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肠道菌群与肝脏疾病王江源刘玉兰北京大学人民医院人的肠道中生活着几千亿个细菌（1013数量级），它们与人体处于共生状态，在维持肠上皮细胞的功能、保持肠黏膜屏障的完整性、抑制致病菌的生长、以及营养物质的消化吸收方面起到重要的作用。
肝脏约70%的血液供应来自于门静脉系统，肠道内的细菌及其产物，如细菌脂多糖（LPS）、非甲基化的CpG DNA片段等，可随着门静脉血流进入肝脏。
在正常情况下，由于肠道黏膜屏障的作用，进入肝脏的细菌及产物只有痕量，肝脏能很快地予以清除。
在肠黏膜屏障功能受损、肠道通透性增加以及肠菌群过度生长的情况下，这些细菌及产物会大量通过门静脉系统进入肝脏，称为细菌移位。
这些肠源性的细菌及产物能激活肝脏的非特异性免疫系统，主要是通过Toll-like受体（TLR）。
TLR主要表达在肝脏枯否细胞、内皮细胞、树突状细胞、星状细胞（HSC）等的细胞膜上。
TLR激活这些细胞后，产生大量的炎症性细胞因子和趋化因子，引起或加重肝脏的炎症反应，甚至导致肝硬化、肝癌的发生。
酒精性肝病酒精性肝病包括酒精性脂肪肝、酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝硬化。
除了乙醇及其代谢产物对肝细胞的直接损伤外，肠道来源的LPS在酒精性肝病的进展中起着重要作用。
过量的酒精摄入能引起肠道菌群比例失调及过度生长。
乙醇的代谢产物乙醛还会破坏肠黏膜细胞间的紧密连接，导致肠黏膜屏障的通透性增加，引起肠道细菌移位。
慢性酒精摄入的患者及动物的血清LPS水平明显升高，进入肝脏的LPS能激活肝脏枯否细胞及HSC膜上的TLR-4受体，引起MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、RANTES等趋化因子的产生。
这些细胞及因子的激活在肝脏炎症、脂肪变及纤维化的进程中起到重要促进作用。
TLR突变的小鼠能够抵抗酒精介导的肝脏损害，应用抑制肠道细菌的抗生素能降低酒精引起的LPS升高及肝脏炎症程度。
非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是代谢综合征在肝脏中的表现。
肝病与肠道菌群我国是一个肝病大国，乙肝病毒携带者就高达2. 3亿以上，病毒性肝炎、脂肪肝、酒精肝、药物性肝损害及肝硬化、肝癌等肝病，己严重威胁到当今社会人类健康。
慢性肝病总体病死率仍居高不下，其中感染是慢性肝病最常见的并发症，其病原菌大多来自肠道菌群。
并且在控制感染过程中，大剂量使用抗生素易引起肠道菌群失调。
这些使得人们更加关注对慢性肝病患者肠道微生态的研究。
本文现对慢性肝病与肠道菌群做一简要阐述。
1肝脏与肠道微生态肠道不仅是消化、吸收和营养物质交换的重要场所，也是人体抗感染防御的重要器官，其中，肠道菌群起着重要的作用。
健康人的肠道内共生着种类超过1000种，数量高达100万亿的肠道菌群［2］。
肠道微生态系统是人体最大的微生态系统，含有人体最大的贮菌库及内毒素池。
正常人体肠道菌群按一定的数量、比例分布在肠道不同节段和部位，在宿主营养、免疫和物质的代谢吸收等方而发挥着重要作用。
肠道微生态与肝脏不但在解剖机构上，而且在功能上有着密切的联系。
肠道菌群可在肠道内产生酶和维生素类等营养物质，由肝脏代谢，合成人体所需的诸多物质;同时肝脏将肠道菌群中由腐败菌产生的有害物质代谢为无害物质，或为机体利用或排除体外，还能清除肠源性细菌、真菌等。
无菌和悉生动物研究发现，肠道细菌、内毒素对肝脏库普费细胞数量的增加及功能的完善，起重要作用［2］。
肠道菌群对维持正常肝脏巨噬细胞的反应性也非常重要。
肠道微生态与肝脏可谓息息相关，互为影响。
2慢性肝病患者存在肠道菌群失调文献报道，各类慢性肝病患者均存在不同程度的菌群失调。
如肝硬化患者肠道双歧杆菌等厌氧菌明显减少，肠球菌、肠杆菌等需氧菌及厌氧条件致病菌则显著增多［3, 4］。
其临床表现有腹胀、纳差、暧气、稀便等。
肝病患者肠道菌群失调的原因有以下几点:慢性肝炎、肝硬化患者的胃肠蠕动减慢和微绒毛损害，降低了肠道清除能力，增加了过路菌接触和粘附机会，从而导致细菌过度生长;肝硬化患者门脉高压性肠病，导致肠道瘀血、水肿、缺血和缺氧，致使肠壁局部抵抗力下降, 而肠粘膜内pH下降，肠腔内pH升高，使细菌生长受到影响［5］; 肝脏合成凝血因子减少，加之胃肠道瘀血，临床为防止上消化道出血, 预防性或治疗性应用止酸剂，导致肠道微生态失调。
1．非酒精性脂肪性肝病 (N A F LD ) ：“肠一肝轴”学说患者肠道菌群失调通过肠道细菌移位使内毒素水平升高；内毒素激活肝脏枯否细胞引起炎症细胞因子及活性氧中介物的产生，通过炎性反应和氧化应激加剧了N A FL D 的病程进展。
调整肠道菌群能够改善 N A FLD 患者肝脏损伤情况。
应用益生菌可以改善肝功能，使内毒素水平降低，从而使炎症细胞因子水平降低，并缓解氧化应激。
2．酒精性肝病 (alcoholic liver disease， A LD ) ：肠道细菌参与了乙醇的代谢，产生高浓度乙醛进入肠腔，乙醛能够增加肠道通透性，间接改变肠道微生态平衡，增加了进入肝脏的LPS量；慢性饮酒还能增加肠动力，使肠道细菌酵解碳水化合物产生的内生性乙醇增加。
急性和慢性酒精摄入均可影响机体特异性与非特异性免疫系统，从而改变胃肠道的屏障功能。
调节肠道菌群，可使 A L D 患者肠道有益菌增加，降低血清内毒素水平，有效改善肝功能。
给 A L D 患者短期内补充益生菌有助于肠道内双歧杆菌和乳酸杆菌的恢复，能更有效地改善肝功能。
3．病毒胜肝炎：慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎患者肝小叶坏死、肝细胞再生和储脂细胞分化等与内毒素有直接联系。
HBV和HCV感染的慢性重型肝炎及慢性肝炎患者与健康志愿者相比，肠道有益菌数量下降，而致病菌数量增加，反映出肠道定植抗力均有下降，以慢性重型肝炎患者的肠道定植抗力下降最为显著，提示肠道定植抗力与肝炎的严重程度有一定关系。
改善慢性肝炎患者肠道定植抗力，有助于慢性肝炎患者的治疗。
（肠道内微生物定植抗力的细菌主要是包括双歧杆菌在内的厌氧菌,双歧杆菌等通过菌膜屏障、产生乙酸、乳酸降低肠道局部p H值、及产生具有广谱抗菌样作用的物质甲醇—丙酮等对肠道需氧的潜在致病菌群起抑制作用。
因此应用一些窄谱抗生素制剂选择性地杀灭需氧菌,为厌氧菌的生长留出空间,和/或通过补充有益菌如双歧杆菌等抑制潜在致病菌群过度生长繁殖可起预防二重感染作用）服用拉克替醇后，肠道有益菌增加更显著，肠道定植抗力增加，肝脏清除内毒素能力增强吲。
肠道菌群与肝脏疾病研究进展周 达，范建高 [摘要] 肠道菌群被认为是人体的“特殊器官”，可通过肠-肝轴介导多种肝脏疾病的发生发展。
近年研究提示肠道菌群有望成为肝脏疾病诊治的靶标。
本文就肠道菌群与肝脏疾病的研究进展作一综述。
