制剂处方及工艺研究课程.pptx

• 低极性成份可选用丙酮、乙醚、氯仿、 乙酸乙酯、脂肪油、汽油等。
• 溶媒用量视不同药材而定，一般根、根
茎、茎木类等比重较大的药材，以水为
溶媒用量为药材量的6～10倍，全草类、
花类等比重较小的药材，用量为药材量
的8～12倍。以有机溶剂为溶媒可适当减
少。
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4、提取工艺条件
• 必须对提取工艺条件进行筛选，常用正 交试验或均衡设计等试验筛选最佳工艺 ，考察因素包括浸泡时间、溶媒用量、 提取次数、提取时间、提取温度等，可 选择主要因素进行考察。
• 因此，制备工艺研究是一项多方面综合考查的
系统工程。
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二、制备工艺研究的原则
• 1、中药制备工艺必须具有中医药学特色 研究中药制备工艺，必须在中医药理论指导
下进行，要保存各药的药性，实现君药的特性， 以便达到服务于中医临床的目的。
• 2、制备工艺必须具有时代特色
中药的处方大多来源于古代文献或中医临床
• 剂型：根据药物的性质、用药目的和给药途径 ，将原料药加工制成适合于医疗或预防应用的 形式，称药物剂型，简称剂型。剂型是药物各 种应用形式的统称，如汤剂、颗粒剂、片剂、 胶囊剂等。
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• 制剂：根据药典、部颁标准或其他规定的处方，将原 料药物加工制成具有一定规格的药物制品，称为制剂 。制剂一般指某一个具体的品种，如芩连丸、复方丹 参滴丸、五苓散、小儿清肺口服液、双黄连粉针剂等 。
制
方法
剂
辅料的种类、用量、用法
造
造型工艺条件
型
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5、包装选择
内包装容器的材料、结构、形状、规格 标签设计 说明书拟订

③直片（顺片）。适用于形体肥大、组织致密、色泽鲜艳 者，为突出鉴别特征和利于加工，故应切成直片，一般要 求片厚为2-4mm的直片，个别药物片厚可达10mm。
桔梗
地黄
黄连
④斜片。适用于长条形而纤维性强的药物，为突出 其组织特征和便于切制，常切成斜片，倾斜度小 者称瓜子片，倾斜度稍大者称马蹄片，倾斜度更 大者称柳叶片，一般要求片厚为2-4mm。
对不同类型的药材，采用的预处理 方法也有所不同，主要有以下几方面：
1、非药用部分的去除
（1）去茎与去根 去茎是指用根的药材，须除去药用部位的残 茎。 （2）去枝梗 去枝梗是指去除老茎枝和某此果实、花叶类药材 非药用部位的枝梗。 （3）去粗皮 去粗皮是指除去栓皮、表皮。 （4）去皮壳 去皮壳是指除去残留的果皮、种皮等非药用部位。 （5）去毛 有些药材的表面或内部常生着很多绒毛，能刺激咽 喉或引起咳嗽或其他有害作用，故须除去。 （6）去芦 “芦”又称“芦头”，一般指根头、根茎、残茎等 部位。 （7）去心 一般指去药材的木质或种子的胚芽。 （8）去核 一般指除去种子，是药材加工中一项传统操作。 （9）去头尾足翅 有些动物类或昆虫类药物，其头尾或足翅为 毒性部位或非药用部位，故应当除去。
旋转式切药机:适用于根、茎、全草、皮类及果实类中药饮片切制。 结构主要由机座、变速箱、操纵装置、刀盘、输送机构、护罩等组成。
①机座部分。铸造而成，用于支承和连接其他零部件组合一体。 ②变速箱部分。由箱体、传动件、轴承等部分组成，通过电动机带 有6种速度的变速箱，再带动链条进给及刀盘旋转。 ③操纵装置。是控制变速箱齿轮速比的机构，可根据切制饮片的厚 薄，按标牌指示高速不同的进给量（应与调整挡板相配合）。 ④刀盘部分。由刀盘、刀片、压板、调整挡板轴等组成。 ⑤输送机构部分。是由链条、链轮、左右挡板、辊轴等零件组成。 ⑥护罩部分。用优质钢材、铸造合金钻、有机玻璃加工而成，使用 时能观察刀盘的工作情况，能防止药物及尘土飞扬，改善劳动条件，减 少环境污染。

