肾近端小管损伤标志物在特发性膜性肾病中应用的研究进展

KDIGO指南解读_特发性膜性肾病治疗KDIGO指南解读:特发性膜性肾病治疗特发性膜性肾病（Idiopathic Membranous Nephropathy，IMN）是一种常见的慢性肾病，其特征为肾小球膜性增生和蛋白尿。

准确而全面的治疗是IMN管理的关键，而KDIGO （Kidney Disease: Improving Global Outcomes）指南为我们提供了系统化的治疗建议与指导。

KDIGO指南将IMN的治疗目标分为两个方面：控制蛋白尿和预防肾功能进展。

控制蛋白尿是IMN管理的核心之一，因为持续的大量蛋白尿会导致肾小球滤过膜的进一步损伤。

在治疗IMN时，根据蛋白尿水平的高低可以划分为三个阶段：低蛋白尿阶段（＜1 g/d），高蛋白尿阶段（1-3.5 g/d）和大量蛋白尿阶段（＞3.5 g/d）。

对于低蛋白尿阶段的IMN患者，KDIGO指南推荐监测和规范控制血压，控制蛋白摄入，并给予血脂降低治疗。

此外，ACEI（血管紧张素转化酶抑制剂）或ARB（血管紧张素受体拮抗剂）也可作为首选药物用于控制血压和蛋白尿。

对于高蛋白尿阶段的IMN患者，KDIGO指南建议首先使用ACEI或ARB进行治疗，如果患者不能耐受或无效，可考虑使用其他治疗药物，如钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂或其他抗高血压药物。

此外，糖皮质激素治疗也是该阶段的一种选择，常用方案为泼尼松龙0.8 mg/kg/d，至少使用6个月。

2021 KDIGO指南认为，泼尼松龙可以有助于缓解蛋白尿，提高肾功能。

然而，在使用泼尼松龙治疗时需要注意副作用，如感染、骨质疏松等。

因此，医生需要权衡利弊来选择最合适的治疗方案。

大量蛋白尿阶段的IMN患者通常需要更积极的治疗。

在这个阶段，KDIGO指南推荐使用免疫抑制剂治疗。

糖皮质激素与免疫抑制剂联合治疗可以更好地降低蛋白尿和保护肾功能。

常见的免疫抑制剂包括环磷酰胺、环孢素A和他克莫司。

然而，这些免疫抑制剂的使用需要权衡利弊，因为它们可能会增加感染和其他不良事件的风险。

血清抗PLA2R抗体联合肾组织IgG4检测在特发性膜性肾病患者诊断中的临床意义摘要】目的：研究血清抗PLA2R抗体联合肾组织IgG4检测在特发性膜性肾病患者诊断中的临床意义。

方法：选取我院2015年1月至2016年06月期间确诊的特发性膜性肾病患者40例作为实验组，并选取同期确诊的乙型肝炎病毒相关性肾小球肾炎8例、膜型狼疮性肾炎10例及肿瘤相关性膜性肾病2例作为对照组，临床生化自动分析仪测定患者的血清白蛋白、24h尿蛋白定量、血清肌酐值，北京海斯特临床检验所监测血清抗PLA2R抗体，我院病理科免疫组化染色测定肾组织IgG4水平。

采用SPSS16.0统计软件进行统计分析，P＜0.05具有统计学意义。

结果：实验组与对照组相比，血清白蛋白、24h尿蛋白量、血肌酐值无显著差异，P＞0.05。

血清抗PLA2R抗体水平及肾组织IgG4阳性率则明显高于其他两组，P＜0.05，具有统计学差异。

结论：血清抗PLA2R抗体联合肾组织IgG4检测，能够准确判断特发性膜性肾病，为临床诊断提供依据。

【关键词】抗PLA2R抗体；肾组织IgG4；特发性膜性肾病；诊断意义【中图分类号】R446 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）15-0105-02膜性肾病(Membranous nephropathy,MN)是成年人肾病综合征的主要类型，虽然有部分患者出现临床自发缓解，但仍有较多的患者会发展成为终末期肾病。

