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多器官功能障碍综合征江西省胸科医院张齐龙多器官功能障碍综合征（Multiple Organ Dysfunction Sydrome,MODS）是指当机体遭受某种严重损伤，如创伤，休克，感染，心肺脑复苏等之后，同时或序贯地出现2个或2个以上的器官或系统功能障碍，而表现的临床病理生理综合症，此时机体不能维持内稳态，因而生命垂危。
早在1973年Tilney在报导一组腹主动脉瘤切除的并发症时，提到“进行性或序贯性系统衰竭（Progressive or seguential system failure）”。
1975年Baue报导了3例死于进行性序贯性系统衰竭的病例。
并将其作为70年代的一个综合症。
1977年Eiseman提出多器官衰竭（Multiple Organ failure,MOF）的概念和诊断标准。
1980年Fry发现除器官功能衰竭外，尚有神经，血液系统衰竭，提出多系统器官衰竭（Multiple System Organ Failure，MOSF）。
1987年我国学者王士雯提出“老年多器官衰竭（Multiple Organ failure in the elderly，MOFE）。
同时提出并验证老年多器官功能不全的肺启动学说。
1991年美国胸科医师协会（ACCP）和危重病医学会（SCCM）共同倡议将MSOF改名多器官功能障碍综合征（MODS），并提出全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome,SIRS），急性肺损伤（acute lung injury,ALI）等新的概念，由SIRS替代感染，菌血症，脓毒症，脓毒血症等概念，并将其扩展到有全身炎症反应的非感染性疾病，如胰腺炎，多发伤和组织伤，出血性休克，免疫性器官损害等。
MODS强调器官功能障碍是一个连续的过程，包括器官功能减退和功能衰竭，注重器官衰竭前的早期诊断和治疗，纠正了MOF过于强调器官衰竭的标准的诊断，不利于早期预防和治疗。
全身炎症反应综合征1991年美国胸科医师学会和危重病医学会联会提出全身炎症反应(SIRS)诊断标准[1]，SIRS的研究日益增多。
SIRS是发生多器官功能障碍综合征（MODS）过程中一个非常重要的病理阶段，损伤包括创伤、休克和严重感染等致伤因素。
它能引起MODS、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，甚至病死。
所以临床上对SIRS越来越重视，对SIRS的研究日益增多。
本文就SIRS的定义、诊断、病理生理和处理以及和MODS的关系做一综述。
1SIRS定义和诊断1.1定义 SIRS是20世纪90年代初提出的概念，指感染或非感染因素引起的全身炎症反应，它是疾病预后不良的重要因素[2]。
SIRS是指机体在受到各种损害或处于严重应激时，呈现以高代谢反应为特征的病理生理过程[3]。
它不一定是由致病菌引起[4]，任何严重的创伤、烧伤、自身免疫性疾病、肝硬化和肾功能衰竭等也可引起SIRS。
MODS是机体遭受严重创伤[5]、休克感染等急性损伤后同时或续贯出现两个以上系统或器官功能障碍或衰竭。
1.2诊断 SIRS诊断按照Malone报道采用的诊断标准[6]。
诊断标准包括下列两项或两项以上体征：①体温>38℃或<36℃；②心率>90/min；③呼吸>20min-1或动脉血二氧化碳分压<4.27kPa；④外周血白细胞>12×109/L，或<4×109/L，或未成熟粒细胞>10%。