3.2.P.4原辅料的控制
•
通过药品研究质量控制体系
•
证明建立系统、有效的药品生产质量控制体系
3.2.P.2产品开发
• 说明原料药和辅料的相容性
• —根据药物性质、拟考察的制备工艺，选择可靠的分析方 法，有针对性进行研究
• ○相容性： • 原料药分别与每种辅料混合 • ①物理不相容性：显微镜 热分析 光谱法 • ②化学不相容性：PH值 HPLC GC法 • 制剂性能相关性
• 研发不同阶段批次的称呼
• 研究脉络更清晰
CTD格式申报资料（制剂）组成与分析
• 更加强调质量控制体系
• ○通过处方和生产工艺开发，对药品关键质量特性进行研 究与确认，对关键工艺环节进行研究，建立关键工艺参数 控制
• ○大生产条件下，工艺是否能够稳定、持续生产出质量符 合要求的药品
3.2.P.2 产品开发
3.3.P.3 生产
制剂处方工艺资料要求解读
• 国家食品药品监督管理局 • 药品审评中心 • 2011年6月
目录
• □前言 • □制剂处方工艺CTD格式资料撰写要求
• 组成及分析 • 撰写要求解读
• □结语
前言
• 检验控制质量 (强调对质量标准的审评）
• 生产控制质量 （重视质量标准，同时也重视工艺）
• 设计控制质量 （对产品和生产工艺有更全面的了
• －剂型、处方 • －工艺可行性：对湿不稳定 干法制粒 • －分许方法
3.2.P.2产品开发
• 3.2.P.2.2制剂研究
• 3.2.P.2.2.1处方开发过程 • 如果存在过量投料，应说明并分析必要性和合理性 • 1、原料和辅料 • 2、原则：慎重，尽量优化处方、工艺、设备、验证 • 3、提供信息：

液体制剂的粘度影响药物的吸收，多数使药物的吸收变慢，但眼科用药，增加滴眼液的粘度，可增加吸收。
。 药物的被动吸收速率与药物的扩散系数有关，分子量大的药物，其扩散阻力大，扩散速率慢。
更不适合制成注射给药剂型，但给与一定条件时，也可制成溶液剂（包括注射剂），但必须注意药物的重新析出，防止由此带来的不 良反应。
可控性主要体现在制剂质量的可预知性与重现 性。按已建立的工艺技术制备的合格制剂，应 完全符合质量标准的要求。重现性指的是质量 的稳定性，即不同批次生产的制剂应达到质量 标准的要求，不应有大的变异。
质量可控要求在制剂设计时应选择较成熟的剂 型、给药途径与制备工艺，以确保制剂质量符 合标准的规定。
4.稳定性（stability）
（3）根据所确定的剂型的特点，选择合适于 剂型的辅料或添加剂，通过各种测定方法考察 制剂的各项指标，采用实验设计优化法对处方 和制备工艺进行优选。
第二节 制剂设计的基础
一、给药途径和剂型的确定
（一）临床用药目的及给药途径和剂型的确定
疾病的种类和特点 不同的给药途径 不同的用药部位 对吸收快慢要求的不同
进行剂型设计时，必须将稳定性作为考察 的主要内容之一。
稳定性较差的药物，可以选择比较稳定的 剂型，如固体剂型或加隔离层，薄膜衣片 可减少与外界的接触，减少分解。
二、制剂设计的基本原则
良好的制剂设计应提高或不影响药物的药 理活性，减少药物的刺激性、毒副作用或 其他不良反应，兼备质量可靠、使用方便 、成本低廉等优势。
在组方时不可选择有处方配伍禁忌或在制备过 改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。
27、动物药代动力学试验资料及文献资料。
选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺
选择适宜的剂型程、辅中料、对制剂技药术或物工艺稳定性有影响的工艺。

