利尿剂加重急性肾损伤的机制

㊃专题㊃基金项目:四川省科技厅重点研发项目C U P 方案对A RD S合并急性肺心病的防治价值研究(2019Y F S 0449)通信作者:尹万红,E m a i l :d o c t o r w h y@126.c o m 液体过负荷与急性肾损伤尹万红,中国重症超声研究组(四川大学华西医院重症医学科,四川成都610041) 摘 要:肾脏是一个重要的血流动力学器官 ,除了受疾病本身影响外,也极易受血流动力学紊乱的影响㊂急性肾损伤(A K I )的发生发展过程中,血流动力学紊乱都是一个非常重要的诱发或者加重因素㊂其中液体过负荷是当今最常见和应当重视的关键因素之一㊂液体过负荷,既是A K I 的结果,也可以是其发生的原因及持续加重的重要因素㊂液体过负荷可能通过多种机制促成A K I 的发生或进一步进展,而A K I 患者也容易进一步出现液体过负荷,并通过对其他脏器的相互影响,导致A K I 加重及多脏器障碍的恶性循环㊂防控液体过负荷贯穿整个治疗的全程㊂关键词:急性肾损伤;血流动力学;液体治疗;液体平衡中图分类号:R 322.61 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2019)07-0604-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2019.07.006F l u i do v e r l o a da n da c u t e k i d n e y i n j u r yY i n W a n h o n g ,C h i n e s eC r i t i c a lU l t r a s o u n dS t u d y G r o u pD e p a r t m e n t o f C r i t i c a lC a r eM e d c i n e ,W e s tC h i n a H o s p i t a l o fS i c h u a nU n i v e r s i t y ,C h e n gd u 610041,C h i n a C o r re s p o n d i n g a u t h o r :Y i n W a n h o n g ,E m a i l :d o c t o r w h y @126.c o m A B S T R A C T :T h e k i d n e y i sa ni m p o r t a n t h e m o d y n a m i co r g a n t h a ti s h i g h l y s u s c e p t i b l et o h e m o d yn a m i c d i s o r d e r s a sw e l l a s v a r i o u s d i s e a s e s .A n dh e m o d y n a m i c d i s o r d e r s c a ne v o k e o r a g g r a v a t e a c u t ek i d n e y i n j u r y (A K I ),a m o n g w h i c h f l u i d o v e r l o a d i s o n e o f t h em o s t c o mm o n a n dk e y f a c t o r s .I t c a nb e c a u s e db y A KI ,o r b e t h e r o o t o f t h e o c c u r r e n c e a n dd e t e r i o r a t i o no fA K I .F l u i do v e r l o a d m a y c o n t r i b u t e t ot h eo c c u r r e n c eo r f u r t h e r p r o gr e s s i o no fA K I t h r o u g ha v a r i e t y o fm e c h a n i s m s ,a n d l e a d t om u l t i p l e o r g a n d i s o r d e r s .F l u i d o v e r l o a d p r e v e n t i o n a n d c o n t r o l s h o u l db e a d v o c a t e d t h r o u gh o u t t h e e n t i r e d i s e a s e c o u r s e .K E Y W O R D S :a c u t ek i d n e y i n j u r y ;h e m o d y n a m i c s ;f l u i dm a n a ge m e n t ;f l u i db a l a n ce 尹万红,男,1981年生,重症医学博士㊂四川大学华西医院重症医学科副主任医师㊂主要研究方向:重症超声及可视化诊疗㊁血流动力学治疗㊂已发表医学论文30余篇,副主编‘重症超声“,参编‘临床重症医学教程“等专著5部;共同牵头编写‘重症超声临床应用技术规范“,并参编‘重症血流动力学治疗-北京共识“㊁‘中国重症超声专家共识“㊁‘重症右心功能管理专家共识“㊁‘中国心脏重症镇静镇痛专家共识“等㊂急性肾损伤(A K I )是I C U 