各项均为1分。
当SIRS分值≥2时，诊断为SIRS。
1.3反对意见对于SIRS名词的提出，亦有不少人提出反对意见，其中以Vincent为代表[7]。
他认为SIRS是一种脓毒性表现，其中证实感染的不到半数[8]，故权称之为脓毒症样状态，但这样的称谓仍容易混淆。
张明良亦认为 SIRS的指标缺乏特异性，不能区分是机体有利的的适度防御反应还是有害的过度炎症反应[9]。
2病理生理2.1发生机制赵晓琴以腹腔注射酵母多糖悬液的方法成功复制出SIRS模型，对发病机制的探讨为进一步MODS的临床研究提供了实验基础[10],通过大量的基础和临床试验研究，目前认为由SIRS到MODS是一个循序渐进的过程[11]，“SIRS是MODS的共同通路”。
传染病学》名词解释与简答题（一）名词解释1. 传染病：是病原微生物和寄生虫感染人体后产生的有传染性，在一定条件下可造成流行的疾病。
2. 感染性疾病：是指由病原体感染所致的疾病，包括传染病和非传染性感染性疾病。
3. 感染：又称传染，是病原体和人体之间相互作用的过程。
构成此过程有病原体、人体和所处的环境三个要素。
4. 隐性感染：又称亚临床感染，是指病原侵入人体后，仅诱导机体产生特异性免疫应答，而不引起或只引起轻微的组织损伤，因而临床上不显出任何症状、体征，甚至生化改变，只能通过免疫学检查才能发现。
5. 显性感染：又称临床感染，是指病原体侵入人体后，不但诱导机体发生免疫应答，而且通过病原体本身的作用或机体的变态反应，而导致组织损伤，引起病理改变和临床表现。
6. 病原携带状态：按病原体种类不同而分为带病毒者、带菌者与带虫者等。
按其发生和持续时间的长短可分为潜伏期携带者、恢复期携带者与慢性携带者。
所有病原携带者都有一个共同的特点，即无明显临床症状而携带病原体，且在体内繁殖并能排出体外；因而在许多传染病中，如伤寒、流行性脑脊髓膜炎和乙型肝炎等，成为重要的传染源。
7. 潜伏性感染：病原体感染人体后寄生于某些部位，由于机体免疫功能足以将病原体局限化而不引起显性感染，但又不足以将病原体清除时，病原体便可长期潜伏起来，待机体免疫功能下降时，则可引起显性感染。
特点无明显临床症状而携带病原体，但在体内不繁殖且一般不排出体外（这是与病原携带状态不同之处）。
常见的潜伏性感染有单纯疱疹、带状疱疹、疟原虫、结核杆菌等感染。
8. 侵袭力：是指病原体侵入机体并在机体内生长、繁殖的能力。
9. 流行：是指传染病在人群中发生、发展和转归的过程。
10. 传染源：是指病原体已在体内生长、繁殖并能将其排出体外的人和动物。
包括: 患者、隐性感染者、病原携带者、受感染动物。
11. 传播途径：病原体离开传染源到达另一个易感者的途径称为传播途径。
包括：呼吸道传播、消化道传播、接触传播、虫媒传播、血液、体液传播12. 易感者：对某种传染病缺乏特异性免疫力的人称为易感者，他们都对该病原体具有易感性，当易感者在某一特定人群中的比例达到一定水平，若又有传染源和合适的传播途径时，则很容易发生该传染病流行。
蛋白酶体抑制剂作用机制概述说明以及解释引言部分内容：1.1 概述蛋白酶体抑制剂是一类能够干扰细胞内蛋白酶体功能的化合物或分子。
蛋白酶体是细胞中主要负责蛋白质降解的细胞器，通过这一过程可以清除老化、变性或异常的蛋白质，并参与调控许多生物学过程。
因此，研究和理解蛋白酶体抑制剂的作用机制具有重要的理论和实践意义。
