3N CH2CH2OH
水杨酸胆碱 镇痛作用比Aspirin强5倍，口服 吸收比Aspirin迅速，胃肠道的 副作用较小。
COO
. OCOCH3 H3N CH(CH2)4N H3 赖氨匹林 COO 吸收良好、对胃肠道刺激小 ，水溶性增大，可以制成 注射液使用。
OCOCH3 OH COO Al OOC
OCOCH3
阿司匹林铝 对胃肠道几乎无刺激性
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苯环的修饰
活性为Aspirin的四倍，胃刺激性小 可用于关节炎、术后疼痛、癌痛
O
OH
OH
二氟尼柳
F
F
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阿司匹林的衍生物
OCOCH3 COO
O
O
OH
OH
O HO
HO
O
O
O
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Aspirin原料药的储存
密闭、避光、干燥和阴凉处
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Aspirin合成
1）合成
HO
O
O
O
HO
OH
O
H2SO4
盐酸，醋酸，对甲苯磺酸 副反应：苯酚引起；酸酐
O O O
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NHU
A
I
TCM
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解热镇痛药与镇痛药的比较
作用部位
解热镇痛药
外周神经
作用靶点
环氧合酶
作用效果 对慢性钝痛有效
副作用
无成瘾性
镇痛药
中枢神经
阿片受体
对外伤性、癌症 等剧痛有效 成瘾性、麻醉性
NHU
A
I
TCM
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解热镇痛药的分类
按结构分为三大类 水杨酸类：阿司匹林（解热、镇痛、消炎） 苯胺类：扑热息痛（解热、镇痛、无消炎作用） 吡唑酮类：安乃近（解热、镇痛、消炎 ）
Aspirin合成与杂质的检验
HO
O
O
2）检验：
O
水杨酸的检验:FeCI3 乙酰水杨酸酐（<0.003%):致过敏
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Aspirin的代谢途径
典型药物
HO O O CH3 O
Aspirin
HO O OH Gly cin
Salicylic acid
O OH
N HO OH 水杨酰甘氨酸
HO
O
O
O
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Aspirin鉴别反应
1 ）颜色鉴别：H2O/加热+FeCI3
HO
O
O
O
O
F e/3
OH
O
紫堇色
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Aspirin不稳定性
2）容易氧化:醌式结构， 光、热、金属 离子催化反应，淡黄-红棕-深棕-兰黑
HO
O
HO
O
HO
CH2ONO2
能释放NO，舒张胃黏膜血管， 对胃无刺激性。
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二. 苯胺类
阿司匹林的发现
1899，Bayer, Hoffmann，Aspirin
HO
O
O
O
较强的解热、镇痛、消炎作用。能选择性地 使细胞内环氧合酶乙酰化，抑制环氧合酶的活性。 影响下丘脑中枢致热因子前列腺素的合成，使体 温中枢恢复调节体温的正常反应。
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阿司匹林结构与理化性质
炎症的起因
细胞膜磷脂 花生四烯酸
环氧合酶
脂
环内过氧化物
氧 酶
前列腺素 PGE2\PG
血栓素 白三烯
解热镇痛、风湿和类风湿性关节炎
第一节
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解热镇痛药
Antipyretic Analgesics
用于降温
人体的适宜体温约 37°C;
前列腺素(PG) 合成抑制；治标不治本， 6h后体温升高，配合抗菌消炎药使用；
O OH
OGlu 水杨酸葡萄醛酸O NhomakorabeaHO
OGlu
OH 水杨酸葡萄醛酸
O OH
OH
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Aspirin药效与副作用
感冒、头痛、炎症、发烧 抗血栓，预防心血管疾病 预防结肠癌 胃粘膜刺激，甚至胃和十二指肠溃疡
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水杨酸的结构改造与修饰
乙醇易溶、氯仿、乙醚溶解；水微溶； 溶于氢氧化钠和碳酸钠水溶液
HO
O
O
O
2 -乙 酰 氧 基 苯 甲 酸
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阿司匹林不稳定性
1）易于水解
HO
O
HO
O
O
2 -乙 酰 氧 基 苯 甲 酸
O OH
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Aspirin鉴别反应
2）现象鉴别： Aspirin+NaCO3/H2O---澄清溶液 ---稀 硫酸---白色沉淀和酸气
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一.水杨酸类Salicylic Acid
HO
O
公元前15世纪：咀嚼柳树皮 OH
1860：法国人 Kolbe 合成水杨酸 1875：水杨酸钠用于临床
水杨酸
有解热、镇痛、消炎、抗风湿作用，毒副作用 大 ，现仅作为外用药，治疗一些皮肤病
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1.成酯修饰
HO O
HO O
O CH3
OH
OH O O
COOH
O Aspirin
Salicylic acid
双水杨酸酯 Salsalate
OCOCH3 COO
NHCOCH3 mutual prodrug
贝诺酯(扑炎痛) Benorilate
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水杨酸的结构改造与修饰
成酰胺修饰
HO O OH
Salicylic acid
CONH2
CONH2
OH
OC2H5
水杨酰胺
乙水杨胺
保留了镇痛作用，
Ethoxy benzamide
抗炎作用基本消失 镇痛作用强于阿司匹林，
对胃肠道几乎无刺激。毒副作用较小。
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水杨酸的结构改造与修饰
3.成盐修饰
HO O
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解热镇痛药的作用部位
作用于下丘脑的体温 调节中枢， —使发热的体温降至正常。
—对正常的体温无影响。
NHU
A
I
TCM
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解热镇痛药的作用部位
作用于外周抑制环氧合酶
—对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节 痛等常见的慢性钝痛有良好的作用。