内一类非常常见的综合征,常累及一半以上的重症病人,病情进展快,增加重症病人的不良预后[1-2]㊂肾脏作为重要的窗口脏器[3],其急性损伤往往反映了患者全身炎症反应及全身性紊乱的严重程度㊂更重要的是,A K I 的出现,也会通过神经内分泌紊乱进一步加重全身的病理生理紊乱,进入序贯脏器功能障碍的恶性循环[4]㊂造成A K I 的因素很多,不仅是炎症造成的肾小球㊁小管坏死等结构受损,还包括导致肾脏灌注降低的容量不足㊁心脏泵出障碍㊁中心静脉压力升高等血流动力学障碍[5]㊂而这些血流动力学紊乱,又经常是临床不合理诊疗促成或者加重的,反映了治疗带来的再损伤,其中液体的不合理使用就是一个重要方面[6]㊂肾脏因其解剖特点的特殊性和生理功能角色,对液体的治疗效果和造成的再损伤的感知尤为显著㊂1 液体过负荷在重症病人中很常见液体过负荷包含了组织间隙液体过负荷及血管内容量过负荷,或者两者均有㊂液体过负荷在重症病人中非常常见,原因可能包括几方面㊂首先,对于脓毒症病人而言,其病理生理改变为液体治疗提供了基础[7]㊂脓毒性病人的全身炎症反应造成的病理生理变化,包括液体渗漏㊁循环血管扩张等造成的容量不足,而肾脏由于主动代偿的神经内分泌反应,在低血容量的情况下灌注下降更明显,加之血液浓缩造成的胶体渗透压升高,肾脏更容易出现滤过降低㊂㊃406㊃‘临床荟萃“ 2019年7月20日第34卷第7期 C l i n i c a l F o c u s ,J u l y 20,2019,V o l 34,N o .7Copyright ©博看网. All Rights Reserved.所以及时㊁合理的液体复苏,对于肾脏是必要和必须的㊂临床也经常把小时尿量作为液体复苏的目标之一㊂但是这个液体需求,往往被临床医生盲目放大了,过度使用 液体复苏 ,造成血管内容量过负荷㊂第二,早期的一些临床研究被错误解读㊂比如E G D T ,本身选择了错误的指标中心静脉压(C V P)来评估容量,并被解读为 液体优先 而不注重病理生理导向的整体管理思路[8-9],加之相关指南的 首先补液 推荐(30m l/k g),往往医生们都把 液体复苏 作为休克的首选和经常选择措施[7]㊂第三,如影随形的渗漏加重了组织间隙液体过负荷㊂脓毒症病人炎症反应导致血管内皮通透性增加,导致渗漏的发生㊂而液体复苏和补液,本身也会加剧渗透压的变化,进一步加重渗漏㊂而白蛋白等大分子的渗漏,也进一步增加了组织间隙的胶体渗透压,导致组织间隙液体负荷的进一步增加㊂近年来研究发现,除了内皮损伤,内皮上的多糖包被(糖萼层)的损伤也是液体渗漏的重要机制之一[10]㊂大量输液造成容量扩张或心房张力增加,心房利钠肽升高,诱导糖萼的脱落,加重渗漏的发生㊂第四,即使非脓毒症病人,也常常因为在尿量减少时临床医师担心容量不足而盲目使用液体治疗,造成液体过负荷㊂2液体过负荷导致或加重肾脏损伤的机制肾脏循环具有自身的特点㊂一般而言,脏器的灌注取决于的心脏输出量及脏器灌注压,后者又取决于平均动脉压与脏器内压的差值㊂但是由于肾脏包膜是一层纤维膜,可延展性差,所以肾脏灌注的压力受到多方面的影响㊂以肾小球为对象,肾脏滤过压取决于入球动脉压和出球动脉压力之差,以及肾小球囊内压[11]㊂入球动脉压受平均动脉压及舒张压本身的影响,出球动脉压与肾脏静脉压力相关,后者又受C V P的影响㊂肾小球囊内压又受肾间质压力㊁腹腔内压和尿路压力的影响㊂液体过负荷可从多种机制导致或者加重A K I㊂首先,如果是脓毒症病人,其全身炎症反应会导致肾脏小球及肾小管结构性损伤㊂第二,液体过负荷本身也会降低肾脏的灌注压力[12]㊂在血管内容量过负荷的情况下,患者C V P增加,导致肾脏血流回流障碍,肾脏小球滤过压降低[13-15];肾脏间质的水肿也会导致肾脏间质压力及囊内压的增加,加之第三间隙容量过负荷会导致腹腔压力增加,进一步增加肾小球囊内压,加剧肾脏的灌注障碍及滤过的降低㊂第三,液体过负荷也可导致心脏的输出减少,进而降低了肾脏的灌注流量,进入恶性循环[16]㊂已有很多研究发现,脓毒症病人的A K I与液体过负荷密切相关[17-19]㊂液体过负荷是肾脏的 毒药 ㊂3A K I进一步加重液体过负荷及其他脏器损伤当患者出现A K I时,实际上已经启动了容量负荷自主恶化的恶性循环[20-21]㊂首先,A K I患者尿量减少,导致血管内容量过负荷㊂同时通过激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统,导致进一步的水钠潴留,加重全身高容量负荷㊂高容量负荷除了导致C V P增加,加剧肾血流回流障碍,导致肾脏淤血之外,也会通过前述的机制导致糖萼层受损,肾间质水肿㊂这些改变都导致肾脏滤过下降,尿量进一步降低㊂其次,通过急性肾心综合征导致心脏损害,进一步加重肾脏损伤㊂其机制在于,容量负荷过高及交感系统㊁肾素血管紧张素系统等的激活导致高血压,心脏后负荷增高;电解质酸碱紊乱导致心脏损害;氧化应激损伤导致的心肌细胞损伤等㊂这些因素均可导致心脏输出降低,进而进一步降低肾脏的灌注,同时加剧C V P的升高㊂同时,心脏输出的降低也导致其他脏器的灌注流量下降;全身间质的水肿也会导致其他脏器的灌注压下降,进而出现多器官功能障碍㊂4液体过负荷的评估评估液体过负荷,对于防治A K I具有非常重要的价值㊂最常用的指标就是整体液体平衡情况㊂患者在治疗过程中液体正平衡的量在一定程度上反映了液体过负荷程度,液体蓄积的增加与A K