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子宫内膜癌分型的研究进展金明珠，狄文△【摘要】子宫内膜癌（endometrial carcinoma ）是妇科三大恶性肿瘤之一，以手术联合放、化疗为标准治疗方式；部分渴望保留生育能力的患者可经咨询后行保守治疗，待生育后进行手术。
1983年，Bockman 提出子宫内膜癌临床分型，将其分为Ⅰ型（雌激素依赖型）和Ⅱ型（非雌激素依赖型）；1994年，Poulsen 将子宫内膜癌按组织病理学分为腺癌、浆液性腺癌、黏液性腺癌、透明细胞癌、鳞状细胞癌、混合性癌和未分化癌；2013年，癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas ，TCGA ）根据不同突变方式和拷贝数将子宫内膜癌分为4种，即POLE （DNA polymerase epsilon ）突变型、微卫星不稳定高突变型、低拷贝数型和高拷贝数型。
该分子分型对不同亚型患者的精准化治疗与预测患者预后具有重要指导意义。
本文总结了子宫内膜癌的3种分型的优势与局限性及其临床意义。
子宫内膜癌分型的不断完善，将有助于理解其预后的个体差异，指导治疗策略的选择，为精准医疗时代规范化、个体化、人性化的治疗奠定理论基础。
【关键词】子宫内膜肿瘤；癌；肿瘤分期；病理分型；免疫疗法；生育力Research Progress of Endometrial Cancer Classification JIN Ming -zhu,DI Wen.Department of Obstetrics and Gynecology,Renji Hospital,School of Medicine,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 200127,China (JIN Ming-zhu,DI Wen);School of Medicine,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 200025,China (JIN Ming-zhu)【Abstract 】Endometrial carcinoma is one of the three major malignant tumors in gynecology.The standard treatment is surgery with/without radiotherapy and chemotherapy;for those who desire to retain their fertility can be treated conservatively after consultation and accomplish the operation after childbirth.In 1983,Bockman proposed clinical classification of endometrial cancer,which was divided into type Ⅰ（estrogen-dependent ）and type Ⅱ（non-estrogen-dependent ）;in 1994,Poulsen classified endometrial cancer into adenocarcinoma,serous adenocarcinoma,mucinous adenocarcinoma,clear cell carcinoma,squamous cell carcinoma,mixed carcinoma,and undifferentiated carcinoma by histopathology;in 2013,endometrial carcinoma was divided into four types based on different mutation patterns and copy number by the Cancer Genome Atlas （TCGA ）:polymerase epsilon （POLE ）mutated,microsatellite instability,copy number-low and copy number-high.The molecular classification has important guiding significance for the precise