片、包衣目得等 2)方法 ---常规方法:重量、水分测定、HPLC等 ---仪器分析:X-光衍射、扫描电镜、热分析等
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核心:从实验室初期研究开始,一直到中试、大生产,至始至终 都要站在今后大生产得角度出发,进行处方工艺得研究。
即牢牢与生产实际挂钩！
关键点:研究与生产、质控人员得素质水平;原料药性质研究 与质量控制;参比制剂得反向分析解剖;辅料得质量水平;从小 试到大生产研究过程中所用设备得质量水平与配套程度等。
并进行有针对性得部分项目方法学验证！ ---因事先难以判断哪些属于工艺杂质与/或降解产物,故尽可能将
已有杂质与潜在杂质有效检出(可以通过获得多批次原料药得粗 品、购买到已知杂质、原料药适当破坏等方式得样品进行考察), 通过前期研究到小试甚至中试样品得各种研究,寻找出哪些就是 属于制剂得降解产物,对一般得工艺杂质通过建立原料药得内控 标准进行控制;再建立针对高毒性杂质及降解产物得制剂有关物 质检测方法(可能同前期方法,也可能改为简便得条件)。
结果:A、抗氧剂Ⅰ显著影响主药得稳定性,特别就是在光照条件下,5 天后主药已完全降解;B、抗氧剂Ⅱ对主药有保护作用;C、在同时有抗 氧剂Ⅰ、Ⅱ得条件下,主药得稳定性显著提高。D、后续研究证明配液 过程中充氮气可以保护抗氧剂Ⅰ。
---四连环套！
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2、5、参比制剂分析得意义与方法
充分分析、研究清楚参比制剂得情况, 可达事半功倍得效果！！！
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2、3 与制剂性能相关得原料药关键理化特性
(1)理化性质
1)物理性质:显微形状、堆密度、流动性、晶型、粒度及粒度分布、 吸湿性、溶解性等。
2)化学性质:稳定性等。
---需要全面考虑、筛选出与制剂 “有关得各项性质”,都会影响制剂 得处方与工艺得设计、制备过程与质量,只就是严重程度大小而已,不能 “厚此薄彼”,但不同项目研究得工作量与难易程度差异极大！ (2)生物药剂学分类 ---主要就是针对固体口服制剂。查询得到药物就是属于BCSⅠ～Ⅳ

药物制剂工艺学
工业药剂学
是研究药物剂型及制剂的理论、生产制备技术和质量控制的综合性 应用技术学科，是药物制剂专业的核心专业课程
药剂学
是研究药物制剂的基本理论、制备工艺、质量控制和合理应用等 内容的一门综合性应用技术科学。
药物制剂工程
是以药剂学，工程学及相关理论和技术来综合研究制剂生产实 践的应用学科，研究制剂工业生产的基本理论、工艺技术，生产设备 及质量管理的科学
根据经验，应在粘合剂的选用和制粒工艺上 做调整。
7.2 压片机的机械条件
压片机是片子成形的又一要素。其规格型 号的性能，设备运转时的机械状况及压片机 某些重要部分，如冲模的磨损程度等都直接 影响片剂的质量。
(1) 从规格型号上看，旋转式压片机比撞击式压片机的 压力大，且均匀，裂片现象容易控制。
体不易直接压片，应碎成细粉 B. 立方晶系的结晶对称性好、表面积大，压缩时易于成型； C. 鳞片状或针状结晶容易形成层状排列，所以压缩后的药片容易
分层片，不能直接压片； D. 树枝状结晶易发生变形而且相互嵌接，可压性较好，易于成型
，但缺点是流动性极差。
过80～100目筛后备用，否则压片中易发生裂片、松片，片剂 表面不光。特别当药物为有色物时，尤其注意粉碎过筛后制粒 ，以免压出的片剂表面产生斑点，致使外观不合要求。
(2)颗粒中的水分对片剂的形成及质量具有重要作 用。
适量的水分能增加脆碎粒子的塑性变形，减少弹 性有利于压片，硬度亦较好。
实践证 明，维生素C片颗粒水分控制在1.5%～2% 之间则易压片，而水分减至1%以下时，出现裂片 、松片现象，即使片剂成形，通过数片板分装时 ，30% 左右的片子出现毛角、片面松散等现象。 相反，水分超过3%时，又易产生粘冲现象。