I的发生和预后密切相关[6,11-12,17]㊂但是由于治疗过程的不连续性和不同患者液体丢失的差异性,液体正平衡作为液体过负荷的指标也有局限㊂组织水肿程度的评估也可以作为组织间隙液体过负荷的重要体征,其缺陷就在于组织水肿程度无法精细量化,受重力㊁内分泌代谢的影响,而且不一定能反映血管内容量负荷的情况㊂很多情况下,组织水肿的患者反而存在血管内容量不足㊂血管内容量负荷评估需要客观指标㊂C V P作为一个客观指标,一定程度上能够反映心脏容量负荷[13]㊂虽然C V P是容量负荷与心脏功能的共同结果,但是增高的C V P造成肾脏回流障碍而A K I发生增加已是不争的事实[15,22]㊂对于脓毒性休克病人复苏后更低的C V P预示A K I发生率更低,预后更佳[22]㊂右心功能障碍是C V P升高的重要因素,但是C V P不高的右心功能障碍,其对肾脏的直接影响是有限的[23]㊂通过重症超声评估的下腔静脉直径㊁形态及其变异度是可靠评价容量负荷的客观指标[24-25]㊂对于一般病人而言,下腔静脉直径>2c m,短轴形态正圆形,变异度<10%提示容量过负荷㊂重症超声更大的价值在于,其可以同时评估右心的㊃506㊃‘临床荟萃“2019年7月20日第34卷第7期 C l i n i c a l F o c u s,J u l y20,2019,V o l34,N o.7Copyright©博看网. All Rights Reserved.形态㊁大小和室间隔等内容,有助于指导进一步处理措施㊂容量反应性评估是反映重症病人容量治疗获益的重要手段㊂容量反应性和容量负荷是不同的概念,但是却存在紧密联系㊂根据s t a r l i n g曲线,容量不足的患者,一般都表现为容量反应性,输液能够增加心脏的输出量㊂容量过负荷的患者,不太可能容量有反应性㊂所以,容量反应性评估对于重症患者具有重要价值㊂对于机械通气患者,在机控呼吸和潮气量>8m l/k g的情况下,下腔静脉变异度大于15%提示患者容量有反应性;窦性心律时每搏量变异及主动脉根部峰流速变异提示容量有反应性㊂被动抬腿试验适用于所有通气方式的患者㊂需要注意的是,容量有反应性并不代表患者一定需要输液复苏㊂5A K I患者容量管理的整体策略A K I可能因为容量不足而造成,也可能因为液体过负荷而加重㊂所以对于A K I患者而言,调整液体负荷至正常容量状态尤为重要㊂容量的准确评估是基础㊂对于血管内容量不足㊁容量有反应性的患者,通过输液复苏恢复血管内容量是必须的㊂对于血管内容量过负荷的患者,积极的清除液体负荷也刻不容缓㊂需要注意的是,容量有反应性只是代表液体复苏能够增加心脏的输出,这并不代表一定能增加肾脏流量,特别是在C V P升高或者间质水肿的情况下㊂所以此时监测肾脏血流尤为重要,重症超声是最适合的选择;对于临床提示组织间隙容量过负荷的患者,还需要尽量通过减轻炎症反应㊁提高血浆胶晶体渗透压来减轻间质水肿,白蛋白利尿疗法是一个可选项㊂袢利尿剂效果不佳时,积极的床旁肾脏替代治疗,除了清除容量负荷外,还有助于控制炎症反应,减轻持续打击㊂6从防到治,全程阻断液体过负荷 伤肾对于尚未出现A K I的患者,防止液体过负荷有助于减少A K I的发生㊂减少液体过负荷的措施应该从液体复苏的起始就开始㊂首先应当严格把握液体的使用指征,避免 随意复苏 或者 经验性 液体复苏㊂注意液体复苏的目的是增加心脏输出,所以应当结合必要的正性肌力治疗等措施来减少过度液体需求㊂在液体复苏过程中也要严格监测容量反应性,及时终止复苏㊂在治疗过程中要动态评估炎症反应及渗漏情况,及时过渡到降阶梯期开始液体清除㊂同时监测腹腔压力和C V P,通过及时启动胃肠道㊁优化机械通气及右心功能等措施来降低腹腔压和C V P㊂对于已经出现A K I的患者,除了积极治疗导致A K I的原发因素之外,要减少液体蓄积来控制A K I 的进一步进展㊂合理的镇痛㊁镇静减轻交感应激,减少含钠液的使用,及时启动利尿治疗是基础措施㊂对于正在进展的A K I,把握时机及时进行床旁血液净化可能有助于肾脏的保护及功能的进一步恢复[26]㊂总之,液体过负荷可能通过多种机制促成A K I 的发生或进一步进展,而A K I患者也容易进一步出现液体过负荷,并通过对其他脏器的相互影响,导致A K I加重及多脏器障碍的恶性循环㊂防控液体过负荷贯穿整个治疗的全程㊂参考文献:[1] R o n c oC,F e r r a r iF,R i c c iZ.R e c o v e r y a f t e ra c u t e k i d n e yi n j u r y:a n e w p r o g n o s t i c d i m e n s i o n o f t h e s y n d r o m e[J].A mJR e s p i rC r i tC a r eM e d,2017,195(6):711-714.[2] H o s t eE A,B a g s h a wS M,B e l l o m oR,e t a l.E p i d e m i o l o g y o fa c u t ek i d n e y i n j u r y i nc r i t i c a l l y i l l p a t i e n t s:t h e m u l t i n a t i o n a lA K I-E P I s t u d y[J].I n t e n s i v eC a r e M e d,2015,41(8):1411-1423.[3]S c h e t zM,H o s t eE.U n d e r s t a n d i n g o l i g u r i a i nt h ec r i t i c a l l y i l l[J].I n t e n s i v eC a r eM e d,2017,43(6):914-916.