1.2 文章结构本文主要从以下几个方面对蛋白酶体抑制剂作用机制进行探讨：首先介绍了什么是蛋白酶体抑制剂以及其在细胞中的功能和调控；接着概述了常见的蛋白酶体抑制剂及其分类，并阐述了它们在药物研发中的应用和前景展望；然后解释了蛋白酶体抑制剂对蛋白降解途径和产生效果的机理，并探讨了其对生物学意义和影响因素；最后总结了文章的主要内容，并展望了蛋白酶体抑制剂在未来研究和应用方面的发展。
1.3 目的本文旨在对蛋白酶体抑制剂的作用机制进行综述，希望通过深入探讨蛋白酶体抑制剂对细胞内蛋白酶体的影响，加深我们对这类化合物或分子的理解，并为进一步研究和开发具有潜力的药物提供参考。
相信通过本文的阐述，读者能够更好地认识和理解蛋白酶体抑制剂在生物学领域中所扮演的关键角色。
2. 蛋白酶体抑制剂的作用机制:2.1 什么是蛋白酶体抑制剂:蛋白酶体抑制剂是一类能够干扰蛋白酶体功能的化合物或药物。
蛋白酶体是细胞内起着关键作用的小囊泡结构，负责进行细胞内的蛋白质降解和回收。
2.2 蛋白酶体在细胞中的功能和调控:蛋白酶体参与了多种生物学过程，包括细胞周期调控、免疫应答、应激响应以及疾病发展等。
蛋白酶体内含有多种不同类型的蛋白水解酶（即蛋白酶），它们协同作用来降解细胞内已经老化或异常的蛋白质，并将其分解成氨基酸片段供细胞再利用。
2.3 蛋白酶体抑制剂对蛋白酶体的影响与作用机制:蛋白酶体抑制剂可以干扰或阻止蛋白酶体的正常功能。
它们通过不同的机制影响蛋白酶体，例如抑制蛋白酶体中的水解酶活性、阻止蛋白质进入蛋白酶体或干扰蛋白质在蛋白酶体内的降解过程。
肠腔中的蛋白酶抑制剂：减轻休克患者的全身炎症反应以及早期多器官功能衰竭的指标。 摘要：最近的证据显示：在内脏动脉闭塞和再灌注过程中，肠腔中的胰消化酶在心血管刺激因子的产生中起到重要作用。在血浆中可以检测到这些刺激因子，但其产生的来源和机制尚不确定。我们研究大鼠在内脏动脉闭塞（90分钟）和再灌注（120分 钟）时于小肠中运用或不运用丝氨酸蛋白酶抑制剂时胰酶的作用。肠腔中存在胰酶抑制剂时，可显著提高生存率，减少炎症介质产生，使股动脉血压维持在可控水平，可显著降低血浆中细胞激活剂水平。这些结论支持这样的假说：肠道缺血时，胰酶可穿过细胞刷状缘屏障，并开始产生大量细胞毒素介质。阻断肠腔中的胰酶，可能是阻止炎症和早期多器官衰竭的手段。 关键词：大鼠；内脏动脉闭塞性休克；胰蛋白酶；白细胞激活剂；内皮；自由基 引言 生理性休克伴随微循环的强烈炎症反应。炎症的表现为：内皮渗透性增加，白细胞及血小板附着于内皮，产生自由基，实质细胞功能障碍，细胞凋亡，最后器官衰竭。但是休克中炎症介质的来源尚不清楚，尤其是其他器官在没有局部缺血的情况下仍会出现微循环炎症。 我们最近的工作旨在找出休克中炎症介质的可能来源，提出胰腺消化酶在炎症介质的产生中起到的特殊作用。我们假设在局部缺血的肠道中，胰腺消化酶可穿过粘膜屏障进入细胞外粘膜下层，激活炎症介质的产生。相应地，我们正在进行一项对内脏动脉闭塞和再灌注的研究，于小肠肠腔中给予低分子重量可逆酶阻滞剂（FOY，胍基酯），可阻断胰酶，尤其是丝氨酸蛋白酶和磷脂酶A2。我们可举例说明这样的干预可减少炎症介质的产生，可防止微血管炎症反应和多器官功能衰竭早期被选定的指标的产生。 材料和方法 该实验由在圣地亚哥的加利福尼亚大学动物实验管理委员会审查和批准，该实验坚持遵守美国国立卫生研究院关于实验动物使用的规定。 动物准备 雄性SD大鼠（查尔斯河培育实验室，290-340克），以戊巴比妥钠麻醉（25mg/kg，腹腔注射）。大鼠以普通饮食喂养，包括试验前24小时。左股动、静脉插入聚乙烯管（PE10，Clay Adams，Parsippany，N）。动脉管用于记录收缩压、舒张压和平均动脉压，根据尾部挤压反射实验的指示，于静脉管中给予麻醉药。