肠道菌群与代谢性疾病研究进展

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， 中国糖尿病杂志 ２ ０ １ Ｎ ｏ ． ４ 年 ７ 月第 ２ ２ 卷第 ７ 期 Ｃ ７ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｄ ｉ ａ ｂ ｅ ｔ ｅ ｓ Ｊ ｕ ｌ ２ ０ １ ４， Ｖ ｏ ｌ ． ２ ２， ｙ
· 文献综述 ·
肠道菌群与代பைடு நூலகம்性疾病研究进展
孙博喻 张冰 林志健 金锐 周俊
） 。 进而诱发 Ｉ 脂肪肝和肥胖等代谢性疾病 （ 图１ 性炎症 ， Ｒ、
二 、肠道菌群与代谢性疾病 肠道菌群不仅 在 消 化 、 免 疫 和 抗 病 方 面 起 重 要 作 用， 还 与非传染性代谢失调有关 ， 尤其 是 可 通 过 调 节 宿 主 脂 肪 吸 收
； ； 基金项目 ： 国家自然科 学 基 金 （ 国家教育部博士点基金（ 北京中医药大学科研创新团队项目 ８ １ ０ ７ ３ ０ ６ ８、 ８ １ ２ ７ ４ １ ５ ３） ２ ０ １ ２ ０ ０ １ ３ １ ３ ０ ０ ０ ２） ） （ Ｘ Ｔ １ ４ １ Ｄ ０ １ ２ －Ｃ － 作者单位 ： １ ０ ２ 北京中医院大学中药学院 １ ０ ０ ： 通信作者 ： 张冰 ， ａ ｉ ｌ ｚ ｈ ａ ｎ ｂ ｉ ｎ ６＠２ ６ ３． ｎ ｅ ｔ Ｅ－ｍ ｇ ｇ
， 中国糖尿病杂志 ２ ０ １ Ｎ ｏ ． ４ 年 ７ 月第 ２ ２ 卷第 ７ 期 Ｃ ７ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｄ ｉ ａ ｂ ｅ ｔ ｅ ｓ Ｊ ｕ ｌ ２ ０ １ ４， Ｖ ｏ ｌ ． ２ ２， ｙ
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影响后者能量 平 衡 。 肠 道 菌 群 可 能 是 在 膳 食 存储相关基因 ， 结构变化与人遗 传 体 质 的 相 互 作 用 下 导 致 代 谢 性 疾 病 发 生 的重要环节 。 ３］ 研 究［ 采用实时荧光定量 Ｐ １．肥 胖 ： Ｃ Ｒ 方法通过微生 物１ 高脂饮食可 ６ Ｓ ｒ Ｒ ＮＡ 序列分析 评 估 小 鼠 肠 道 菌 群 发 现 ， 引起肠道菌群 变 化 ， 但 炎 症 发 展 与 多 食、 肥 胖 有 关。 基 于 荧 光原位杂交探针法检测富含脂 肪 饮 食 造 模 的 幼 鼠 肠 道 菌 群 ， 乳酸杆菌／肠球菌 、 碱性磷酸酶 量 与 体 重 增 加 、 能源效率呈负 相关 ， 杆菌／普雷沃 氏 菌 和 碱 性 磷 酸 酶 活 性 与 体 内 脂 肪 呈 正 ［］ 相关 。Ｃ ｉ等 ４ 研究 通 过 加 入 抗 生 素 来 改 变 遗 传 性 肥 胖 小 ａ ｎ 鼠的肠道菌群 ， 可降低体重 、 改善 糖 耐 量， 提示肠道菌群可能 ５］ 将瘦小鼠和肥胖小鼠 是治疗代谢性 疾 病 的 新 靶 点 。 研 究 ［ 的盲肠微生物移植至无菌小鼠 肠 道 内 ， 携带肥胖小鼠体内微 生物的无菌小鼠 较 携 带 瘦 小 鼠 体 内 微 生 物 的 无 菌 小 鼠 从 食 ６］ 经过对肥胖人群和瘦人 物中吸取能量 、 脂肪量更多 。 