treatment of patients with different subtypes and prognosis prediction of patients.In this review,we summarize three classifications of endometrial carcinoma,list their advantages and limitations,and highlight the clinical significance of endometrial cancer.The continuous improvement of classification of endometrial cancer will help to understand the heterogeneity in prognosis,guide the choice of treatment strategies,and lay a theoretical foundation for standardized,individualized and humanized treatment in the era of precision medicine.【Keywords 】Endometrial neoplasms;Carcinoma;Neoplasm staging;Pathological classification;Immunotherapy;Fertility（J Int Obstet Gynecol ，2020,47：15-18）基金项目：上海市重中之重临床重点学科-妇产科学（2017ZZ02016）；上海市临床重点专科建设项目-女性肿瘤作者单位：200127上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科（金明珠，狄文）；上海交通大学医学院（金明珠）通信作者：狄文，E-mail ：diwen163@ △审校者·综述·我国子宫内膜癌发病率约为60/10万，死亡率约为20/10万[1]，发病率呈上升趋势。
子宫内膜癌分子分型时代的问题及思考摘要子宫内膜癌分子分型自提出以来受到了前所未有的关注，2020年以来相继被写入美国、欧洲及中国的子宫内膜癌诊治及WHO女性生殖系统肿瘤分类中，用于判断患者的预后及指导治疗方案的制订。
随着分子分型应用指南的发布及分子检测成本的降低，子宫内膜癌将迎来分子分型时代。
本文主要从分子分型的主要贡献、目前存在的问题、与传统的组织形态学的关系等方面进行探讨和分析。
正文子宫内膜癌是最常见的妇科肿瘤之一，发病率仅次于宫颈癌，并呈现逐年上升的趋势。
2013年癌症基因组图谱（TCGA）通过对232例子宫内膜癌的多组学研究，将子宫内膜癌分为4个类型：POLE超突变、微卫星不稳定高突变（microsatellite instability-high，MSI-H）、低拷贝数（子宫内膜样）和高拷贝数（浆液样）。
随后多年来有多个研究组通过对多个大样本数据的探索，找到了相应的替代方案，通过测序（Sanger测序或二代测序）、免疫组织化学染色错配修复（mismatch repair，MMR）蛋白和/或微卫星状态检测，及p53蛋白免疫组织化学染色，将子宫内膜癌分为以下4型：POLE突变型（POLEmut）、错配修复缺陷型（mismatch repair-deficient，dMMR）、无特殊分子改变型（no specificmolecular profile，NSMP）和p53异常型（p53abn）。
替代方案大大降低了分子分型检测的成本，而且得到的4种类型与TCGA分子分型的预后效力一致，在目前的研究中被广泛应用。
多个研究团队证实，子宫内膜癌分子分型可以有效区分患者的预后，自从公布以来受到了前所未有的关注。
2021年，分子分型已被写入多个诊疗指南中，包括欧洲妇科肿瘤学会-欧洲放射肿瘤学会-欧洲病理学会（ESGO-ESTRO-ESP）、美国国立综合癌症网络（NCCN）指南和国际妇产科联盟（FIGO）2021版子宫体诊治指南，用于指导患者后续的治疗，同时也被写入2020年WHO女性生殖系统肿瘤分类中。
子宫内膜癌癌症基因组图谱分子分型临床价值2024在妇科三大恶性肿瘤中，子宫内膜癌（endometrialcarcinoma,EC）由于被临床医生普遍认为是恶性程度较低，预后较好的肿瘤，故关注度不如子宫颈癌和卵巢癌。
其实，子宫内膜癌在临床诊治中经常有"出乎意料"的情况。
传统组织学分型和分级存在重复性低、对应性差、未考虑肿瘤异质性，对临床指导性差，越来越不能满足临床诊治的需求。