通过腹部正中切口将肠系膜上动脉和腹腔干分离，并在两条动脉起点处以3-0的丝线结扎。线通过PE－10管穿出体外。通过收紧结线使动脉闭塞。为测量胆汁流量，在胆总管中插入PE-10管。 肠管灌注和动物分组 在FOY组，十二指肠近端插入PE-240管。肠道内容物用30毫升的盐水（37°）缓慢冲洗。另一根PE-240管插入回肠末端，用3000毫升的盐水（37°）以稳定的压力（10-15mmHg）冲洗。一根聚丙烯管和一根蠕动泵和这些插管相连，建立一个预充50ml容量的肠道灌注回路。FOY组中小肠以50毫升含10-3M FOY生理盐水循环，对照组中小肠只以生理盐水循环。该浓度FOY可抑制磷脂酶90%的活性，其IC50为5*10-4M。在老鼠胰腺组织匀浆（含0.9mg/ML蛋白）中，FOY的IC50远远低于10-4M。 实验过程 肠系膜上动脉和腹腔干闭塞100分钟即产生小肠局部缺血，120分钟后，肠系膜上动脉和腹腔干再灌注。FOY组中，小肠灌注FOY15分钟后，动物发生内脏血管闭塞。当平均动脉压低于40mmHg时停止实验。 伪足形成实验 用percoll梯度法分离出来自健康成年志愿者粒细胞中的幼稚粒细胞。休克动物的血浆样本在磷酸盐缓冲溶液中，用预设量的幼稚粒细胞培养（10）。大鼠血浆活化幼稚粒细胞的能力可通过计算实验血浆培养10分钟后形成的胞浆突起物的组份来测定。与钝化的圆形细胞（这些细胞的图片，参见参考文献11和12）相比，活化细胞的伪足长于1um。选择人类细胞，目的在于使供体动物最小化。人类细胞和大鼠细胞对于休克时大鼠血浆中存在炎症介质的反应很有限，在上述初步研究之后做出决定。由同一或不同的操作人员反复计算同一样本，该实验的再现性在5%内。先前的实验观察到实验血浆培养后细胞形成伪足并伴随着其他活化形式，如氧自由基形成、细胞黏附分子上调。 流式细胞仪检测活化白细胞产生的H2O2 载有2’，7’-二氯荧光素二乙酸酯DCFH－DA(500uM)的幼稚粒细胞在37°培养15分钟。DCFH-DA扩散到细胞液中，在细胞液中DCFH-DA的乙酰基裂开。细胞氧化破裂过程中产生过氧化氢时，细胞内的DCFH被氧化为荧光DCF。 被激活剂刺激的周围血白细胞，其反应是非均质的。因此，激活白细胞的定义为DCFH氧化大于总数95%的白细胞。通过计算激活白细胞的比率，评价激活作用的程度。为分析反应的敏感性，白细胞被两种激活物在不同的浓度激活（琼脂糖白细胞FMLP：10-10～10-8M，血小板活化因子PAF：10-14～10-16M）。 白细胞计数和周围血白细胞激活 在缺血前和缺血后90分钟采集动脉血（在每一时点大约300ul）。20微升血液用于评价循环中有伪足的自体同源细胞的成分，20微升用于计算周围血白细胞数量。剩下的样本用于收集血浆。 流式细胞仪检测休克时血浆中的体液激活剂 PBS液中的幼稚粒细胞 和载有DCFH的幼稚白细胞与来源于动物（提取于SAO后90分钟）的血浆按2:1的比率相混合。混合物在37°C培养15分钟，细胞氧化破裂过程中产生的过氧化氢产物用流式细胞仪分析。激活白细胞是指那些与缺血前被提取出的血浆相混合、DCFH氧化大于总数95%的白细胞，这些研究都是平行进行的。 统计 测量结果用平均数±标准差表示，除非另有说明。采用方差分析和BONFERRONI校正测试来分析平均值差异的统计意义。P＜0.05被认为是有显著性差异。 结论 生存率和动脉压 SAO的诱导可导致平均动脉压短暂上升，再灌注导致血压迅速而显著地下降，内脏动脉再灌注90分钟后，死亡率可达100%。再灌注期，2只动物在60分钟内死亡，3只动物在90分钟内死亡。相反的，以丝氨酸蛋白酶抑制剂 FOY冲洗肠管，用来维持平均动脉压，在缺血前，可维持对照值的85%。