膜性肾病根据病因不同可分为特发性模型肾病和继发性膜性肾病(Idiopathic membranous nephropathy,IMN)。

MN是以肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积伴基底膜弥漫增厚为特征的一组疾病，病因未明者称为IMN,若有明确的系统性疾病中累及肾脏、病理改变为MN的肾小球疾病称为继发性膜性肾病（Secondary membranous nephropathy,SMN）临床中往往难以区别。

中医药治疗特发性膜性肾病研究进展作者：董兆珵刘宝利来源：《世界中医药》2018年第06期摘要本文综述了近5年来关于中医药治疗特发性膜性肾病的相关文献。

从特发性膜性肾病的病因病机、辨证分型2方面概述本病的中医特征，总结了名家经验及临床试验研究，同时按是否配合激素及免疫抑制剂治疗分类进行概括。

归纳出中医药治疗特发性膜性肾病的特色与优势，并阐释当今关于中医药治疗本病的不足之处，为进一步挖掘单纯中医药治疗特发性膜性肾病提供理论依据。

关键词特发性膜性肾病；膜性肾病；中医药；病因病机；辨证分型；糖皮质激素；免疫抑制剂；文献综述AbstractThispaperreviewedtheliteraturerelatedtothetreatmentofidiopathicmembranousnephropath ywithtraditionalChinesemedicineinthepastfiveyears.ThetraditionalChinesemedicinecharacteristicsofidi opathicmembranousnephropathyweresummarizedfromtheetiology，pathogenesisandsyndromedifferentiation.Atthesametime，thispapernotonlysummeduptheexperienceoffamousexpertsandclinicaltrials，andcategorizedthemaccordingtowhetherornotcombinedwithglucocorticoidsandimmunosuppressiveage nts，butalsosummarizedthecharacteristicsandadvantagesofChinesemedicinetreatmentofidiopathicmembran ousnephropathyandexplaineditscurrentdeficiencies，toprovideatheoreticalbasisforfurtherdiggingsimpleChinesemedicinetreatmentofidiopathicmembranous nephropathy.KeyWordsIdiopathicmembranousnephropathy；Membranousglomerulonephritides；TraditionalChinesemedicine；Etiologyandpathogenesis；Syndromedifferentiation；Glucocorticoid；Immunosuppressiveagent；Literaturereview中图分类号：R256.5文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.06.007膜性肾病（MembranousNephropathy，MN）作为一个病理学诊断名词，其病理特征为弥漫性肾小球基底膜增厚伴上皮细胞下免疫复合物沉积[1]。