随着基因检测技术的发展，以及对肿瘤分子特征研究的深入，临床医生逐渐认识到,每种肿瘤的分子特性是恶性肿瘤精准诊治及预后的重要指标物。
2013年子宫内膜癌癌症基因组图谱（TCGA）分子分型的提出，以及2020年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南第1版推荐了TCGA分子分型，推动了子宫内膜癌分子分型的临床应用。
国内相关的临床指南及专家共识也建议，在子宫内膜癌的病理报告、风险评估、诊疗流程中加入TCGA分子特征。
同时，分子分型还存在很多误区，临床实践中还存在诸多未厘清的问题。
因此，子宫内膜癌TCGA分子分型在临床应用中面临：机遇，挑战与突破。
1、子宫内膜癌TCGA分子分型在临床应用中面临的机遇1.1子宫内膜癌传统分型及病理学的局限性1983年Bohkman将流行病学、病理和临床特征联系起来，提出子宫内膜癌的两型分类模式,I型雌激素依赖型和II型非雌激素依赖型，二元分类成为过去30多年区分子宫内膜癌的重要框架。
但在实践中发现，根据子宫内膜癌组织形态学和免疫组化进行的I型和II型分类，患者预后与病理分型并不完全一致,给临床治疗带来很大困扰，比如：20%左右的肿瘤难以归纳到工型或者H型，另有约10%的肿瘤形态上是典型的子宫内膜样癌，但其生物学行为则是非子宫内膜样癌；透明细胞癌虽然在传统上被认为是口型子宫内膜癌,但是某些病例却表现出良好的预后和极低的复发率，而且，相当比例的透明细胞癌并无TP53的突变［1］β因此，二元分类法及组织病理学越来越显示出其局限性。
2023子宫内膜癌新分期要点解读（完整版）近些年，随着子宫内膜癌（endometria1cancer,EC）的病理和分子学相关研究取得了巨大进展，尤其是癌症基因组图谱（TCGA）为代表的分子遗传学的快速发展,为EC多样性生物学特征及其不同的预后提供了重要的分层依据。
与此同时,与病理和手术相关的新治疗方法、临床试验结果、预后和生存数据已被大量报道。
因此,FIGO妇女癌症委员会对F1GO2009分期系统进行修改和更新，以更好的反映这些新的研究结果和进展（FIGO2023分期如下图I新的分期系统创建的目的是期望各个分期可以更好的代表不同的预后，并精准的指导后续手术和全身治疗的选择。
IA 肿他闰限于子宫内鼠或^侵袭性俎织类型侵JGm层＜1/2,无或同灶性1VS1或侵后副？IA1:肿幅闰限于子宫内腼肉，或同限于子官内膝IA2诽侵袭性姐织类型侵犯肌层＜1/2,无或局灶IHVS1IA3:同时存在局限于子宫和期果的低IR别子宫内Iie样麴IB 非侵袭性坦黑类型侵犯矶层Z1/2,无或同灶性1VS1IC 侵袭性组慎学类型，局限于子宫内股息肉或同限于子宫内膜HIA 肿痴累及子宫浆展面和或附件∣A1:Ir散到卵馍或特卵管，符合IA3期标准除外IIA2:肿修侵犯子宫浆膜或通过子宫浆熙向外扩散IIIB 肿商转移或直接蔓延到明道和/或至宫旁，或转移到盆腔BB膜HiB ‹κS9*araι南M11MAieffMHReiQCfB11INCWBHNEtkaiOBAMA1id ii*ιmwR*tNMMβr∙V2,UBnfHe■加2∙20πvw）IBCUAIMkWIMtt t MIIM＞10mmtIhQIMI告■,甫•■网M W<JUUmι!ffiW∙∣BQUm∣KII*MeffiaβO2)1K2iXWS<¼IMU,≡IIH>Z0mm|MkRMCMUQ<M≡AV4DW∙fWΠrv>R∙ns*eιwaIVC玩WCMHHWSU...ffMfHMr1 .病理学解读1.1 组织病理学类型组织病理学是2023年修订ECFIGO分期中的中心特征，也是分期的必要条件。
子宫内膜癌（endometrial carcinoma）定义有子宫内膜发生的原发性上皮性恶性肿瘤，通常伴有腺体分化、具有浸润子宫肌壁及远处扩散的潜能。
组织类型子宫内膜样癌伴鳞状分化型绒毛腺型分泌型绒毛细胞型粘液腺癌浆液性腺癌透明细胞癌混合性腺癌鳞状细胞癌移行细胞癌小细胞癌未分化癌病因及发病机制雌激素依赖性的（80%-85%）：✧无抵抗的雌激素长期刺激✧多囊卵巢综合征✧正常情况下发生在围绝经期无排卵周期✧老年女性无抵抗的雌激素替代疗法非雌激素依赖性的（15%-20%）：✧基因突变多发生在年龄较大者Ⅰ型Ⅱ型年龄年轻（40岁以下）年老（40岁以上）与雌激素关系雌激素依赖非雌激素依赖组织学子宫内膜样癌浆液性腺癌、透明细胞癌侵袭性一般强，进展快级别低级别高级别P53 20% >90%MSI、PTEN、ras 20-40% ——预后较好较差大体单个肿块或向腔内突出较常出现弥漫增厚子宫内膜癌分化➢Ⅰ型Ⅰ型宫内膜（子宫内膜样癌及粘液腺癌）分级1级非鳞化，非桑葚化生的肿瘤实性成分≤5%2级非鳞化，非桑葚化生的肿瘤实性成分6%~50%3级非鳞化，非桑葚化生的肿瘤实性成分>50%注：在分级时要除外鳞状/桑葚化生。