脉压也维持在对照值的100%，而没有 FOY的动物的脉压，在再灌注60分钟后，血压突然降到对照值的30％以下。用蛋白酶抑制剂治疗的大鼠组，死亡率为零，动脉血压也有高度的重现性。 外周白细胞和中性粒细胞的活化 有伪足的激活白细胞数量在SAO休克期间显著上升，伴随出现因白细胞嵌压而导致的微循环中显著的中性白细胞减少症。这两种现象几乎完全破坏了肠道中的FOY。 血浆激活幼稚白细胞的能力 再灌注后，动脉血的血浆激活幼稚白细胞增加的能力在用FOY治疗的大鼠中被完全破坏，而盐水对照组表现为显著的更高水平的激活。 相同的白细胞也产生过氧化氢（DCF荧光检测）。作为对照，同一细胞以剂量依赖的形式（结果未被显示）用FMLP和PAF对刺激做出回应。SAO90分钟后从未治疗动物中提取的血浆用于激活幼稚白细胞，达到和用10−10 ～10−9 M浓度的PAF或10−9 M浓度的fMLP激活的白细胞相同的水平。肠腔灌注FOY，可抑制过氧化氢产生，过氧化氢是由在诱导SAO90分钟后提取的血浆中培养的幼稚白细胞产生的。 我们发现到，在再灌注期30分钟测量的血压与再灌注30分钟时白细胞激活水平存在逆相关关系。在实验终点，观察到在血压和白细胞激活之间也存在逆相关关系。 胆汁流速 两组中，SAO对降低胆汁产生没有显著性差异。我们观察到对照组中，内脏动脉再灌注后有轻微程度的恢复。肠腔灌注FOY可用来提高胆汁生产的恢复。 讨论 许多心血管疾病伴随着炎症反应，但是只有少数病例的炎症来源被确定。休克可发生严重的炎症反应。有一个长期的建议是肠道在休克中起到基础的作用。它可能涉及到炎症介质的产生，反过来又导致其他器官的损伤。现有的证据表明肠管中的胰酶可能是这些刺激物产生的重要媒介。在正常的生理条件下，由一组强大的胰腺消化酶产生的自动消化能力在很大程度上被这些酶的区域化效应阻断，使其不能通过粘膜刷状缘屏障进入肠腔中。这一屏障通常可阻断胰腺酶进入粘膜下区域的通路。但缺血可能是一种刺激，足以打开屏障，并为消化胰腺酶提供进入到肠粘膜细胞外基质的通道。因此，在有消化酶分布的小肠管腔中使用酶抑制剂，可阻断炎症介质的形成。通过运用丝氨酸蛋白酶和磷脂酶抑制剂得出的现有结论也证实了这一假说。 FIG 1:在内脏动脉闭塞前、时、后的平均动脉压。字母O和R后的数字表示内脏动脉闭塞（O）和再灌注（R）后的分钟数。每组有5只大鼠。对照组再灌注90分钟后的数据表示在这一时间，两只大鼠仍存活。再灌注100分钟后，对照组没有大鼠存活。零时的平均动脉压代表对照值。 FIG 2：内脏动脉闭塞前、闭塞时、闭塞后脉压的时间进程（系统压力和舒张压的区别）。符号与FIG 1相同。对照组在再灌注90分钟后的数据表示这时仍有2只大鼠存活，零时的平均动脉压代表对照值。 FIG 3 自体活化白细胞的成分（通过伪足投射测量，上表）和白细胞计数（下表）在SAO前和SAO结束和每个实验终点时进行测量（在对照组平均动脉压低于40mmHg之后，FOY组在再灌注120分钟时）。0-90表示SAO最后的时间点。 FIG 4 用动脉血压培养后的幼稚白细胞活化水平（测量伪足形成的形式）。在每个实验终点收集血浆。实验终点是指对照组血压一低于40mmHg时和FOY组再灌注120分钟时。为作对比，相同大鼠细胞对10-4M fmlp的刺激可达13%＋－4%，对10-9M fmlp的刺激可达39%＋－13%（每例中N＝5个血液样本） FIG 5用内脏动脉闭塞90分钟后采集的血浆培养后的活化幼稚人体白细胞的成分，用氧化的DCFH测量，活化白细胞的定义为DCFH氧化大于总数95%的白细胞