doi:10.3969/j.issn.1000⁃484X.2020.20.024特发性膜性肾病靶抗原PLA2R 抗原表位的研究进展①陈施晓　刘建华　秦晓松　(中国医科大学附属盛京医院,沈阳110004) 中图分类号　R392.11 文献标志码　A 文章编号　1000⁃484X (2020)20⁃2552⁃06①本文为辽宁省自然科学基金指导计划(20180550523)㊂作者简介:陈施晓,女,在读硕士,主要从事膜性肾病分子学方面的研究,E⁃mail:sukiuiee@㊂通讯作者及指导教师:秦晓松,女,博士,教授,主要从事肾病分子诊断方面的研究,E⁃mail:qinxs@sj⁃㊂[摘　要]　膜性肾病患病率在我国逐年上升,其中大部分为特发性膜性肾病(IMN)㊂IMN 已被证实为器官特异性自身免疫性疾病,其主要靶抗原为M 型磷脂酶A2受体(PLA2R)㊂抗PLA2R 抗体对于IMN 的诊断㊁治疗㊁监测等均具有重大临床意义㊂随着研究的深入,发现PLA2R 存在数个抗原表位,主要存在于分子胞外段的氨基端,且IMN 存在表位扩展现象,能够预测IMN 疾病预后㊂确定PLA2R 的抗原表位有助于探讨IMN 的病理机制及临床应用㊂因此,本文主要介绍目前IMN 靶抗原PLA2R 的抗原表位的主要研究进展㊂[关键词]　特发性膜性肾病;靶抗原;M 型磷脂酶A2受体;抗原表位Progress of PLA2R epitopes of target antigen in idiopathic membranous ne⁃phropathyCHEN Shi⁃Xiao ,LIU Jian⁃Hua ,QIN Xiao⁃Song .Shengjing Hospital Affiliated to China Medical University ,Shenyang110004,China[Abstract ]　Prevalence of membranous nephropathy in China has increased gradually in recent years,and most of patients are id⁃iopathic membranous nephropathy (IMN).IMN has been identified as an organ⁃specific autoimmune disease,its main target antigen isM⁃type phospholipase A2receptor (PLA2R ).Anti⁃PLA2R antibodies makes great sense in diagnosis,treatment and condition⁃monitoring of IMN.With deepening of the research,it is found that there are several epitopes of PLA2R which are mainly in amino terminal of extracellular portion of PLA2R,and there is epitope spreading in IMN,which can predict prognosis of IMNdisease.Determining the epitopes of PLA2R will help to explore pathophysiological mechanism of IMN and apply to clinical practice.This article mainly introduce the main progress of epitopes of IMN target antigen PLA2R.