[4] D o iK,R a b bH.I m p a c t o f a c u t e k i d n e y i n j u r y o nd i s t a n t o r g a nf u n c t i o n:r e c e n t f i n d i ng s a n d p o t e n t i a l th e r a p e u ti c t a r g e t s[J].K i d n e y I n t,2016,89(3):555-564.[5]J o a n n i d i sM,D r u m lW,F o r n i L G,e t a l.P r e v e n t i o no f a c u t ek i d n e y i n j u r y a n d p r o t e c t i o no f r e n a l f u n c t i o n i nt h e i n t e n s i v ec a r e u n i t:u pd a t e2017:e x p e r t o p i n i o nof t h e W o r k i ng G r o u po nP r e v e n t i o n,A K IS e c t i o n,E u r o p e a n S o c i e t y o fI n t e n s i v eC a r eM e d i c i n e[J].I n t e n s i v eC a r e M e d,2017,43(6):730-749.[6] F i n f e r S,M y b u r g h J,B e l l o m oR.I n t r a v e n o u s f l u i d t h e r a p y i nc r i t i c a l l y i l l ad u l t s[J].N a tRe v N e p h r o l,2018,14(9):541-557.[7] R h o d e sA,E v a n sL E,A l h a z z a n i W,e ta l.S u r v i v i n g S e p s i sC a m p a i g n:i n t e r n a t i o n a l g u i d e l i n e sf o r m a n a g e m e n to fs e p s i sa n d s e p t i c s h o c k:2016[J].C r i tC a r eM e d,2017,45(3):486-552.[8] R i v e r sE,N g u y e n B,H a v s t a dS,e ta l.E a r l yg o a l-d i r e c t e dt h e r a p y i n t h e t r e a t m e n t o f s e v e r e s e p s i s a n d s e p t i c s h o c k[J].NE n g l JM e d,2001,345(19):1368-1377.[9] Y a n g X,D u B.D o e s p u l s e p r e s s u r ev a r i a t i o n p r e d i c tf l u i dr e s p o n s i v e n e s si nc r i t i c a l l y i l l p a t i e n t s A s y s t e m a t i cr e v i e wa n dm e t a-a n a l y s i s[J].C r i tC a r e,2014,18(6):650.[10]I n a g a w aR,O k a d a H,T a k e m u r a G,e ta l.U l t r a s t r u c t u r a la l t e r a t i o no f p u l m o n a r y c a p i l l a r y e n d o t h e l i a l g l y c o c a l y xd u r i n ge n d o t o x e m i a[J].C h e s t,2018,154(2):317-325.[11] P r o w l e J R,E c h e v e r r i J E,L i g a b oE V,e t a l.F l u i d b a l a n c e a n da c u t ek i d n e y i n j u r y[J].N a tR e v N e p h r o l,2010,6(2):107-115.[12] M a r t e n s s o n J,B e l l o m oR.D o e s f l u i d m a n a g e m e n ta f f e c t t h e㊃606㊃‘临床荟萃“2019年7月20日第34卷第7期 C l i n i c a l F o c u s,J u l y20,2019,V o l34,N o.7Copyright©博看网. 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药物性急性肾损伤临床病例分析药物性急性肾损伤（AKI）是指在接受药物治疗的过程中由于药物的毒性作用引起的肾功能急剧下降的情况。

