蛋白多肽类药物肺部给药系统的研究进展

多肽蛋白质药物口服纳米载药系统研究进展摘要:尽管面临众多挑战,多肽和蛋白质药物口服给药依然是药剂学领域的热点研究方向。

多肽蛋白质药物口服给药系统的设计有三个关键点:保护药物免遭胃肠道内酶降解、穿越肠黏膜屏障以及促进药物吸收进入系统循环。

目前多肽蛋白质药物口服制剂已进入临床应用,纳米技术在多肽蛋白质药物口服给药中展示了良好的临床应用前景。

该文介绍了多肽蛋白质口服纳米载药系统种类、特点、载体材料以及纳米载药系统口服给药摄取机制,综述近年来新发展的几类新型多肽蛋白质口服纳米载药系统及其作用机制。

多肽蛋白质药物具有作用靶点专一、生物活性高、不良反应少等特点,目前已有超过60种多肽蛋白质药物获美国食品药品管理局(FDA)批准上市。

口服给药是最常见的给药途径,但由于多肽蛋白质药物分子量大,亲水性强,稳定性差,以及胃肠道生理屏障的影响,绝大多数多肽蛋白质药物口服生物利用度低。

因此,目前只有干扰素、胸腺素、脑蛋白水解物等少数多肽蛋白质药物口服制剂批准上市。

提高多肽蛋白质药物口服生物利用度,克服其口服给药技术难题,多年来一直是国际药剂学的热点研究领域。

已有各种策略用于改善多肽蛋白质药物口服吸收,包括药物结构修饰、蛋白酶抑制剂、吸收促进剂、肠溶包衣和生物黏附技术等。

近年来,纳米载药系统成为多肽蛋白质药物口服给药领域关注的焦点,纳米载药系统可保护多肽蛋白质药物免受胃肠道环境破坏,载负药物跨越肠黏膜屏障,有效提高多肽蛋白质药物口服生物利用度。

笔者系统总结国内外文献,介绍多肽蛋白质口服纳米载药系统的种类、特点、载体材料以及纳米载药系统口服给药摄取机制,综述近年来新发展的几类新型多肽蛋白质口服纳米载药系统及其作用机制。

1 多肽蛋白质药物口服给药困境多肽蛋白质药物具有分子量大、易受酶降解、渗透性低以及受胃肠道环境影响易于聚集、吸附、变性等性质,同时,胃肠道具有多种生理屏障,如酸屏障、酶屏障和黏膜屏障等,导致多肽蛋白质药物口服吸收困难。

［１１］ＡｒｉｎｄａｍＳ，ＭｅｇａｎＥ．Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｉｎｓｕｌｉｎｄｅｌｉｖｅｒｙ．ｕｓｉｎｇｌｉｐｉｄｅｎｈａｎｃｅｄｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａ，２００２，收稿日期：２００４－０２－１６提高蛋白质及多肽类药物肺部给药生物利用度的方法及其作用机制姜毓丽，张望刚，陈国神（浙江省医学科学院，浙江杭州３１００１３）＼摘要：目的介绍国内外提高蛋白质与多肽类药物肺部给药系统生物利用度的方法及其作用机制的最新研究进展。

