他汀类药物预防对比剂诱导的急性肾损伤研究进展_张鹏
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中国现代医药杂志2017年2月第19卷第2期MMJC，Feb2017，Vol19，No.2他汀类药物预防对比剂诱导的急性肾损伤研究进展张鹏李晓羽杨世诚张文雅刘晓罡付乃宽自Alwall等首次报道了对比剂肾病（Contrast-inducednephropathy，CIN），人们对其发病机制、预防措施、治疗手段等方面的研究，至今已有60余年的历史。随着对该病发病机制的深入研究，目前众专家学者建议采用对比剂诱导的急性肾损伤（Con⁃trast-inducedacutekidneyinjury，CIAKI）代替以往的对比剂肾病。CIAKI已成为院内获得性肾功能不全第三大原因[1]，同时也已成为PCI术后第三大并发症[2]。而除血液透析外尚无确切有效的疗法，关键在于预防。近些年，大量研究证明他汀类药物能有效预防CIAKI的发生，可能与其多效性有关。现就CIAKI的定义及诊断标准、流行病学、他汀类药物预防CIAKI的循证医学证据等方面作一综述。1CIAKI的定义及诊断标准国际上对于CIAKI的诊断目前尚无统一标准。由欧洲泌尿生殖放射协会（EuropeanSocietyofUrogenitalRadiology，ESUR）提出的诊断标准为：排除其它影响肾功能的原因的情况下，使用对比剂3d内，血清肌酐水平（Serumcreatinine，Scr）升高0.5mg/dl（44.2μmol/L）或比基础值升高25%[3]。随后，《改善全球肾脏病预后指南》（KidneyDisease：Im⁃provingGlobalOutcomes，KDIGO）又提出了更为严格的标准：48h内Scr较基础值增加0.3mg/dl（26.5μmol/L）或升高至基线值的1.5倍以上（当基线已知或推测该项改变发生在过去1周以内）或尿量＜0.5ml·kg-1·h-1持续6h以上[4]。目前临床应用最广泛的定义为：在排除其它原因的情况下，使用对比剂后3d，Scr升高超过原有基础值的25%或绝对值升高0.5mg/dl（44.2μmol/L）以上[5]，这个定义对CIA⁃KI患者的主要不良事件和死亡率具有良好的预测
性[6]。虽然Scr是临床上诊断CIAKI最常用的指标，但易受性别、年龄、体重、营养情况、运动状态等诸多非肾性因素影响，且Scr只有在肾单位大量损伤时才出现一定程度的升高，变化比较滞后，因此有学者建议把肾小球滤过率估算值（estimatedglomer⁃ularfiltrationrate，eGFR）作为CIAKI的诊断指标。
近年来国内外有些研究建议采用较Scr更为准确、敏感、及时的生物学指标来诊断CIAKI，如胱抑素C（Cysc）、白细胞介素-18（IL-18）、肾脏损伤分子-1（KIM-1）和人中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）等[7]。但仍需要大量循证医学证据来证实这些生物学标志物的确切价值。
2CIAKI的流行病学由于CIAKI的定义及诊断标准、使用的对比剂种类及剂量、研究对象是否合并危险因素、研究类型是前瞻性还是回顾性、研究对象是否采取预防措施等各不相同，各中心对CIAKI发病率报道差异较大。一项回顾性研究发现，由于CIAKI的定义及诊断标准不一致，CIAKI的发生率有所不同（8%~23%）[8]。国外一项研究报道显示，不合并危险因素
的患者PCI术后CIAKI发病率为0.6%~6%，但在合并高龄、既往有慢性心衰、慢性肾脏疾病、糖尿病、急性心肌梗死病情较危重的患者，发病率高达20%，在同时合并多个危险因素的极高危人群中，发
病率甚至高达40%~90%[9，10]。Thomsen等[11]研究发现，当患者肾小球滤过率估算值（eGFR）>40ml/min、30~40ml/min、<30ml/min时，CIAKI发病率分别为
0.6%、4.6%、7.8%。Lautin等[12]的研究证明，糖尿病
患者CIAKI发病率为16%，糖尿病肾病患者CIAKI发病率高达38%。国内一项纳入2500例PCI患者的回顾性研究结果显示，CIAKI发病率为6.69%[13]。
▲基金项目：天津市卫生局攻关项目（编号：14KG124）
作者单位：300222天津市胸科医院心内三科通讯作者：付乃宽，E-mail：cdrfnk@163.com
·综述·DOI：10.3969/j.issn.1672-9463.2017.02.036··101中国现代医药杂志2017年2月第19卷第2期MMJC，Feb2017，Vol19，No.2国外一项入选510例PCI患者的前瞻性研究发现，CIAKI的发病率为14.5%[14]。ARMYDA-CIN实验证实，给予患者强化阿托伐他汀治疗可使CIAKI的发病率下降（5%vs13.2%）[15]。3他汀类药物预防CIAKI的循证医学证据3.1回顾性研究专家学者关于他汀类药物对CIA⁃KI预防作用的探讨，最初是从回顾性研究开始的。Attallah等[16]的研究入选了1002例行介入检查及治疗的患者，其中他汀组250例，非他汀组752例，两组患者基本临床情况差异无统计学意义。术后结果显示，与对照组相比，他汀组Scr水平降低，CIAKI的发病率降低（17.2%vs22.3%，P=0.028），此外，住院天数也有所减少。