研 究 ［ 群的粪便样本连续监测 １ 年 肠 道 菌 群 １ ６ Ｓ ｒ Ｒ ＮＡ 序 列 分 析 发 现， 肥胖症 有 微 生 物 成 分 ， 这 些 成 分 可 能 有 潜 在 治 疗 作 用。 但肠道菌群与肥胖的相关性仍需进一步研究 。 ７］ 研究 ［ 使用益生元增加高脂饮食饲养的 大 鼠 ２．糖尿病 ： 肠道中双歧杆菌发现 ， 肠道菌群 可 对 内 毒 素 进 行 病 理 生 理 调 ８］ 节 。 研究 ［ 高 脂 组、 糖尿组和模型组小鼠粪便样 对正常 组 、 本短链脂肪酸分 析 发 现 ， 糖 尿 病 组 粪 便 中 乙 酸、 丙酸和正丁 提 示 肠 道 菌 群 紊 乱。肠 道 菌 酸含量下降 ， Ｄ －乳 酸 含 量 上 升 ， 群产生二次胆汁酸 ， 是 Ｇ 蛋白偶联受体 Ｔ Ｇ Ｒ ５ 的 主 要 配 体， 促 进 胰 岛 素 分 泌 增 加， 降 对Ｔ ５ 刺激增强了 Ｇ Ｌ Ｐ Ｇ Ｒ １分 泌， － ９］ 共生细 菌 可 回 应 葡 萄 糖 刺 激 肠 上 皮 低胃排空 。 研究 ［ 发现 ， 细胞分 泌 胰 岛 素 ， 共生菌株被刺激分泌促胰岛素蛋白质 上皮细胞在工程菌和葡萄糖 Ｇ Ｌ Ｐ １ 和胰十二指肠同 源 盒 １， － ０］ １ 采用普通扩增方法分析维吾尔 刺激下分泌胰岛素 。 研 究 ［ 族Ｔ ２ ＤＭ 患者与血糖 正 常 者 肠 道 菌 群 １ ６ Ｓ ｒ Ｄ ＮＡ 基 因 发 现 ， ， 血糖正常者条带较 Ｔ 患者多 条 ２ Ｔ ２ ＤＭ ２ ＤＭ 患者 与 血 糖 正 常者经 扩 增 后 碱 基 序 列 也 有 所 改 变 。 采 用 １ ｒ Ｄ ＮＡ－Ｐ ６ Ｓ Ｃ Ｒ － Ｇ Ｇ Ｅ 技术比较新 疆 维 吾 尔 族 和 哈 萨 克 民 族 糖 耐 量 正 常 和 Ｄ 维吾尔族糖耐量正常和 Ｔ ２ ＤＭ 人群 肠 道 菌 群 结 构 发 现 ， Ｔ ２ ＤＭ 人群肠道菌 群 １ ６ Ｓ ｒ Ｄ ＮＡ Ｖ ３区 Ｄ Ｇ Ｇ Ｅ图谱中分别出 现 １ 条优势带 ， 采用１ ｒ Ｄ ＮＡ 荧 光 定 量 方 法 发 现 糖 耐 量 正 ６ Ｓ 常和 Ｔ 目标细菌 ２ ＤＭ 人群肠道菌群中目标细菌的量变差异 ， 数量变化与新疆维吾 尔 族 、 哈萨克族 Ｔ ２ ＤＭ 发 生 可 能 相 关 。 １ １］ 对 ３ 研 究［ ６ 例 Ｔ ２ ＤＭ 和 糖 耐 量 正 常 者 男 性 Ｖ ４ 区 Ｔ ２ ＤＭ 与 肠 道 菌 群 的 组 成 变 化 有 关 。 １ ６ Ｓ ｒ Ｒ ＮＡ 分 析 发 现 ， ２］ １ 另有研究 ［ 发现 ， 糖尿病患者较糖耐量正常者肠道菌 群 比 例 发生变化 ， 不同糖尿病病程患者 肠 道 菌 群 变 化 比 较 差 异 无 统 计学意义 ， 糖尿病患者肠道中双歧杆菌与其相对应的 Ｆ Ｐ Ｇ呈 负相关 。 ３］ １ 通过采用 目 前 国 内 相 关 研 究 较 少 。 研 究［ ３．