方法对国内外最新发表的相关文献进行分析、整理和综合。

结果吸收促进剂、酶抑制剂及脂质体均可使蛋白质及多肽类药物的肺部吸收明显提高，甚至达到治疗所需的生物利用度。

结论蛋白质及多肽类药物的肺部给药系统具有广阔的应用前景。

关键词：蛋白质及多肽类药物；肺部给药；生物利用度中图分类号：Ｒ９６９文献标识码：Ａ文章编号：１００７－７６９３（２００５）０６－０４６８－－０３ＮｏｖｅｌｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｅｎｈａｎｃｉｎｇｔｈｅｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｏｆｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｐｅｐｔｉｄｅｄｒｕｇｓｔｈｒｏｕｇｈｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｅｌｉｖｅｒｙＪＩＡＮＧＹｕ—ｌｉ，ＺＨＡＮＧＷａｎｇ—ｇａｎｇ，ＣＨＥＮＧｕｏ—ｓｈｅｎ（ＺｈｅｊｉａｎｇＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ３１００１３，Ｃｈｉｎａ）ＡＢＳＴＲＡＣＴ：ＯＢＪＥＣＴＩＶＥＴｏｒｅｖｉｅｗｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｔｈｅｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｏｆｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｐｅｐｔｉｄｅｄｒｕｇｓ，ａｎｄｔｈｅｉｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎａｎｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｃａｓ．ＭＥＴＨＯＤＳＴｏｃｏｌｌｅｃｔａｎｄａｎａｌｙｓｅｔｈｅｌａｔｅｓｔｎｅｗｌｙｐｕｂｌｉｓｈｅｄａｒｔｉｃｌｅｓ．ＲＥＳＵＬＴＳＡｂｓｏｒｐｔｉｏｎｅｎｈａｎｃｅｒ，ｐｒｏｔｅａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｍａｎｄｌｉｐｏｅｏｍｅｓｈａｖｅｔｈｅｉｒｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｏａｃｈｉｅｖｅｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｂｉｏａｖａｉｌａｂ／ｌｉｔｙｏｆｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｐｅｐｔｉｄｅｄｒｕｇｓｆｒｏｍｐｕｌｍｏｎａｒｙａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．ＣＯＮＣＬＵＳＩＯＮＰｕｌｍｏｎａｒｙｄｅｆｉｖｅｒｙｆｏｒｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｐｅｐｔｉｄｅｄｎｌｇｓｈａｓｇｒａｎｄｐｒｏｓｐｅｃｔ．ＫＥＹＷＯＲＤＳ：ｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｐｅｐｔｉｄｅｄｒｕｇｓ；ｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｅｌｉｖｅｒｙ；ｈｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ生物技术药物（ｈｉｏｔｅｃｈｄｒｕｇｓ）是采用ＤＮＡ重组技术或其他新生物技术生产的药物…。

蛋白及多肽药物干粉吸入剂研究新进展周洁雨, 张兰, 毛世瑞*(沈阳药科大学药学院, 辽宁沈阳 110016)摘要: 为成功设计蛋白及多肽类药物物理混合型干粉吸入剂提供理论和实践依据, 本文综述和阐明了干粉吸入剂常用载体, 药物微粉化制备技术, 影响干粉吸入剂肺部沉积的处方工艺因素, 包括载体性质、药物载体比例、混合顺序、混合方法和混合时间、药物载体相互作用, 以及粉体学性质包括粒径大小和形态、密度、粉体流动性、带电性、分散性、吸湿性对肺部沉积率的影响。