由此可见，他汀类药物可降低CIAKI的发病率。迄今为止，样本量最大的回顾性研究是由Kha⁃nal等[17]入选了29409例接受PCI术的患者，分为他汀组和非他汀组，结果表明，他汀组的CIAKI发病率降低（4.37%vs5.93%，P<0.001），需进行透析治疗的比例也下降，术前服用他汀类药物可使CIAKI的发生风险显著下降（OR=0.87，95%CI0.77~0.99）。Patti等[18]报道了随访时间长达4年的ARMY⁃DA-RENAL研究，分为既往服用他汀治疗组（n=260）和术后初次服用他汀治疗组（n=174），PCI术后既往服用他汀治疗组Scr水平更低，内生肌酐清除率（Creatinineclearance，Ccr）更高，CIAKI的发生率降低了90%（3%vs27%，P<0.01），PCI术前给予他汀类药物是CIAKI的独立保护因素（OR=0.10，95%CI0.02~0.18）。4年后随访了99%的患者，最终结果显示，既往服用他汀治疗组主要心血管不良事件的发生率显著降低，并且既往服用他汀治疗组未发生CIAKI的患者4年存活率最高，由此可见，早期应用他汀类药物治疗对接受PCI术的患者远期预后有重大意义。但是，并非所有的回顾性研究均肯定了他汀类药物对CIAKI的预防作用。Alberto等[19]收集了589例首次接受PCI的急性心肌梗死患者进行回顾性分析，结果证明，PCI术前是否接受他汀类药物治疗对CIAKI的发病率并无明显影响。3.2前瞻性研究由于一系列回顾性研究发现他汀类药物对CIAKI的预防作用，随后诸多学者采用前瞻性研究，并且也证实了这一观点。同时，对他汀类药物的种类、剂量、给药时机、合并的不同危险因素等作了进一步探讨。Patti等[15]入选了241例NSTEMI-ACS患者进行
ARMYDA-CIN试验，分为阿托伐他汀组（n=120）和
安慰剂组（n=121）。最终结果显示，阿托伐他汀组术后Scr水平更低、Ccr更高，CIAKI的发生率更低（5%vs13.2%，P=0.046），PCI术前给予强化阿托伐他汀治疗是降低CIAKI风险的独立保护因子（OR=0.34，95%CI0.12~0.97），并可显著减少患者住院时
间。急诊PCI是公认的CIAKI的独立危险因素。PRATO-ACS研究[20]入选的是行急诊PCI术的患者，
分为强化瑞舒伐他汀组（n=118）和对照组（n=118）。结果表明，强化瑞舒伐他汀组CIAKI的发生
率明显降低（6.7%vs15.1%，P=0.003）。30d随访时发现，对照组心脏及肾脏不良事件发生率较高（3.6%vs7.9%，P=0.036）。6个月随访时发现，对照组的非致命性心肌梗死发生率及死亡率也较高（3.6%vs7.2%，P=0.07）。有研究对给予患者何种剂量他汀类药物治疗能得到更好的保护效果进行了探讨。Jia等[21]的研究入选284例接受PCI治疗的ACS患者，分为辛伐他汀低剂量组（n=113）和高剂量组（n=115），辛伐他汀高剂量组术后24h、48hScr水平明显低于辛伐他汀低剂量组，且CIAKI发病率较低（5.3%vs15.7%，P<0.01），该研究结果表明，他汀类药物对CIAKI的
预防作用可能存在一定的量效关系。有些报道探讨了对于CIAKI发病的高危人群应用他汀类药物的有效性。TRACK-D研究[22]纳入了行外周或冠脉介入诊疗的糖尿病合并慢性肾脏病患者2998例，分为瑞舒伐他汀组和对照组。结果表明，瑞舒伐他汀类药物可使CIAKI发病率有所下降（2.3%vs3.9%，P=0.01），是CIAKI获益的独立保护因素（OR=1.663，95%CI1.066~2.596，P＝0.03）。该研究较好地反映了他汀类药物对糖尿病合并慢性肾脏病患者CIAKI预防作用的有效性。以上研究报道显示，不同种类的他汀类药物均能有效降低CIAKI的发病率，他汀类药物对CIAKI的预防作用具有共性[23]。同样，也有大量的临床结果与前述结果不同，PROMISS研究[24]、Toso等[25]的研究入选了慢性肾功
能不全患者，围手术期给予他汀类药物，CIAKI的发病率并未下降。国内赵强等[26]早期给予行急诊PCI
··102中国现代医药杂志2017年2月第19卷第2期MMJC，Feb2017，Vol19，No.2术的患者强化他汀类药物治疗，未能明显降低CIA⁃KI的发病率（6.7%vs3.3%，P=0.675）。
但诸多上述阴性结果的研究，入选的多为肾功能不全患者，基线肌酐值较高，或术前他汀类药物应用剂量及时程存在缺陷，药物未能及时发挥作用。而阳性结果的研究，入选患者多为基础肾功能正常或行择期PCI术的患者。3.3荟萃分析Lee等[27]的荟萃分析纳入13项共
2852例患者的临床研究，结果证明，高剂量他汀组
CIAKI的发病率明显减低（OR=0.45，95%CI0.35~0.57，P<0.001），在亚组分析中，合并慢性肾脏疾病、ACS、老年人（年龄＞60岁），无论是否使用N-乙酰
半胱氨酸，围手术期给予强化他汀治疗都有助于减轻对比剂对肾脏的损害。另一项李婷等[28]的荟萃分析，纳入25项共37353例患者随机对照临床研究，结果也证实，他汀
类药物可使PCI术后CIAKI的发生率显著下降（OR=0.52，95%CI0.42~0.66，P<0.00001）。Zhang等[29]发表的荟萃分析则与上述结果不同，