代谢特性，结合药物的理化性质，设计合适的给药 途径和剂型。 n 新剂型、新制剂的设计过程中，都必须进行生物利 用度和体内动力学研究，以保证用药的安全性和有 效性。
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四、稳定性研究
(一) 药物的稳定性与剂型设计
n 药物的稳定性研究包括两方面—原料药 和制剂的稳定性。它是确定处方组成、 制备工艺条件、贮藏条件、保证用药安 全的重要依据。
二、制剂设计的基本原则
n 良好的制剂设计应提高或不影响药物的药理活 性，减少药物的刺激性、毒副作用或其他不良 反应，兼备质量可靠、使用方便、成本低廉等 优势。
n 药物制剂设计的基本原则主要包括以下方面：
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药物制剂设计的基本原则主要包括以下方面：
➢安全性： 药物制剂的设计应提高药物治疗的安全
性，降低刺激性和毒副作用。
➢和剂量有关。
➢ 可控性： 体现在制剂质量的可预知性与重复性。 ➢ 稳定性： 包括物理、化学和生物学稳定性。 ➢ 顺应性： 指病人与医护人员对所用药物的接受程
度。
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三 制剂的剂型与药物吸收
n 药物的吸收程度和速度是决定药理作用强弱 快慢的主要因素之一。
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2.稳定性
n 外界因素(如空气、光、热、氧化、金属 离子等)的作用，使药物常常发生分解， 疗效降低，甚至产生未知的毒性物质。
n 进行剂型设计时，必须将稳定性作为考察 的主要内容之一。
n 稳定性较差的药物，可以选择比较稳定的 剂型，如固体剂型或加隔离层，薄膜衣片 可减少与外界的接触，减少分解。
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二、文献检索
n 1、光盘检索： CA、IPA、Medline、Drug & Pharmacology、 中国生物医学文献光盘数据库、中国科技期刊光盘数据库等。

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制剂工艺研究 ——工艺前研究
❖ 对于已有国家标准的制剂 注重于了解被仿制药的制剂工艺情况，为制剂工艺一致 性提供直接依据。
❖ 能够获得被仿制药的制剂工艺 应提供被仿制药的详细的工艺过程及其来源，在对该工艺 进行合理性分析后作为制剂工艺选择依据。
❖ 无法获得被仿制药的制剂工艺 按《药物制剂研究基本技术指导原则》要求，进行详细的 工艺前研究。
处方研究——处方筛选
❖ 情况之一: 可获得被仿品详细处方、工艺的信息上市说明
书、药品专利、 PDR 、文献等 重点关注: ---分析处方的合理性 ; ---重点考虑原辅料来源、规格的一致性 ; ---生产设备、关键过程控制的一致性 ;
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情况之二: 可获得被仿品辅料的种类, 但用量未知 ---重点了解,考察有关辅料各种给药途径下
与制剂相关
3项
口服固体制剂溶出度试验技术指导原则
口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则
改变制剂处方和变更药物给药途径的非临床安全性评价技 术指导原则
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临床药理学方面的指导原则
15项
临床研究进程中相关的指导原则 20项
不同治疗领域的指导原则
44项
审评质量管理规范
2项
管理程序
处方工艺研究
Байду номын сангаас质量研究
稳定性研究
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仿制制剂处方工艺研究的主要问题
❖ 处方设计研究不充分 ❖ 关键工艺环节缺乏研究和有效控制 ❖ 工艺难于放大
提升药品质量------仿制药处方及工艺研究的重点
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制剂处方筛选及工艺研究