[Key words ]　Idiopathic membranous nephropathy;Taget antigen;M⁃type phospholipase A2receptor;Epitope 膜性肾病(membranous nephropathy,MN)是成人肾病综合征的常见病理类型之一㊂在我国,MN 在原发性肾小球疾病中的患病率倍增,其中约80%为特发性MN(idiopathic MN,IMN)[1]㊂此外,儿童肾病综合征中MN 患者比例亦呈逐年上升趋势[2]㊂30%~40%的IMN 患者最终可发展为终末期肾脏疾病[3,4];MN 也是肾脏移植后疾病复发的主要原因之一[5]㊂作为一种自身免疫性疾病,靶抗原对应的抗体在IMN 的发病机制应中起关键作用,因此,寻找IMN 的靶抗原一直是该领域的研究热点㊂2009年Beck 等[6]研究指出,M 型磷脂酶A2受体(M⁃type phospholipase A2receptor,PLA2R)为IMN 的靶抗原,并表示70%IMN 患者为PLA2R 相关性IMN;2014年Tomas 等[7]在抗PLA2R 抗体血清学阴性患者中发现了另一种靶抗原,即1型血小板反应蛋白7A 域(thrombospondin type⁃1domain⁃containing 7A,THSD7A),约占IMN 的2.5%~7.5%㊂这些开创性的发现使靶抗原的相关检测技术,尤其是PLA2R,在临床中对IMN 的诊治指导㊁疾病监测及预后判断等方面迅速地开展[8⁃10]㊂抗原抗体的特异性结合反应仅发生在某个特定的免疫区域,即抗原表位,又名抗原决定簇,各种免疫细胞通过结合和识别抗原表位以发挥免疫效应㊁激发免疫应答,自身抗体与抗原表位结合可诱发自身免疫性疾病[11]㊂对IMN 的主要靶抗原PLA2R 的抗原表位进行深入认识,有助于理解IMN 的免疫发病机制及病理生理,同时也有助于开发新型IMN 的治疗干预措施,如表位特异性治疗㊂1　PLA2RPLA2R为甘露糖受体家族的一员,其相对分子量为180kD,包含胞外段㊁跨膜段及胞内段3部分㊂其中胞外段从N端到C端又可依次分为1个胱氨酸富集区域(cysteine⁃rich ricin domain,CRD)㊁1个Ⅱ型纤维连接蛋白区域(fibronectin typeⅡdomain, FNⅡ)及8个串联的C型凝集素样区域(C⁃type lectin domain,CTLD),见图1,每个相邻结构域之间分别由少于10个氨基酸组成的肽链相连接㊂其中, CRD可结合内源性糖蛋白上硫酸化的碳水化合物㊂FNⅡ的分子结构最为保守,具有结合及清除胶原蛋白的作用㊂PLA2R可在FNⅡ的介导下与胶原蛋白Ⅰ及Ⅳ结合,这可能为PLA2R相关性MN产生蛋白尿的机制之一[12]㊂Ⅳ型胶原蛋白是肾小球基底膜与肾小球细胞外基质的主要成分,体外试验结果显示,anti⁃PLA2R可以抑制足细胞产生胶原蛋白Ⅳ,Ⅳ型胶原蛋白是否为anti⁃PLA2R攻击靶点仍需进一步研究[13]㊂CTLDs能够被90%的anti⁃PLA2R所识别,其中CLTD5为分泌型磷脂酶A2(secreted phospholipase A2,sPLA2)的关键结合部位[12]㊂作为PLA2R的天然配体,sPLA2⁃ⅠB在人体内可通过结合PLA2R促使足细胞呈时间和剂量依赖性的功能下降及凋亡,这一行为可能是通过活化ERK1/2⁃cPLA2α⁃AA⁃p53信号通路发生的[14]㊂PLA2R在不同物种㊁不同器官中均有不同程度的表达,但其在人类足细胞中表达最高,而在其他大多数物种的足细胞中并不表达㊂目前,已证实PLA2R具有调控衰老㊁促炎㊁抑癌㊁基质黏附及结合内化胶原和纤连蛋白作用,但并未发现这些功能与PLA2R诱发的IMN 存在明确关系,而在啮齿类动物中,缺乏PLA2R的足细胞仍能形成完全健康的肾小球滤过屏障,这一事实支持了PLA2R在人类中可能存在多余的功能,使IMN易感者更容易发生自身抗体介导的损伤[15]㊂2　Anti⁃PLA2R多数研究认为anti⁃PLA2R为IMN的致病性抗体[16]㊂PLA2R和THSD7A这两种靶抗原的相应抗体的主要抗体亚型均为IgG4㊂体外实验证明anti⁃PLA2R