高血压 ： Ｃ Ｒ－Ｄ Ｇ Ｇ １ ６ Ｓ ｒ Ｄ ＮＡ－Ｐ Ｅ技术比较哈萨克族血压正常和高血压 采用１ 人群肠道菌群 中 两 菌 属 的 结 构 差 异 ， ６ Ｓ ｒ Ｄ ＮＡ 荧 光 定 量Ｐ Ｃ Ｒ 技术对两人群粪便 标 本 中 拟 杆 菌 属 和 梭 菌 属 进 行 定 量分析发现 ， 新疆哈萨克族高血压人群肠道梭菌属 １ ６ Ｓ ｒ Ｄ ＮＡ 区 确定为 Ｕ Ｖ ３ Ｄ Ｇ Ｇ Ｅ 图 谱 中 出 现 １ 条 优 势 带， ｎ ｃ ｕ ｌ ｔ ｕ ｒ ｅ ｄ 血压正常和高血压人群肠道 ｂ ａ ｃ ｔ ｅ ｒ ｉ ｕ ｍ ｃ ｌ ｏ ｎ ｅ ｎ ｂ ｗ １ ０ ０ ９ ｂ ０ １ ｃ １， 菌群中拟杆菌属 、 梭菌属数量的 对 数 值 比 较 差 异 有 统 计 学 意 义， 提示肠道菌 群 中 拟 杆 菌 属 和／或 梭 菌 属 数 量 变 化 及 细 菌 可能影 响 新 ｎ ｃ ｕ ｌ ｔ ｕ ｒ ｅ ｄ ｂ ａ ｃ ｔ ｅ ｒ ｉ ｕ ｍ ｃ ｌ ｏ ｎ ｅ ｎ ｂ ｗ １ ０ ０ ９ ｂ ０ １ ｃ １ 出现 ， Ｕ 疆哈萨克族人群高血压发生发展 。 １ ４］ 目 前 国 内 相 关 研 究 较 少 。 研 究［ 收集 ４．高尿酸血症 ： 冠心病 患 者 和 冠 心 病 合 并 Ｓ 正常者 、 ＵＡ 增 高 者 的 临 床 资 料
１］ 。 引发疾病 ［
肠道菌群的基因组信息总和为“ 肠道元基因 ２．功能 ： ， 组” 仅次于先天 遗 传 基 因 组 ， 为影响人体健康的人类“ 第二 ， 。和人体基因组一起通 基因组 ” 是人 体 的 “ 超级微生物体” 过与环境条件 的 相 互 作 用 从 而 影 响 人 体 病 理 生 理 状 态 。 肠 道菌群作用包 括 （ 营 养， 可合成多种人体生长发育必需维 １） 生素 ， 还可利用蛋白质残渣合 成 非 必 需 氨 基 酸 ， 参 与 糖、 蛋白 （ 质代谢 ， 亦可促 进 矿 物 元 素 吸 收 ； 拮 抗， 可抑制和排斥过 ２） （ 免 疫， 可 增 强 宿 主 黏 膜 反 应， 促进机体免疫 路菌群入侵 ； ３） （ 系统发育成熟 ； 抗 肿 瘤， 可 抑 制 致 癌 物 和 辅 致 癌 物 形 成， ４）
， 【 影 响 肥 胖、 糖 尿 病 等 代 谢 性 疾 病， 有重要的病理生理意 摘要 】 第 二 基 因 组” 肠道菌群作为机体 “ 义 。 人为改变肠道菌群组分可能是治疗代谢性 疾 病 的 新 途 径 。 肠 道 菌 群 与 代 谢 性 疾 病 的 相 关 性 还 有 待 进一步研究 。 【 关键词 】 肥胖 ； 糖尿病 ； 代谢性疾病 肠道菌群 ； ： ／ ｄ ｏ ｉ １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ６ ７ ． ２ ０ １ ４ ． ０ ７ ． ０ ２ ３ ６ １ ８ － ｊ
２］ 。肠道菌群失调可诱发慢 （ ） 激活巨噬细菌 ； 抗衰 老 、 排 毒［ ５
； 调节肠道菌群 ｆ ａ ｔ ａ ｓ ｕ ａ ｒ ｄ ｎ ｄ ｈ ｉ ｈ ｉ ｅ ｔ ｉ ｈ 高 脂 高 糖 饮 食 Ｈ － － ｇ ｇ ｇ ； ； 双歧杆菌属 Ｂ 肠 ｕ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｕ ｔ ｍ ｉ ｃ ｒ ｏ ｂ ｉ ｏ ｔ ａ ｉ ｄ ｏ ｂ ａ ｃ ｔ ｅ ｒ ｉ ｕ ｍ ｓ Ｍ ｏ ｄ ｉ ｆ ｇ ｐ ｐ ； 道上皮 Ｇ 血液 Ｂ 肠道细菌分泌相关因 