子宫内膜癌中约5%为家族遗传性，其中多数与遗传性非息肉性结直肠癌综合征（Lynch综合征）相关，故称之为Lynch综合征相关子宫内膜癌。从发生学角度，这些肿瘤很难完全归入子宫内膜癌二元发生模式中的Ⅰ型（激素依赖性）或Ⅱ型（非激素依赖性）之中，往往被临床或病理医师忽视。正确认识该病并识别此类人群对降低患者及其家族的致癌风险具有重要意义。为此，我们对Lynch综合征相关子宫内膜癌的发生、临床病理特征以及检测手段进行综述，并讨论其早期筛查手段和临床意义。
一、发生与发病风险
Lynch综合征是一种由碱基错配修复（MMR）基因缺陷引起的常染色体显性遗传病，具有较高的癌症发生倾向。肿瘤的发生主要与4种MMR基因的胚系突变有关，包括MLHI、MSH2、MSH6及PM52。该病患者首先遗传了一个MMR突变基因，从而获得肿瘤易感性，随后另一等位基因后天获得性异常，则DNA复制错误无法恢复进而发生肿瘤。
患者可同时或异时发生多种肿瘤，子宫内膜和结肠是最常发生肿瘤的部位，约2.3%的子宫内膜癌及3%的结肠癌为Lynch综合征患者。其他相关恶性肿瘤还见于卵巢、胃、小肠、肝胆、胰腺、尿道、脑等部位。但这些肿瘤的发病率均远远低于结肠癌及子宫内膜癌，除卵巢癌的累积致癌风险可达24%外，其他部位的癌累积风险均不超过3%。
女性Lynch综合征患者明显不同于男性的特征在于其子宫内膜癌的发病风险接近甚至高于结肠癌，达40%-60%（结肠癌为43%-54%）。50%以上的女性患者首发恶性肿瘤为子宫内膜癌，甚至有报道可达68%。继首发癌之后，患者10年内发生第2种癌的风险为25%，15年内达到50%。相比之下，其他类型的遗传性子官内膜癌，如多发性错构瘤综合征（Cowden综合征）患者，发生子宫内膜癌的风险未超
过10%，后者系PTEN肿瘤抑制基因突变导致。
在Lynch综合征相关子宫内膜癌中，4种MMR基因的突变率有所不同，约90%的Lynch综合征相关子宫内膜癌由MLH1及MSH2突变所致，突变率依次为MSH2 50%-66%、MLH1 24%～40%、MSH6 10%-13%，相比之下，结肠癌MSH2、MLH1与MSH6的突变率分别为51%、44%与5%。Lynch综合征相关子宫内膜癌MSH2及MSH6的突变比例高于结肠癌，尤其MSH6突变时更倾向发生子宫内膜癌。在4种MMR基因中，PMS2的突变率最低，相关研究较少，在结肠癌人群中发生率未超过4%，子宫内膜癌中未检索到大样本的相关报道。
二、临床特征
Lynch综合征相关子宫内膜癌患者年龄分布广（26-87岁），多数患者相对年轻，95%的患者＜65岁，60%的患者＜50岁，平均年龄46-49岁，较Ⅰ型和Ⅱ型子宫内膜癌分别年轻约6～10岁及15～20岁。Lu等报道小于50岁的Lynch综合征相关子宫内膜癌患者约占子宫内膜癌的9%，明显高于无选择性子官内膜癌中2.3%的比例。另有研究显示，Lynch综合征患者40岁前发生子宫内膜癌的风险仅为2%，提示其高峰年龄段是在40多岁接近50岁。
长期无拮抗的雌激素刺激与子宫内膜癌（尤其是Ⅰ型癌）的发生有密切关系，患者常不孕，合并多囊卵巢综合征、肥胖及糖尿病等内分泌异常。Lynch综合征相关子宫内膜癌尽管多数发生在育龄期和围绝经期，且往往为子宫内膜样癌，但其发生与上述雌激素刺激不存在依赖性关系。研究显示，Lynch综合征相关子官内膜癌患者多数并不肥胖，体质量指数平均29，低于散发性子宫内膜癌人群，也未见与不孕、月经异常、长期无排卵相关的报道，表明相当比例的此类患者与雌激素刺激因素无关。
患者的临床表现可能因其MMR基因突变位点的不同而有所差异，MSH6突变者发生子宫内膜癌的年龄较晚，平均53-55岁，与Ⅰ型癌类似。有研究显示其组织学类型主要为子宫内膜样癌，3/4为高分化子宫内膜样癌，全部为Ⅰ期。另有研究显示，78%为临床I期，其余为Ⅱ期及以上，这一比例与散发性内膜癌相近。其总体预后也与散发性内膜癌无明显差异，5年生存率达88%。但40岁以下及子宫体下段者倾向临床分期高、组织学高级别，常侵犯深肌层和脉管，预后差。
三、组织病理学特征
Lynch综合征相关子宫内膜癌的组织学改变具有多样化特征，肿瘤可为弥漫性或局灶发生，既可表现为低
级别的子宫内膜样癌，又可表现为高级别的浆液性腺癌、透明细胞癌及其他高度恶性的肿瘤，并常见低级