IgG4的Fc结构域上缺少半乳糖残基,使得甘露糖结合凝集素(MBL)能直接结合IgG4并激活C4[17]㊂通过激活MBL途径,最终形成攻膜复合物损伤肾小球基底膜,导致蛋白尿形成㊂Pozdzik 等[18]在MN小鼠模型中发现足细胞会逐渐表达氧化应激分子(如超氧化物歧化酶),提示anti⁃PLA2R 可初始攻击足细胞,诱导胞内氧化应激和细胞因子表达,从而引发二次损伤;同时细胞质的抗原可迁移至细胞膜引起相应免疫反应,导致新的自身抗体产生,造成新的损伤㊂鉴于其致病性,anti⁃PLA2R的滴度水平在临床上认为与疾病的活动性有关,并被大多数研究所证实[6,8⁃10]㊂2019年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)在对肾小球肾炎的治疗方面建议定量检测抗PLA2R 抗体的动态变化,以用于诊断和监测MN的疾病活动程度[19]㊂3　PLA2R的抗原表位在靶抗原PLA2R被证实后,明确PLA2R抗原表位随即成为研究热点之一㊂在Beck等[6]的研究中,anti⁃PLA2R仅与非还原状态的PLA2R相结合,提示其抗原表位主要为构象表位,且二硫键对维持其表位的稳定状态具有关键作用,这与甘露糖受体家族成员的特性相一致[12]㊂Behnert等[20]通过肽阵列的表位作图方法在85名血清学阳性的IMN患者中筛选出7个可能的线性表位(1个在CRD㊁1个在CTLD1㊁1个在CTLD2㊁2个在CTLD6㊁2个在CTLD8),并运用ELISA及激光免疫磁珠分析法验证,结果并未发现这些线性表位在IMN患者与正常人或其他肾脏疾病患者间存在差异,提示需要形成构象表位才能具有免疫反应性,进一步说明PLA2R 抗原表位主要是构象表位,即B细胞表位㊂PLA2R 的胞外段共含有56个内源性半胱氨酸,链间二硫键形成形式可改变PLA2R的三维构象,而胞外段的每个结构域都可能存在二硫键,则PLA2R的构象表位可由单个或多个胞外结构域在折叠构象而成[21]㊂但该结果是否囿于当时技术水平,PLA2R的T细胞表位仍有待进一步研究,且由于所选取的肽阵列技术筛选出的抗原表位肽链较短,无法形成合适的空间结构等原因,不能排除线性构象表位可能㊂ 最近,PLA2R抗原表位探索进程取得了突破性进展㊂2015年,Kao等[21]运用完整的PLA2R胞外图1　PLA2R分子结构图Fig.1　Illustrative structural diagrams of PLA2R结构研究其抗原表位,结果提示抗原表位位于CRD⁃FnⅡ⁃CTLD1区域,可能是一种PLA2R相关MN的通用抗原㊂其中,FnⅡ与CTLD1间存在链间二硫键,但完整的构象表位需要CRD㊁FnⅡ㊁CTLD1等三个结构域共同组成㊂CRD与CTLD1可能与抗体识别有关,而FnⅡ可能在构象的形成及维持中发挥重要作用㊂同年,Frequest等[22]将表位进一步定位于CRD结构域的1条31肽中,并指出CRD结构域内存在1个链间二硫键,其连接与断裂随即影响31肽功能㊂使用冷冻电镜解析及单颗粒技术构建的PLA2R三维结构模型的平面形象与希腊字母 π”相似,并指出该抗原的主要表位定位于CRD结构域形成的β折叠三叶草结构中,anti⁃PLA2R主要与PLA2R㊁CRD及CTLD3相结合㊂Frequest等[22]研究发现pH值的改变与PLA2R构象改变有关,而最近Dong等[23]㊁Yu等[24]也证实了这一结果㊂但PLA2R 构象改变并未对PLA2R与anti⁃PLA2R结合造成影响,这可能与一个或多个疾病的序列变异及多态性有关,可能会影响含有PLA2R的内体形成㊁运输及抗原提呈㊂以上两项研究使用方法不同,但都将PLA2R的主要显性表位指向了其胞外段靠近N端部分,尤其是CRD结构域㊂Kao等[21]研究表明CRD⁃FnⅡ⁃CTLD1能够与完整的PLA2R分子免疫活性相当,若缺少了CRD⁃FnⅡ⁃CTLD1,其余的结构域将失去免疫活性㊂Frequest等[22]还发现,10%的PLA2R阳性血清并不与所确定的抗原表位结合,提示在更靠近C端的胞外段结构中可能存在1个或多个表位,同时也不能排除其发生表位扩展的可能㊂而Kao 