乳酸环丙沙星氯化钠注射液半成品含量测定方法的建立

专利名称：一种乳酸环丙沙星氯化钠注射液的制备方法专利类型：发明专利
发明人：钟明,王万平
申请号：CN201811048186.2
申请日：20180910
公开号：CN108938636A
公开日：
20181207
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及医药注射液制备技术领域，具体涉及一种乳酸环丙沙星氯化钠注射液的制备方法。

所述植被方法包括注射用水制备、溶质称量、浓配、稀配灌封、灭菌、灯检、包装等制备工艺；选用特殊的注射用水配制和适宜的乳酸环丙沙星注射液配方，在特殊的浓配和稀配混合作用下，有效提高各溶质在注射用水中的溶解均匀度；再历经高温高压杀菌，严密的质检，合格的包装，使得加工出的乳酸环丙沙星注射液纯度为99.0±0.2％，保质期24个月，在保质期内不会出现絮状物或任何可见悬浮物，且药用价值和品质均不会任何变化。

申请人：贵州天地药业有限责任公司
地址：562400 贵州省黔西南布依族苗族自治州兴义市凤仪路1号
国籍：CN
代理机构：贵阳索易时代知识产权代理事务所(普通合伙)
代理人：管宝伟
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直线回归紫外分光光度法测定乳酸环丙沙星注射液的含量杨赤杰;查晚平
【期刊名称】《时珍国医国药》
【年(卷),期】2003(14)12
【摘要】目的 :建立乳酸环丙沙星注射液含量测定的简便方法。

方法 :采用直线回归紫外分光光度法 ,在 2 77nm处测定乳酸环丙沙星的含量 ,建立标准曲线。

结果 :环丙沙星最后稀释浓度在 3.0～6 .0μg/ ml范围内 ,与吸收度的线形关系良
好 ,r=0 .9995 ,平均回收率为 99.8% ,相对标准偏差为 0 .5 8%。

结论 :采用直线回归紫外分光光度法测定乳酸环丙沙星注射液的含量 ,快速简便 ,结果准确。

【总页数】2页(P734-735)
【关键词】乳酸环丙沙星;直线回归分光光度法
【作者】杨赤杰;查晚平
【作者单位】大冶有色金属公司总医院
【正文语种】中文
【中图分类】R284.2
【相关文献】
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4.差示紫外分光光度法测定乳酸环丙沙星注射液的含量 [J], 卜家福
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乳酸环丙沙星原料药的含量测定方法探讨
潘莹;江海燕;吴小燕
【期刊名称】《广西医学》
【年(卷),期】2003(025)008
【摘要】目的:考察乳酸环丙沙星的含量测定方法.方法:采用紫外分光光度法及双相滴定法测定乳酸环丙沙星原料药的含量.结果:紫外分光光度法回归方程为
A=0.01163+0.1283C,平均回收率为(99.7±0.40)%,双相滴定法测得平均回收率为(100.4±0.11)%.结论:两种方法结果均较好且无显著区别,有利手医院制剂室的检测.【总页数】3页(P1384-1386)
【作者】潘莹;江海燕;吴小燕
【作者单位】广西区人民医院药剂科,530021;广西中医学院药学院,530001;广西中医学院第一附属医院,530023
【正文语种】中文
【中图分类】R944
【相关文献】
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GMP管理文件一、目的：建立乳酸环丙沙星检验的标准操作规程，保证正确操作。

二、依据：《兽药质量标准》（2003版）。

三、适用范围：适用于乳酸环丙沙星的检验。

四、责任者：QC检验员五、正文：1．质量标准：（见乳酸环丙沙星质量标准）。

2．试剂：2.01 碘化铋钾试液 2.02盐酸溶液（0.1mol/L）2.03 五氧化二磷 2.04 溴试液2.05 稀硫酸 2.06 硫酸铵2.07 10%亚硝基铁氰化钾的稀硫酸溶液 2.08 浓氨试液2.09 0.025mol/L磷酸溶液 2.10 乙腈2.11 三乙胺 2.12 冰醋酸2.13 结晶紫指示液 2.14高氯酸滴定液（0.1mol/L）3．仪器与用具3.01 紫外分光光度计 3.02 坩埚3.03 酸度计 3.04 高效液相色谱仪3.05 电热干燥箱 3.06 滴定管4．操作步骤：4.1 性状本品为类白色或微黄色结晶性粉末；无臭，味苦；有引湿性。