配、核对后的医疗文书
• 非处方药：OTC Drug——Over The Counter
• • • • •
物料——原料、辅料、包装材料 原料药——无法直接服用 半成品——需进一步加工 成品——完成并检验合格 新药——未在我国国内上市销售过的药品或 已销售过的药品凡增加新的适应证、改变给 药途径和改变剂型的亦属新药范围。 • 国家食品药品监督管理局 / • 卫生部网站/
• 商品名——商品名是药品生产厂商自己 确定，经药品监督管理部门核准的产品 名称，具有专有性质，不得仿用。 • 在一个通用名下，由于生产厂家的不同， 可有多个商品名称。 • • 注册商标——药品的商标取得大多是通 过商标注册或申请专利来达到的
• 批准文号——生产新药或者已有国家标准的
药品的，须经国务院药品监督管理部门批准， 并在批准文件上规定该药品的专有编号，此编 号称为药品批准文号。药品生产企业在取得药 品批准文号后，方可生产该药品。
• 药品批准文号格式——
• 国药准字+1位字母+8位数字， • 国药试字＋1位字母＋8位数字。
• （1）“准”字代表国家批准正式生产的 药品，“试”字代表国家批准试生产的 药品。 • （2）国药准（试）字后的1位汉语拼音 字母代表药品类别，分别是 • H代表化学药品， • S代表生物制品， • J代表进口分装药品， • T代表体外化学诊断试剂， • F代表药用辅料， • B代表保健药品， • Z代表中药。
• 批号——生产单位在药品生产过程中，将 同一次投料、同一次生产工艺所生产的药 品用一个批号来表示。批号表示生产日期 和批次,可由批号推算出药品的有效期和存 放时间的长短，同时便于药品的抽样检验, 还代表该批药品的质量。 • 批生产记录——记录一个批号的产品制造 过程中使用原辅材料与所进行操作的文件， 包括制造过程中控制的细节 。

33、如果惧怕前面跌宕的山岩，生命 就永远 只能是 死水一 潭。 34、当你眼泪忍不住要流出来的时候 ，睁大 眼睛， 千万别 眨眼!你会看到 世界由 清晰变 模糊的 全过程 ，心会 在你泪 水落下 的那一 刻变得 清澈明 晰。盐 。注定 要融化 的，也 许是用 眼泪的 方式。
35、不要以为自己成功一次就可以了 ，也ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 要以为 过去的 光荣可 以被永 远肯定 。
谢谢！
36、自己的鞋子，自己知道紧在哪里。——西班牙
37、我们唯一不会改正的缺点是软弱。——拉罗什福科
中药制剂的新技术与新工艺
31、别人笑我太疯癫，我笑他人看不 穿。(名 言网) 32、我不想听失意者的哭泣，抱怨者 的牢骚 ，这是 羊群中 的瘟疫 ，我不 能被它 传染。 我要尽 量避免 绝望， 辛勤耕 耘，忍 受苦楚 。我一 试再试 ，争取 每天的 成功， 避免以 失败收 常在别 人停滞 不前时 ，我继 续拼搏 。
xiexie! 38、我这个人走得很慢，但是我从不后退。——亚伯拉罕·林肯
39、勿问成功的秘诀为何，且尽全力做你应该做的事吧。——美华纳
40、学而不思则罔，思而不学则殆。——孔子

药物制剂的研发案例
案例一
某制药公司研发了一种新型口服制剂，该制剂采用先进的 包衣技术，能够提高药物的稳定性，减少副作用，提高患 者的用药体验。
案例二
某研究团队开发了一种新型注射剂，该注射剂采用纳米技 术，能够使药物在体内缓慢释放，减少注射次数，提高患 者的依从性。
案例三
某医疗机构研发了一种新型吸入剂，该吸入剂采用新型药 物载体，能够提高药物的生物利用度，减少副作用，有效 治疗哮喘等疾病。
药物制剂的质量控制和评价（ 4学时）
02 药物制剂技术概述
CHAPTER
药物制剂的定义与分类
定义
药物制剂是指将药物与适宜的辅 料通过制剂技术制成适合临床应 用的剂型，满足医疗、预防、保 健等需求。
分类
根据剂型的不同，药物制剂可分 为液体剂型、固体剂型、半固体 剂型和气体剂型等。
药物制剂的重要性
生化检验法
利用生物学手段对药物制 剂进行活性成分的检测， 如微生物法、免疫法等。
仪器分析法
利用各种仪器设备对药物 制剂进行检测，如光谱法、 色谱法等。
药物制剂的质量保证与质量控制体系
质量保证
是指为保证药品质量符合预定的 质量标准而采取的一系列措施和 活动，包括质量策划、质量控制
和质量改进。
质量控制
课程内容
01
02
03
04
药物制剂的基本概念和 分类
药物制剂的常用辅料和 添加剂
药物制剂的制备技术和 工艺
药物制剂的质量控制和 评价
课程安排
01
02
03
04
第一部分
药物制剂的基本概念和分类（ 2学时）
第二部分
药物制剂的常用辅料和添加剂 （4学时）