这种疾病在临床上比较常见，严重时甚至会危及患者的生命。

在本文中，我们将通过一例临床病例来分析药物性急性肾损伤的病情发展过程以及相应的诊断和治疗方法。

病例：患者X，男性，55岁，因高血压伴有糖尿病入院就诊。

患者在入院时肾功能正常，但由于高血压和糖尿病情况较为严重，医生为其开具了一系列药物治疗方案，包括降压药和降糖药。

其中包括利尿剂和ACEI类降压药物。

患者服用这些药物后，出现了突发的腹痛、浮肿和血尿等症状，随后查血清肌酐和尿素氮均明显升高，并伴有少尿。

经过临床检查和肾脏超声等检查后，患者确诊为药物性急性肾损伤。

在上述病例中，患者X在接受治疗后出现了明显的肾功能损害症状，主要表现为血尿、少尿以及肌酐和尿素氮升高。

这些都是急性肾损伤的典型临床表现。

在诊断过程中，医生还需要排除其他引起急性肾损伤的可能因素，比如感染、肾结石等。

根据上述病例，我们可以得出一些药物性急性肾损伤的临床特点和诊断要点。

患者在接受治疗后，出现了明显的肾功能损害症状，这需要引起医生的高度重视。

患者的病史对于诊断也有很大的帮助，因为许多药物都有不同程度的肾毒性，如果患者曾经使用过这些药物，就有可能引起急性肾损伤。

对于诊断而言，临床检查是非常重要的，比如尿常规、尿蛋白定量、肾功能检查以及肾脏影像学检查等都可以帮助医生明确诊断。

针对药物性急性肾损伤的治疗，首先需要立即停用可能引起肾损伤的药物，对患者进行对症治疗，并采取积极的措施来保护和修复肾功能。

有些情况下，甚至需要进行透析治疗。

患者在治疗过程中，还需要密切观察病情的发展，并加强肾功能的监测，及时调整治疗方案。

药物性急性肾损伤是临床上比较常见的一种急性肾脏疾病，对于患者的健康和生命都会造成各种程度的危害。

医生在治疗患者过程中应该重视药物的选择和用药量的控制，严格遵守药物的使用说明，并密切观察患者的病情变化。

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感谢支持！(Thank you for downloading and checking it out!)利尿剂应用指南最新一、利尿剂概述利尿剂是一类药物，可以促进尿液的生成和排泄，从而达到减少体内液体和盐分含量的目的。