等[21]的究并未发现含风险基因的PLA2R与野生型PLA2R对anti⁃PLA2R的亲和力存在差异,提示在IMN发病过程中,PLA2R基因多态性可能只起到一部分致病作用[25]㊂有趣的是,Frequest等[22]所发现的31肽中包含了一段九肽片段与细菌细胞壁具有完全同源性,这其中可能存在潜在的分子模拟所诱发自身免疫反应,也许与A族溶血性链球菌感染致病机制相似,但目前尚未有IMN患者肾脏以外的器官出现PLA2R损伤相关报道㊂肿瘤相关性MN的anti⁃PLA2R抗体亦可呈阳性㊂MN的病理诊断常在明确肿瘤诊断的一年前进行[26]㊂提示IMN可能可以同时合并肿瘤相关性MN,因此可在IMN发病后持续监测患者是否存在肿瘤等疾病的风险㊂肿瘤所释放的抗原可以在肾小球上形成循环免疫复合物沉积,在适当的大小及电荷下,肿瘤抗原可沉积在上皮并随即诱发抗原抗体反应㊂机体可能产生与内源足细胞抗原相似或具有类似于内源足细胞抗原表位的抗体,其与内源性足细胞抗原相结合可导致原位免疫复合物形成,这一机制已在THSD7A相关MN中被证实,该机制是否可以同样应用于PLA2R相关性MN仍有待进一步研究[27]㊂4　PLA2R抗原表位扩展一直以来,人类对IMN发病机制的认识来源于Heymann肾炎模型的探索,有研究指出Heymann肾炎可随病程延长出现表位扩展现象,且与蛋白尿的发生发展相关,促使学者思考是否IMN疾病的发生发展间也存在表位扩展现象[28]㊂2016年,Seitz⁃Polski等[29]对69名IMN患者进行表位筛查后指出,CRD是疾病中首先应答的免疫显性表位,随后可扩展至CTLD1及CTLD7㊂仅有CRD表位应答时,IMN病情稳定㊁临床症状轻,随着免疫应答过程持续存在,可发生表位拓展;当表位拓展至CTLD7时,蛋白尿程度则明显加重㊂随访发现,CRD表位扩展是IMN患者不良预后的独立危险因素,当病情缓解时,抗CTLD1抗体及抗CTLD7抗体水平有所下降,这不仅解释了抗PLA2R滴度反映患者病情的原因,还提示可通过检测是否出现表位扩展及其相对应抗体滴度来检测PLA2R相关IMN患者的预后及治疗效果㊂Cui等[30]在一项关于IMN与MHCⅡ类分子相关研究中指出,CTLD1㊁CTLD4与CTLD5及CTLD7间存在抗原表位,且编码CTLD7序列中含有2个IMN风险基因,在一定程度上解释了当表位扩展至CTLD7时患者病情加重的原因㊂Seitz⁃Polski等[31]在此基础上对PLA2R表位扩展与临床IMN患者预后间关系做出了进一步研究,结果表明,表位扩展这一指标比血清高滴度anti⁃PLA2R更能提示IMN不良预后,是1个较为理想的病情活动指标,由于该项研究所含样本量较小,需要更多的证据支撑以上论点,表位扩展使IMN患者病情加重的免疫机制尚未明确㊂在能够广泛使用的具有表位特异性的anti⁃PLA2R尚未被研发出来之前,患者是否出现表位扩展目前只能依靠血清学中是否出现了高滴度的anti⁃PLA2R来判断㊂另外,Seitz⁃Polski等[31]在PLA2R表位扩展所研究的是循环中的抗体,而IMN作为一种器官特异性自身免疫病,血清抗体与肾组织的抗体是否具有一致性仍需进一步探讨[32]㊂虽然表位扩散对理解IMN病情的缓解或加重提供了相对合理的解释,但同时意味着治疗IMN不能仅针对免疫优势表位进行干预㊂Degn等[33]提出,当机体检测到抗原时,会激活B细胞生发中心产生大量抗体,其中不仅包含对初试抗原的 最优”抗体,还可能包含了能够攻击自身其他组织的抗体,即自身抗体,或进一步产生相近的自身抗体,这可能是表位扩展发生的原因之一,而直接阻断B细胞生发中心将有望阻断这一表位扩展进程,控制病情㊂鉴于其具有定量及高通量的优点,目前anti⁃PLA2R检测主要是以ELISA为主,其主要是使用HEK29表达PLA2R1型异构体的胞外结构域作为抗原,具有高特异性,但灵敏度较低,波动较大[34]㊂有实验根据表位扩展位点制备出多表位诊断性融合抗原R101蛋白用于anti⁃PLA2R特异性ELISA的血清学检测,灵敏度㊁特异性均有所提高,理论上可有效降低抗体制备成本[35]㊂5　