[关键词] 肠道菌群；代谢产物；脂肪肝；肝硬化；胆汁淤积；发病机制；治疗 [中国图书资料分类号] R575 [文献标志码]A [文章编号] 1007-8134(2018)04-0301-05 DOI: 10.3969/j.issn.1007-8134.2018.04.002Research progress in the correlation between gut microbiota and liver diseasesZHOU Da, FAN Jian-gao*Department of Gastroenterology, Xinhua Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, 200092, China*Corresponding author, E-mail: fanjiangao@ [Abstract] The gut microbiota is considered to be a “special organ” of the human body, which can mediate the onset and development of liver diseases via gut-liver axis. Recent studies suggest that the gut microbiota may serve as a target for the diagnosis and treatment of liver diseases. This review mainly elucidates the progress of researches about the correlation between gut microbiota and liver diseases. [Key words] gut microbiota; metabolites; fatty liver; cirrhosis; cholestasis; pathogenesis; treatment 人体肠道菌群，定植于整个消化道，是人体内复杂的共生系统，对维护机体内环境稳定起重要作用。
肠道微生物群对肝脏病理变化的影响一、引言肠道微生物群作为人体内最丰富的微生物群之一，在人体健康中扮演着重要的角色，并被发现与多种疾病的发生发展密切相关。
其中，肠道微生物群对肝脏病理变化的影响备受关注。
本篇文章将着重讨论肠道微生物群对肝脏病理变化的影响及机制，以期为肝病的治疗提供新的思路。
二、肠道微生物群对肝脏病理变化的影响1. 肝纤维化和肝硬化肝纤维化和肝硬化是肝脏病理变化中常见的两种类型，它们对人体健康造成了严重的危害。
已有多项研究表明，肠道微生物群在这两种类型的疾病中起到了重要的作用。
研究发现，肝硬化患者的肠道微生物群发生了明显的改变，例如，肠道中出现了大量厌氧菌和致病微生物，同时有益的菌群数量减少。
这种微生物群的失衡状态导致了肠黏膜屏障的破坏和肝脏对内毒素的过度暴露，导致肝纤维化和肝硬化的发生和发展。
2. 肝脏炎症肝脏炎症是肝脏疾病中比较常见的类型，它的发生与肠道微生物群也有密切的关系。
研究发现，肝脏炎症患者的肠道中存在大量的腐败菌和其他有害菌，同时有益菌数量减少。
这种微生物群的变化导致了肠道黏膜屏障的破坏和内毒素的泄漏。
这些内毒素在通过门脉循环进入肝脏后，会激活肝脏内的炎症细胞和造血细胞，使得肝脏内的炎症状态进一步加重。
3. 肝癌肝癌的发生与肠道微生物群也有密切的关系，其中比较典型的就是慢性乙型肝炎患者发生肝癌的情况。
研究发现，这类患者的肠道中存在较高密度的致病菌群，同时有益的菌群数量极少。
这种微生物群的失衡状态导致了肝脏对内毒素的暴露和免疫系统的失调，同时也增加了人体对病毒和毒素的敏感性。
这些因素共同作用导致肝脏纤维化和肝癌的发生。
三、肠道微生物群对肝脏病理变化的影响机制1. 肠-肝轴肠道微生物群与肝脏之间存在着肠-肝轴。
这个过程中，肠道内的细菌和代谢产物通过门脉系统进入肝脏，从而影响肝脏的生理和病理状态。
肠-肝轴的破坏会导致肠道震荡状态的提高，而这种状态会加剧肝脏的炎症病变，增加疾病进展的风险。