利尿剂的分类繁多，根据其作用机制可以分为两大类：一类是影响肾小管对钠、氯等电解质的重吸收，如袢利尿剂、噻嗪类利尿剂等；另一类是影响肾脏排水的能力，如渗透性利尿剂、碳酸酐酶抑制剂等。

利尿剂的作用机制主要是通过影响肾脏的水盐代谢，增加尿液的排出，从而达到降低血容量、降低血压的目的。

袢利尿剂通过抑制肾小管对钠、氯等电解质的重吸收，使得电解质和水分随尿液一起排出；噻嗪类利尿剂则通过抑制肾小管对钠、氯的重吸收，同时促进钾的排泄，达到减少血容量的效果。

利尿剂的临床应用范围广泛，包括治疗高血压、心力衰竭、肝硬化腹水、肾炎水肿等多种疾病。

在高血压治疗中，利尿剂常与其他类型的降压药物联合使用，以增强降压效果。

对于心力衰竭患者，利尿剂可以减轻水肿症状，改善心功能。

在肝硬化腹水治疗中，利尿剂可以减少腹水积聚，缓解病情。

此外，利尿剂还可用于治疗肾炎引起的水肿等症状。

需要注意的是，利尿剂的使用应在医生指导下进行，因为不同类型的利尿剂适用于不同的疾病，且利尿剂的使用可能会导致电解质紊乱、低血压等副作用。

在治疗过程中，医生会根据患者的具体病情和身体状况调整用药方案，以确保治疗的安全性和有效性。

在使用利尿剂期间，患者应定期监测血钾、血压等指标，遵医嘱调整药物剂量。

药物性肾损伤的发生机制与防治原则资料表明,近10余年来药物性肾损伤发生率呈上升趋势。

能够导致不同程度肾损害的药物达千余种,它们通过一种或多种致病机制发挥毒性作用导致肾损害,在某些患者中更容易发生药物相关性肾损伤。

因此,深入了解药物性肾损伤的发病机制和药物相关的危险因素,对于药物性肾损伤的预防和早期干预意义重大。

肾脏易发生药源性损伤的原因肾脏血流丰富,虽仅占体重的0.4%～0.5%,但其血流占心搏出量的20%～25%,因此大量药物可随血流到达肾脏引起病变。

肾脏耗氧量大,肾组织代谢率高,多种酶作用活跃,故易受损伤;若在缺血缺氧状况下,肾脏的负担加重,更易造成损伤。

肾脏的逆流倍增机制使许多药物在肾小管腔内被浓缩,到达肾髓质乳头区的浓度甚高,使肾小管细胞变性坏死发生率增高。

肾脏为多种药物或其代谢产物进行排泄过滤的场所,故药物或其代谢产物在滤过、再吸收、排泄过程中易损伤肾脏,特别在肾功能不全时更明显。

肾脏具有酸化尿液之功能,其pH的改变有可能影响药物的溶解性,可发生肾小管内沉积、堵塞而损伤肾脏。

肾脏存在基础病更易引发药物性肾损伤。

如肾功能不全患者抗菌药物不能正常排出,致使药物半衰期延长引起蓄积,导致肾损害;肾病综合征患者低白蛋白血症,使循环中游离型药物浓度增加,增加了肾损伤机会。

药物性肾损伤的发生机制直接肾毒性:药物本身或其代谢产物经肾排出时可直接产生毒性作用。

通过损及细胞膜,改变膜的通透性和离子传输功能,或破坏胞浆线粒体抑制酶活性和蛋白合成,导致肾小管上皮细胞坏死。

免疫炎症反应:药物可作为半抗原,沉积在肾小球、肾小管基膜,从而激活补体引起损伤,损伤肾固有细胞又产生新抗原,此外坏死肾小管上皮亦成为抗原,致使自身抗体形成。

此类损伤与药物剂量无关。

梗阻性病变:药物本身或其代谢产物引起机体代谢改变,于肾内形成结晶,造成阻塞性肾病变,如磺胺药引起结晶尿,抗肿瘤药产生尿酸结晶阻塞致肾病变。

缺血性损伤:药物可通过影响肾血管或全身血管、血液动力学改变致缺血性损伤。