本品在水中易溶，在冰醋酸中略溶，在氯仿中几乎不溶。

则判定该项合格。

4.2 鉴别：(1)取本品约50mg，加水适量使溶解，加碘化铋钾试液，即生成橙黄色沉淀。

(2)取本品，加0.1mol/L盐酸溶液制成每1ml中含8μg的溶液，照分光光度法(详见紫外可见分光光度法标准操作规程)测定，在220nm～300nm波长范围内测定，在277nm的波长处有最大吸收。

(3)本品的红外光吸收图谱应与对照图谱一致。

（委托检验）(4)取本品约25mg，加水5ml溶解，置试管中，加溴试液1ml与稀硫酸0.5ml，置水浴上加热，并用玻棒小心搅拌至褪色，加硫酸铵4g，混匀，沿管壁逐滴加入10%亚硝酸铁氰化钾的稀硫酸溶液0.2ml和浓氨试液1ml，使成两液层；在放置30分钟内，两液层的接界面处出现一暗绿色环。

4.2.1 结果判定：上述（1）（4）应呈正反应（2）（3）应符合规定，则判定该项合格。

4.3 检查4.3.1 酸度取本品0.50g，加水20ml溶解后，照pH值测定法（详见pH值测定法标准操作规程），pH值应为4.5～5.5，则判定该项合格。

技术标准本品为乳酸环丙沙星与氯化钠制成的灭菌水溶液1 品名: 乳酸环丙沙星氯化钠注射液2 剂型: 大容量注射剂3 规格: 100ml：0.2g(以C17H18FN3O3计)4 代码：Y6065 处方：5·1基准处方乳酸环丙沙星 2.54g氯化钠9.0g注射用水至1000ml5·2 标准生产量：1100000 ml/批所用的原辅料及数量名称代码数量乳酸环丙沙星Y120 2.794Kg（理论投料量）氯化钠Y102 9.9Kg针用活性炭F101 220g依地酸钙钠F109 55g10％乳酸F104 1.8L注射用水F108 至1100000 ml乳酸环丙沙星原料折算公式：实际投料量＝理论投料量含量×（1-干燥失重）6 生产工艺及操作要求：6·1 配制（万级、温度18~26℃、湿度45~65%）：本工序包括称量、浓配、稀配等。

6·1·1 称量：在备料间根据指令核对原辅料品名、规格、批号、生产厂家、数量，与本公司检验报告单一致。

称量前校准天平、电子秤并检查是否在效期内。

按处方要求进行原辅料的称量，并填写称量记录。

剩余原辅料扎紧袋口，标明原辅料名称、批号、剩余量、使用人，放置于暂存架。

换品种清场时，将剩余料密封，贴上卡片，标明名称、规格、批号、数量、日期，退回脱包间，返至仓库。

6·1·2 浓配：取规定量氯化钠在浓配间投入到放有适量注射用水(70~85℃)的SH-Ⅰ浓配罐中，搅拌溶解，使成20％～22％的浓溶液，加入0.01％（g/ml,以稀配体积计）的针用活性炭，搅拌混匀，煮沸(100℃)15分钟，稍冷，用钛棒过滤器加压过滤，内循环10分钟，泵入稀配罐。

6·1·3 稀配：在稀配间向SH-Ⅰ稀配罐中加注射用水至全量的约80%，加入规定量乳酸环丙沙星，加0.005％（g/ml,以稀配体积计）的依地酸钙钠，用10％乳酸0.9L/Kg（以环丙沙星计）调节pH值，加0.01％（g/ml,以稀配体积计）的针用活性炭，补加注射用水至全量，搅拌、回流15分钟，测pH值（3.8~4.2）、含量(以环丙沙星计为98.0%~101.0%)符合规定后，降温至40~50℃，用钛棒过滤器和0.22μm的膜滤芯加压过滤，终端用0.22μm的膜滤芯过滤至灌装。

显色基质法检测乳酸环丙沙星氯化钠注射液的细菌内毒素目的比较显色基质法与凝胶法检测乳酸环丙沙星氯化钠注射液的细菌内毒素的效果。

方法采用样品稀释法研究显色基质鲎试剂对不同批号乳酸环丙沙星氯化钠注射液的干扰，并与凝胶法鲎试剂对样品的干扰试验比较。

结果显色基质法标准曲线的线性相关系数≥ 0.98，乳酸环丙沙星氯化钠注射液在0.5 mg/mL浓度时无干扰作用，明显高于凝胶法无干扰浓度（0.125 mg/mL）。

结论与凝胶法比较，显色基质法有灵敏、快速、能定量、重复性好的特点，可用于乳酸环丙沙星氯化钠注射液内毒素含量的测定。

标签：显色基质鲎试剂法；凝胶法；细菌内毒素；干扰试验；乳酸环丙沙星氯化钠注射液注射用乳酸环丙沙星具有广谱抗菌作用，是较早应用于临床的喹诺酮类药物，尤其对需氧革兰阴性杆菌引起的感染有效，由于其价格低廉，疗效明确，因此在临床上被广泛应用。