出现奇异型非典型核，肿瘤分级应该提高一级（即：从1级到2级或从2级到3级）也有可能表明是Ⅱ型子宫内膜癌分化。
重度增生高分化腺癌腺体增生++ ++间质浸润—+浆液性腺癌透明细胞腺癌●形成宽纤维血管轴心的2级甚至3级乳头●脱落成簇的细胞●细胞立方核圆而不是柱状，常位于顶部●可见巨型嗜酸性巨型核仁●核分裂象易见，奇异核、多核肿瘤细胞●30%病例可见沙砾体●当肿瘤呈腺型生长是腺体结构复杂呈“迷宫样”●常与透明细胞癌伴随●较浆液性癌少见（占子宫内膜癌1%-5%，Ⅱ型的5%-10%）●胞质透明，单个突向腺腔靴钉样细胞●核大明显异型常形成多核奇异核●瘤细胞排列成管状、乳头状、实性●沙砾体少见●偶尔胞浆嗜酸●可与浆液性腺癌伴随●子宫内膜良性部分呈萎缩状态分化程度镜下特点高分化（1级）腺管排列拥挤、紊乱，细胞轻度异型，结构貌似增生的内膜腺体中分化（2级）腺体排列不规则，排列紊乱，细胞向腺腔生长可形成乳头或筛状结构，并见实性癌灶，癌细胞异型性明显，核分裂易见低分化（3级）癌细胞分化差，很少形成腺样结构，多呈实体片状排列，核异型性明显，核分裂像多见子宫内膜癌临床分期FIGO(2009年)子宫内膜癌分期分期肿瘤范围Ⅰ期肿瘤局限于宫体ⅠA 肿瘤浸润深度肌层<1/2ⅠB 肿瘤浸润深度肌层≥1/2Ⅱ期* 肿瘤侵犯宫颈间质，但无宫体外蔓延Ⅲ期肿瘤局限和（或）区域扩散ⅢA 肿瘤侵犯浆膜层和（或）附件ⅢB 阴道和（或）宫旁受累ⅢC 盆腔淋巴结和（或）腹主动脉旁淋巴结转移ⅢC1 盆腔淋巴结转移ⅢC2 腹主动脉旁淋巴结转移±盆腔淋巴结转移Ⅳ期肿瘤侵犯膀胱和（或）直肠ⅣA 肿瘤浸润膀胱粘膜和（或）直肠粘膜，和（或）远处转移ⅣB 远处转移，包括腹腔内其他淋巴结和（或）腹股沟淋巴结转移子宫内膜癌治疗Ⅰ期、Ⅱ期手术Ⅲ期、Ⅳ期放疗、化疗Ⅰ期患者年龄<40岁，有生育要求可保守治疗，（持续性孕激素治疗）宫颈粘膜受侵者保守治疗是否可行？年龄≥40，子宫全切、双附件切除Ⅰ期患者出现以下情况●Ⅱ型或鳞状细胞癌或分化Ⅲ级●侵犯肌层大于1/2●肿瘤直径>2cm行子宫双附件切除+双侧盆腔淋巴结及腹主动脉淋巴结清扫取样术Ⅱ期患者广泛全子宫双附件切除及双侧盆腔淋巴结及腹主动脉淋巴结清扫术。
2021年子宫内膜癌的分子分型及其对治疗影响的研究进展（全文）子宫内膜癌是常见的女性生殖系统恶性肿瘤，其中以腺癌最常见。
多年来，子宫内膜癌主要采用病理形态学进行分型及诊断。
然而，随着精准医疗的发展，传统病理形态学分型已经不能满足临床诊断与治疗的需要，而基因组学研究的进步及相关技术的推广，对子宫内膜癌进行分子分型以提供更多的肿瘤生物学信息，补充和完善单纯的病理形态学分型以提高诊断的精准率，对患者给予个体化治疗［1‐2］。
本文结合子宫内膜癌的传统病理形态学分型，对子宫内膜癌的分子分型及其对临床治疗的影响进行综述。
一、传统病理形态学分型目前，依据2014年第4版WHO女性生殖器官肿瘤分类（以下简称第4版WHO分类）将子宫内膜癌分为子宫内膜样癌、浆液性癌、黏液性癌、透明细胞癌、神经内分泌癌、癌肉瘤、未分化癌和去分化癌等。
2020 年新出版的第5 版WHO女性生殖系统肿瘤分类（以下简称第5版WHO 分类）中，子宫内膜癌的病理类型依然延续第4版WHO分类，增加了中肾腺癌及中肾样腺癌两种少见类型，并将子宫内膜发生的神经内分泌癌归入女性生殖系统神经内分泌肿瘤章节中［3］。
Bokhman［4］于1983年依据子宫内膜癌与雌激素的关系、组织病理学、发病机制等因素，把子宫内膜癌分为Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅰ型子宫内膜癌为雌激素依赖型，主要包括子宫内膜样癌及黏液性癌，常发生于相对年轻、肥胖的患者，恶性程度低，预后较好；Ⅱ型子宫内膜癌为非雌激素依赖性，包括子宫内膜浆液性癌及透明细胞癌，好发于老年患者，与肥胖无关，侵袭性较强，预后较Ⅰ型子宫内膜癌差，通常需要辅以化疗［5］。
目前，根据病理类型、病理分级、国际妇产科联盟（FIGO）手术病理分期进行的临床病理学诊断，虽然仍是临床制定治疗方案的主要依据，但具有一定的主观性，特别是在病理医师之间的可重复性存在挑战，并且诊刮标本与最终的手术切除标本之间的一致性也不令人满意；除此之外，即使相同的病理分级（如G3子宫内膜样癌），不同个体间的预后也可能会有显著差异［2］。