利尿剂抵抗定义发表于2007年《中华心血管病杂志》的一项研究显示，心衰进展和恶化时常需加大利尿剂剂量，最终再大剂量亦无反应时，即出现利尿剂抵抗。

另有定义为，在急性失代偿性心力衰竭(ADHF)患者中，尽管利尿剂剂量递增，但仍无法充分控制水钠潴留时则被称为“利尿剂抵抗”，常出现在有高死亡率危险的ADHF亚组人群中。

2001年美国心脏病学学会/美国心脏学会(ACC/AHA)认为，需特殊干预治疗的难治性心衰(因心衰频繁住院治疗且不能从医院安全出院者、等待心脏移植者、在家中接受静脉支持治疗者、正在使用机械循环辅助装置者和在重症病房接受心衰治疗者等)均可归结于“利尿剂抵抗”。

心力衰竭患者利尿剂抵抗及其防治心力衰竭(心衰)因其高发病率、高病死率和高治疗费用而逐渐成为全球主要的公共卫生问题。

我国2002年心血管健康多中心合作研究结果显示心衰患病率为0.9%，而且随着年龄的增长，心衰患病率显著上升[1]。

当前改善心衰患者预后的治疗主要包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂等药物治疗，以及植入相关设备进行治疗[2]。

然而，利尿剂从20世纪40年代开始应用于心衰的治疗，至今仍然是急、慢性心衰治疗中改善症状的基石，是心衰治疗中唯一能控制液体潴留的药物。

在众多控制液体潴留的药物中又以襻利尿剂为首选，其临床应用使多数患者肺水肿和外周水肿的症状和体征得以在短时间内明显改善[2,3]。

目前，根据患者每日的体质量变化、医患之间密切随访沟通和(或)监测生物学指标(如尿量、氧饱和度等)来灵活调整利尿剂的给药是心衰治疗的一个重大进展[4,5]。

然而，预防液体潴留的发生仍然是任重道远，尤其是利尿剂抵抗更是治疗心衰患者液体潴留的严峻挑战。

因此，临床上改善液体潴留的各种治疗方案仍然以减少利尿剂抵抗为主。

急、慢性心衰患者应用利尿剂治疗时，尽管利尿剂剂量递增，但仍无法充分控制水钠潴留的现象被称为利尿剂抵抗。

利尿剂临床药理学、常见副作用及正确使用利尿剂是临床常用的药物,常常用于具有药物相关副作用的高风险人群，不同利尿剂其药代动力学和药效动力学具有显著不同，固有经验使用，降低其疗效和增加其副作用风险。

利尿剂常见副作用1、袢利尿剂：超敏反应细胞外液容量消耗低钾性碱中毒低镁血症耳毒性2、远曲小管利尿剂高敏反应低钠血症低钾性碱中毒高血糖/糖尿病高尿酸血症/痛风低镁血症当与袢利尿剂联用时，低钾血症和肾前性氮质血症3、保钾利尿剂过敏反应高钾血症代谢性酸中毒氮质血症男性乳房发育, 阴道出血 (螺内酯)利尿剂胃肠道吸收呋塞米、布美他尼和托拉塞米的口服吸收相对比较快。

布美他尼和托拉塞米的生物利用度通常达80%，呋塞米口服生物利用度只有50%。

呋塞米半衰期很短，口服呋塞米的胃肠道吸收慢于其半衰期，出现吸收受限动力学现象，布美他尼和托拉塞米不存在这种现象。

呋塞米的口服吸收受到食物成分的影响。

从静脉给药转为口服给药，布美他尼和托拉塞米不用调整剂量，呋塞米需要翻倍才能达到同样利尿效果。

常用利尿剂的药物代谢动力学利尿剂进入人体后的分布、代谢以及半衰期。

袢利尿剂是有机阴离子，95%与白蛋白结合进入循环系统，存在严重低白蛋白血症时，很少袢利尿剂能进入肾脏发挥利尿作用，输注白蛋白可能有助于发挥袢利尿剂的利尿作用，呋塞米 50%以原型从尿液排出，剩下的是经过葡萄糖醛化后的代谢物从肾脏排出。