2010年版《中国药典》规定乳酸环丙沙星氯化钠注射液热原检测采用家兔法[1]，国家药典委员会于2012年8月3日已经公布的《关于注射用乳酸环丙沙星的国家标准草案的公示》，其中规定了“细菌内毒素检查”，用0.06 EU/mL或更高灵敏度的鲎试剂凝胶法检查（《中国药典》2010版二部附录ⅪE[1]），每毫克环丙沙星中含内毒素的量应小于0.50 EU。

在凝胶法检查基础上，笔者依显色基质法规定，通过试验进行乳酸环丙沙星氯化钠注射液中显色基质法检查的方法学研究，以期为环丙沙星检测内毒素寻求较为合适的方法。

细菌内毒素检查法是检测供试品中细菌内毒素的限量的方法，主要方法分为凝胶法和光度测定法，后者包含浊度法和显色基质法。

法定标准规定越来越多的注射制剂采用此法控制药品中热原的含量。

近年来，药典委员會要求各地药检部门做了很多工作，研究细菌内毒素检测方法的合理性和可靠性。

笔者对乳酸环丙沙星氯化钠注射液的细菌内毒素检测进行方法学研究，建立了显色基质法检测该药中细菌内毒素方法，相比凝胶法，更快速准确。

GMP管理文件
一、目的：建立乳酸环丙沙星可溶性粉检验的标准操作规程，保证正确操作。

二、依据：《乳酸环丙沙星可溶性粉半成品内控质量标准》。

三、适用范围：适用于乳酸环丙沙星可溶性粉半成品的检验。

四、责任者：QC检验员
五、正文：
1．检验项目和指标
2．检验方法：
除特别注明外，试验中所用试剂为分析纯试剂，水为纯化水，仪器设备为一般实验室仪器设备。

2.1 性状
取供试品5袋，肉眼在自然光下观察颜色，为白色或微黄色粉末，则判定该项合格。

2.2 酸度：取本品5.0g，加水20ml溶解后，依法测定(详见PH值测定法标准操作规程)，pH值应为4.5～5.5。

则判定该项合格。

2.3 溶液性：取本品50mg，加水100ml，搅拌，应溶解。

则判定该项合格。

2.4 细度：取混合后的半成品约50g,应能通过五号筛（详见细度检查法标准操作规程）。

则判定该项合格。

2.5 外观均匀度取本品适量置光滑纸上，平铺约5cm2，将其表面压平，在亮处观察，应呈现均匀的色泽，无花纹、色斑。

则判定该项合格。

GMP管理文件一．目的：制定乳酸环丙沙星注射液内控质量标准，规范公司乳酸环丙沙星注射液的生产过程。

二．适用范围：适用于乳酸环丙沙星注射液的生产和质检。

三．责任者：生产部经理、质管部经理、检验员四．正文：乳酸环丙沙星注射液本品为乳酸环丙沙星的灭菌水溶液。

含乳酸环丙沙星按环丙沙星（C17H18FN3O3）计算，应为标示量的92.0%~108.0%。

本品中加有氯化钠调节等渗。

【性状】本品为无色或几乎无色的澄明液体。

【鉴别】（1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品峰的保留时间应与对照品峰的保留时间一致。

（2）取本品50ml，置水浴上蒸干，残渣加0.1mol/L盐酸溶液2.5ml，搅拌使溶解，滤过，滤液显乳酸盐的鉴别反应。

（3）本品显钠盐的氯化物的鉴别反应。

【检查】PH值应为3.5~4.5 。

颜色取本品，加水制成每1ml中含环丙沙星2mg的溶液，照分光光度法，在430nm的波长处测定，吸收度不得大于0.03 。

有关物质照高效液相色谱法测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.025mol/L磷酸溶液-乙腈（87：13）用三乙胺调节PH值至3.0为流动相，检测波长为277nm。

理论板数按环丙沙星峰计算应不低于2000，环丙沙星峰与内标物质峰的分离度应符合要求，拖尾引子应不大于2.5。

内标溶液的制备取恩诺沙星对照品25mg，精密称定，置100ml 量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。

测定法取本品，用流动相分别定量稀释制成每1ml中含环丙沙星0.2mg的溶液（1）与0.003mg的溶液（2）。

取乳酸环丙沙星对照品约25mg，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取该溶液与内标溶液各5ml，置25ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，取20ul注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高为记录仪的满量程。

再分别取溶液（1）和溶液（2）各20ul注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。