别与高级别内膜癌的混合形态，此点与Ⅰ型和Ⅱ型癌分别对应于低级别和高级别的癌有明显不同。文献中
对111例Lynch综合征相关子宫内膜癌的统计资料结果显示，子宫内膜样癌与非子官内膜样癌的比例分
别为78%与22%，后者全部为类似于Ⅱ型癌的组织类型，且发生率与散发性子宫内膜癌相近。
子宫内膜样癌是Lynch综合征相关子宫内膜癌最主要的类型，有研究者提出此类肿瘤有低分化倾向，如van den Bos等观察到6例Lynch综合征相关子宫内膜样癌中5例为低分化。统计文献中的87例
Lynch综合征相关子宫内膜样癌，其中国际妇产科联盟（FIGO）Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级分别占55%、28%与17%，Ⅱ级及以上者共达45%，但此类肿瘤倾向低分化的结论还需大样本的研究证实。另一备受关注的问题是肿瘤的异质性，早期有研究者提出Lynch综合征相关子宫内膜癌存在肿瘤异质性，即高分化子宫内膜样癌与去分化或未分化癌成分共存，但这一观点近年受到质疑。有研究显示在Lynch综合征相关子宫内膜癌中，伴去分化成分的肿瘤最高仅占5%。以往有异质性倾向的肿瘤，因未进行MLH1启动子甲基化分析，很可能将一些伴MLH1启动子甲基化的散发性子宫内膜癌包括在内。目前在未得出明确的结论前，异质性仍可作为Lynch综合征相关子宫内膜癌的提示性特征。
非子官内膜样癌在Lynch综合征相关子宫内膜癌中平均占22%（14%-43%），其中最常见的类型是透明细胞癌，达38%，未包括非子宫内膜样癌或癌肉瘤中混有透明细胞癌成分，而在散发性Ⅱ型内膜癌中占首位的浆液性癌在Lynch综合征相关子宫内膜癌中居第2位。此外，有研究显示非子宫内膜样癌中混合癌
的比例很高，且常与子宫内膜样癌相混，该组10例中有8例混有子宫内膜样癌成分。
Lynch综合征相关子宫内膜癌的脉管间隙侵犯比例报道不一，从26%-67%，但深肌层侵犯的比例与散发
性子官内膜癌未见明显差异。一些研究者提出子宫体下段内膜癌与Lynch综合征关系密切，约29%（10/35）的子宫体下段内膜癌可能与Lynch综合征有关。但也有研究显示Lynch综合征相关内膜癌中仅5.3%
（2/38）发生于子宫下段，接近或略高于散发性子官内膜癌中发生在子宫下段约3.5%（35/1009）的比例。尽管目前的研究结果不一致，但对局限于子宫体下段的内膜癌，尤其是＜50岁的患者，应警惕与Lynch综合征的相关性。
Lynch综合征相关子宫内膜癌还可出现一些特殊表现。有研究显示34%的病例肿瘤细胞周围有密集的淋
巴细胞浸润，类似于克隆病样淋巴组织反应，29%的病例可见浸润肿瘤的淋巴细胞核分裂象≥40/10 HPF，但其意义不明。
四、分子生物学特点及检测方法
基因检测是Lynch综合征最准确的诊断方法，但常规的基因检测费时、昂贵，难以在临床进行广泛应用，因此在突变分析前对高危人群采取筛查试验是必要的。这些筛查试验包括采用PCR的方法对肿瘤进行微
卫星不稳定性（MSI）检测、4种MMR蛋白的免疫组织化学检测，以及MLH1启动子甲基化序列分析。MSI检测是筛查Lynch综合征的重要方法，90%以上的Lynch综合征患者均可检测到有不同程度的MSI，该检测已广泛应用于结肠癌的筛查。通过PCR扩增检测微卫星序列5个标记判断MSI程度，≥2个突变
为高度微卫星不稳定（MSI-H）。然而，约25%一30%的散发性子宫内膜癌亦可表现为MSI-H，这
与MLHI启动子甲基化有关，而非MMR基因突变。有研究显示，在子宫内膜癌伴有MSI-H的病例中，60%-70%为MLH1启动子甲基化所致。因此，对MSI-H的病例应进行DNA启动子甲基化检测，以排除散发性子官内膜癌。
免疫组织化学方法检测肿瘤中的MMR基因突变蛋白是近年来在诊断Lynch综合征方面的一个巨大进步，该方法可以简便地应用于全子宫切除、内膜活检或诊断性刮宫标本的石蜡切片。MMR蛋白MSH2、
MSH6或PMS2中之一的缺失高度提示有Lynch综合征的可能。MLH1/PMS2蛋白表达缺失则可能是胚母细胞突变或由于CpC岛甲基化导致的MLH1基因静默表达的结果。
通常情况下，MLH1与PMS2、MSH2与MSH6是耦联的，这是因为MSH2蛋白首先识别并绑定错配的DNA序列，并与MSH6形成异二聚体，随后MLH1与PMS2形成异二聚体，调节碱基错配蛋白完成