托拉塞米和布美他尼均经过肝脏和肾脏排泄，托拉塞米更多是从肝脏代谢，袢利尿剂利钠作用通常是短时间的，随后是机体长时间对抗利钠作用。

袢利尿剂通常需要每天两次给药。

袢利尿剂使用使用利尿剂时，无论患者肾功能是否正常，使用剂量需要达到利尿剂起作用所需的最低阈值，是否达到这个最低阈值可以根据门诊患者使用口服剂量后 2-4 小时尿量是否明显增多来判断。

对于住院患者，尿量应在用药后 6 小时内明显增多。

袢利尿剂起效往往具有短期效应，对于长期使用者，将促使远端肾单位发生重构，导致肥大和细胞增生，特别是远端节段。

药物性急性肾损伤临床病例分析药物性急性肾损伤是指由于药物使用引起的急性肾功能异常。

它是临床上常见的并发症，常见于住院患者中，尤其是那些需要接受复杂治疗的患者。

药物性急性肾损伤的发病率逐年增加，给患者的治疗带来了更大的挑战。

本文将通过一个临床病例对药物性急性肾损伤进行分析，以期对此病有更深入的了解。

病例回顾：患者张先生，男性，65岁，冠心病和高血压患者，反复发作心绞痛，于一周前入院进行冠状动脉搭桥手术。

手术后患者恢复良好，无明显不适。

在术后第七天，患者因发热、恶心、呕吐、少尿等症状再次入院。

查体：生命体征平稳，心率80次/分，血压130/80 mmHg，肺部清音，腹部无压痛，浊音无移动性触痛。

实验室检查：血肌酐升高至2.5mg/dL（基线1.0 mg/dL），尿量减少至500ml/24h，尿蛋白3+，尿钠排泄减少。

肾脏彩超：肾脏大小正常，回声均匀。

经详细询问患者及其家属，患者注射了抗生素氨苯青霉素和利尿剂呋塞米。

最终确诊为药物性急性肾损伤。

分析与讨论：张先生入院前一周进行了冠状动脉搭桥手术，手术后情况良好。

但是在术后第七天出现发热、恶心、呕吐、少尿等症状，考虑到患者术后恢复较好，这些症状可能与药物引起的急性肾损伤有关。

患者使用了抗生素氨苯青霉素和利尿剂呋塞米，这两种药物均可导致肾脏损伤，尤其在老年患者中更容易发生。

在患者入院后，血肌酐升高至2.5 mg/dL，尿量减少至500ml/24h，尿蛋白3+，尿钠排泄减少，这些都是药物性急性肾损伤的典型临床表现。

尿蛋白明显增多说明肾小球滤过膜损伤，尿钠排泄减少说明肾小管功能减退，这些都是氨苯青霉素和呋塞米可能引发的肾脏损伤的表现。

肾脏彩超检查显示肾脏大小正常，回声均匀，说明在此次急性肾损伤发生过程中并没有肾脏发生明显的结构性改变。

从临床病例分析来看，患者的肾损伤主要是药物性引起的急性肾损伤，而非由于其他原因引起的肾脏结构性病变。

对于张先生的治疗，首先需要停用氨苯青霉素和呋塞米，同时补液和纠正电解质紊乱。

呋塞米作用机制
呋塞米是一种强效的利尿药物，其作用机制主要涉及以下几个方面：
1. 抑制肾小管重吸收：呋塞米主要作用于近曲小管和升支远曲小管，通过抑制氯离子的重吸收，导致大量的钠、钾、氯等阳离子与水分排出体外，从而增加尿量。

2. 增强肾小球滤过：呋塞米可以增加肾小球毛细血管内的滤过率，通过扩张血管并增加血液流量，促进尿液的形成。

3. 干扰肾单位间质的离子传递：呋塞米可以干扰肾单位间质中正常的离子传递功能，从而改变尿液的渗透性，进一步增加尿量。

综上所述，呋塞米通过抑制肾小管重吸收、增强肾小球滤过以及干扰肾单位间质的离子传递等多个途径，达到利尿的效果。

它广泛应用于肾功能损伤、心力衰竭、肝硬化腹水等情况下的水肿处理，以及高血压紧急情况下的降压治疗。