子 Ｒ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ｕ ｍ； ｌ ｏ ｏ ｄ ａ ｔ ｅ ｄ ｕ ｔ ｅ ｉ ｅ ｌ ｐ ； ； 脂质沉 淀 Ｌ 腹部脂肪沉 ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｓ ｓ ｅ ｃ ｒ ｅ ｔ ｅ ｄ ｂ ｕ ｔ ｂ ａ ｃ ｔ ｅ ｒ ｉ ａ ｅ ｓ ｉ ｓ ｉ ｏ ｅ ｎ ｙ ｇ ｐ ｇ ； 脂质代谢相关酶 Ｌ 积Ｔ ｅ ｏ ｓ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ａ ｂ ｄ ｏ ｍ ｉ ｎ ａ ｌ ｆ ａ ｔ ｅ ｔ ａ ｂ ｏ ｈ ｅ ｄ ｉ ｉ ｄ ｍ － ｐ ｐ ； ； 糖代谢 ｌ ｉ ｚ ｅ ｎ ｚ ｍ ｅ ｓ ＵＡ 代谢 相 关 酶 ＵＡ ｅ ｎ ｚ ｍ ｅ ｓ ｉ ｎ ｔ ａ ｂ ｏ ｌ ｉ ｚ ｉ ｎ ｍ ｅ ｙ ｙ ｇ ｇ ； 相关 酶 Ｓ 磷酸戊糖途径活跃 Ｐ ｅ ｎ ｚ ｍ ｅ ｓ ｅ ｎ ｔ ｏ ｓ ｅ ｅ ｔ ａ ｂ ｏ ｌ ｉ ｚ ｉ ｎ ｕ ａ ｒ ｍ ｙ ｇ ｇ ； 高尿酸血症 Ｈ ｈ ｏ ｓ ｈ ａ ｔ ｅ ａ ｔ ｈ ｗ ａ ｕ ｒ ｉ ｃ ｅ ｍ ｉ ａ ｅ ｒ ｐ ｐ ｐ ｙ ｙ ｐ 图 １ 肠道菌群结构失调诱发慢性炎症 Ｆ ｉ １ Ｃ ｈ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃ ｉ ｎ ｆ ｌ ａ ｍｍ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｉ ｎ ｄ ｕ ｃ ｅ ｄ ｂ ｄ ｉ ｓ ｒ ｕ ｔ ｅ ｄ ｕ ｔ ｍ ｉ ｃ ｒ ｏ ｂ ｉ ｏ ｔ ａ ｙ ｐ ｇ ｇ
但多集中 肠道菌群与代谢性疾病的 相 关 性 已 成 为 热 点 ， 在肥胖 、 糖尿病 方 面 ， 其 机 制 尚 未 明 确。 本 文 通 过 分 析 近 年 来肠道菌群与代谢性疾病方面 的 研 究 及 进 展 ， 旨在为临床研 究提供参考 。 一 、概述 。其中 生活在人体肠道内的细菌为 “ 肠道菌群 ” １．组成 ： 一部分为长期寄居的微生物 ， 在机体 防 御 正 常 时 无 害， 即“ 正 。 正常菌 群 与 宿 主 间 ， 常菌群 ” 正 常 菌 群、 宿 主 与 环 境 间， 始 终处于动态平 衡 ， 对 宿 主 表 现 不 致 病。 另 一 种 为 过 路 菌， 是 经口摄入并单纯经过胃肠道的 细 菌 ， 由非致病性和潜在致病 性细菌组成 ， 若正 常 菌 群 发 生 紊 乱 ， 过路菌将大量繁殖从而
ｕ， ｉ ａ ｎ， Ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ａ ｄ ｖ ａ ｎ ｃ ｅ ｏ ｆ ｕ ｔ ｍ ｉ ｃ ｒ ｏ ｆ ｌ ｏ ｒ ａ ｉ ｎ ｍ ｅ ｔ ａ ｂ ｏ ｌ ｉ ｃ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ｓ Ｓ ＵＮ Ｂ ｏ ＺＨＡＮＧ Ｂ ｉ ｎ Ｌ Ｉ Ｎ Ｚ ｈ ｉ ｅ ｔ － － ｙ ｊ ｇ， ｇ ｄ ｉ ｔ ｉ ｔ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ ｎ ｅ ｓ ｅ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ｌ ｅ ｅ ｎ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ ｎ ｅ ｓ ｅ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ， ｒ ａ Ｃ ｈ ｉ Ｍ ｅ ｄ Ｃ ｏ ｌ Ｂ ｅ ｉ ｉ Ｕ ｎ ｉ ｏ Ｔ ｒ ａ Ｃ ｈ ｉ Ｍ ｅ ｄ ａ ｌ．Ｔ ｇ ｇ ｙ ｊ ｆ Ｂ ｅ ｉ ｉ １ ０ ０ Ｃ ｈ ｉ ｎ １ ０ ２， ｎ ａ ｊ ｇ ： ａ ｕ ｔ ＺＨＡＮＧ Ｂ ｉ ｎ Ｅ－ ｍ ａ ｉ ｚ ｈ ａ ｎ ｅ ｔ Ｃ ｏ ｒ ｒ ｅ ｓ ｏ ｎ ｄ ｉ ｎ ｈ ｏ ｒ ｌ： ｎ ｂ ｉ ｎ ６＠２ ６ ３． ｇ， ｐ ｇ ｇ ｇ 【 】 Ｓ ｕ ｍｍ ａ ｒ Ｉ ｎ ｔ ｅ ｓ ｔ ｉ ｎ ａ ｌ ｍ ｉ ｃ ｒ ｏ ｆ ｌ ｏ ｒ ａ ａ ｓ ｔ ｈ ｅ ｓ ｅ ｃ ｏ ｎ ｄ ｈ ｕ ｍ ａ ｎ ｅ ｎ ｏ ｅ ａ ｒ ｅ ｌ ａ ｉ ｎ ａ ｎ ｉ ｍ ｏ ｒ ｔ ａ ｎ ｔ ｒ ｏ ｌ ｅ ｉ ｎ ｇ ｍ ｐ ｙ ｇ ｐ ｙ ， ， ｂ ｅ ａ ｎ ｏ ｔ ｈ ｅ ｒ ｎ ｅ ｗ ｗ ａ ｉ ａ ｂ ｅ ｔ ｅ ｓａ ｎ ｄ ｏ ｔ ｈ ｅ ｒ ｍ ｅ ｔ ａ ｂ ｏ ｌ ｉ ｃ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ｓ ． Ｃ ｈ ａ ｎ ｅ ｓ ｏ ｆ ｉ ｎ ｔ ｅ ｓ ｔ ｉ ｎ ａ ｌ ｍ ｉ ｃ ｒ ｏ ｆ ｌ ｏ ｒ ａ ｍ ａ ｏ ｂ ｅ ｓ ｉ ｔ ｙ ｇ ｙ ｙ ｄ ｔ ｏ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍ ｅ ｔ ａ ｂ ｏ ｌ ｉ ｃ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ｓ ．Ｔ ｈ ｅ ｃ ｏ ｒ ｒ ｅ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｂ ｅ ｔ ｗ ｅ ｅ ｎ ｉ ｎ ｔ ｅ ｓ ｔ ｉ ｎ ａ ｌ ｍ ｉ ｃ ｒ ｏ ｆ ｌ ｏ ｒ ａ ａ ｎ ｄ ｍ ｅ ｔ ａ ｂ ｏ ｌ ｉ ｃ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ｓ ｎ ｅ ｅ ｄ ｓ ｆ ｕ ｒ ｔ ｈ ｅ ｒ ｓ ｔ ｕ ｄ ． ｙ 【 】 ； ； ； Ｋ ｅ ｗ ｏ ｒ ｄ ｓ Ｄ ｉ ａ ｂ ｅ ｔ ｅ ｓ ｍ ｅ ｌ ｌ ｉ ｔ ｕ ｓ Ｍ ｅ ｔ ａ ｂ ｏ ｌ ｉ ｃ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ｓ Ｉ ｎ ｔ ｅ ｓ ｔ ｉ ｎ ａ ｌ ｍ ｉ ｃ ｒ ｏ ｆ ｌ ｏ ｒ ａ Ｏ ｂ ｅ ｓ ｉ ｔ ｙ ｙ