PLA2R抗原表位与遗传易感性近年来不断有研究表示遗传学因素在IMN发病中起到不可忽视的作用㊂一项关于PLA2R的全基因组关联研究发现IMN与人类白细胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)Ⅱ类抗原密切相关[36];单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)与IMN的易感性有关,并指出2个最重要的等位基因:PLA2R基因及HLA⁃DQA1基因,提示这两种等位基因的遗传变异可能促使自身抗体的形成㊂PLA2R1的基因突变改变了PLA2R 受体蛋白的表达,使内源性抗原表位暴露从而影响其抗原性,并作为外源性受体,被抗原提呈细胞摄取㊁加工,改变抗原⁃肽处理模式,促使PLA2R蛋白与MHCⅡ类受体相结合[37];同时,HLA基因突变可改变MHCⅡ类受体的蛋白构象形成更合适的PLA2R表位结合位点,进而激活CD4+T细胞,辅助anti⁃PLA2R形成及进一步诱导PLA2R构象改变从而暴露隐藏表位,发生表位扩展,进一步激活各种免疫途径,诱导MN发生[38]㊂目前已发现多个与IMN 易感性相关的SNP位点㊂PLA2R1基因中最重要的SNP位点为rs4664308,该位点的变异不能导致PLA2R序列发生变化,但其与另一位点rs3749117存在连锁不平衡,而rs3749117位点变异可导致PLA2R受体CTLD1区的氨基酸(M292V)发生非同义突变,并使PLA2R受体发生结构变化[36]㊂但在Cui等[30]研究结果中,模拟PLA2R基因突变对PLA2R对T细胞表位预测结果影响不大,提示基因突变不能完全解释IMN的发病机制,可能存在其他致病因素同时存在诱发IMN,如 二次打击”学说中所提及遗传易感个体中存在肾源性自身免疫反应的基础,而环境因素可能是疾病发生的另一发病基础,有研究表明空气污染㊁汞中毒㊁幽门螺杆菌感染及锰的职业暴露等也与IMN的疾病发展相关[39⁃41];特定的基因⁃环境相互作用的特点强调了诊治IMN需要早期可靠㊁稳定的检测手段㊂6　展望目前,对于IMN靶抗原PLA2R主要显性表位大致确定在其胞外段N端,也初步明确PLA2R相关IMN中存在免疫扩展现象㊂但PLA2R如何作为靶抗原诱导IMN产生的免疫机制,anti⁃PLA2R是作为IMN的发病启动因子之一或是下游产物;anti⁃PLA2R是如何与抗原表位相结合;遗传因素是如何影响PLA2R抗原表位的形成㊁暴露及抗体形成;既然表位扩展与疾病的发展㊁预后相关,那么表位扩展是否可能作为IMN的始发病因之一;阻断上游表位或阻断相关B细胞生发中心是否阻断IMN疾病进展;虽然能够影响表位扩展的因素十分复杂,但是否可以通过大量临床研究制定表位扩展的时间节点,适时使用免疫治疗或靶向治疗等问题仍需解决㊂随着的PLA2R抗原表位认识的加深,更具有特异性的anti⁃PLA2R将在IMN临床诊断中大放异彩,同时,可制定基于表位或起始表位的靶向治疗方案㊂未来有望在对PLA2R分子结构的更进一步认识的基础上,研发新型口服非肽类PLA2R拮抗剂以阻断其抗原⁃抗体反应,延缓IMN病情发展㊂PLA2R抗原表位在IMN诊治的各个步骤的研究前景乐观,已逐渐成为国内外临床诊治IMN的参考指标之一,如今在anti⁃PLA2R滴度测定等方面取得突破性进展,但国外对PLA2R抗原表位及表位扩展等的研究成果均未在中国得到证实,国内相关研究尚处于起步阶段,有待进一步深入㊂参考文献:[1]　Zhu P,Zhou FD,Wang 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