依据上述讨论和粉末分散的机制, 提出了增加干粉吸入剂肺部沉积率的策略, 包括加入载体细粉、加入黏附力控制物质和对药物微粉再加工等。

因此, 设计肺部沉积率高的蛋白及多肽药物的物理混合型干粉吸入剂需系统地研究药物与载体相互作用, 阐明处方工艺及粉体学性质的影响。

关键词: 蛋白质及多肽类药物; 干粉吸入剂; 载体; 肺部沉积率中图分类号: R943 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2015) 07-0814-10Recent progress of dry powder inhalation of proteins and peptidesZHOU Jie-yu, ZHANG Lan, MAO Shi-rui*(School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China)Abstract: To provide theoretical and practical basis for the successful formulation design of physically-mixed inhalation dry powder of proteins and peptides, related references were collected, analyzed and summarized. Inthis review drug micronization technology and commonly used carriers for inhalation dry powder preparationwere introduced. For proteins and peptides, supercritical fluid technology and spray-drying are more suitablebecause of their capabilities of keeping drug activity. Being approved by U. S. Food and Drug Administration,lactose has been extensively used as carriers in many inhalation products. Formulation and process factors influencing drug deposition in the lung, including carrier properties, drug-carrier ratio, blending order, mixingmethods, mixing time and the interaction between drug and carrier, were elucidated. The size, shape and surface properties of carries all influence the interaction between drug and carrier. Besides, influence of micromeritic properties of the dry powder, such as particle size, shape, density, flowability, charge, dispersibilityand hygroscopicity, on drug deposition in the lung was elaborated. Among these particle size plays the mostcrucial role in particle deposition in the lung. Moreover, based on the mechanisms of powder dispersity, somestrategies to improve drug lung deposition were put forward, such as adding carrier fines, adding adhesive- controlling materials and reprocessing micronized drug. In order to design physically-mixed inhalation drypowder for proteins and peptides with high lung deposition, it is essential to study drug-carriers interactions systematically and illustrate the potential influence of formulation, process parameters and micromeritic properties of the powder.Key words: protein and peptide; dry powder inhalation; carrier; lung deposition收稿日期: 2015-03-13; 修回日期: 2015-04-23.*通讯作者 Tel / Fax: 86-24-23986358, E-mail: maoshirui@因蛋白及多肽类大分子药物膜通透性差且对酶敏感, 所以一直以来这类药物在临床上以注射给药为主。

肺部给药系统研究进展方孟香;张华;曹铭晨【摘要】肺部给药系统是近十几年发展起来的新给药系统,制剂组成和给药方式与一般制剂有明显区别,具有肺局部药物浓度高、无首关效应、药物吸收快等优点,目前成为肺部疾病治疗和促进大分子药物吸收的重要手段.该文通过对肺部给药所用药物、辅料、吸入装置及临床应用进行分析,总结了近年来肺部给药系统的研究进展和特点优势,以期为肺部给药深入研究提供参考.%The pulmonary drug delivery system is a new drug delivery system developed in recent decade.Its composi-tion and mode of administration are obviously different from those of the general preparation.The advantages of pulmonary drug de-livery system include high local drug concentration,no first pass effect and fast drug absorption.Currently,it has become an impor-tant means of treating lung diseases and promoting the drug absorption of macromolecules.The drug categories,excipients,inhala-tion devices and clinical application of pulmonary drug administration were analysed by literature reviews.Furthermore,the re-search progress and characteristics of pulmonary drug delivery system in recent years were also summarized,which provide refer-ence for further study of pulmonary drug delivery.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2018(037)003【总页数】4页(P302-305)【关键词】肺部给药系统;载体;吸入装置【作者】方孟香;张华;曹铭晨【作者单位】山东中医药大学药学院,济南 250355;山东中医药大学药学院,济南250355;山东中医药大学药学院,济南 250355【正文语种】中文【中图分类】R944.7肺部给药系统(pulmonary drug delivery system，PDDS)是指药物经特殊给药装置直接进入呼吸道发挥局部或全身治疗作用的给药系统。

多肽、蛋白质类药物给药系统摘要随着重组DNA技术的发展．基因工程肽和蛋白质药物的大规模生产已成现实，这类药物应用于临床的数量越来越多。

与传统的化学合成约物相比，其优点受到了广泛的关注，即与体内正常生理物质十分接近，更易为机体吸收，其药理活性高、针对性强、毒性低。

但由丁多肽、蛋门质类约物(1)分子质量大、稳定性高、易被胃肠道中的的蛋白水解酶降解；(2)生物半衰期短、生物膜渗透性差、生物利用度不高、不易通过生物屏障等，故其给药系统的研究一直足约剂学领域的一个热点。

许多学者曾尝试对肽类、蛋白质类约物进衍化学修饰、制成前体药物、应用吸收促进剂、使用酶抑制刺、采用离子电渗法皮肤给药以及设计各种给药系统解决上述问题．此炎药物一般注射给药，基本剂型足注射剂和冻粉针剂，常需频繁注射，患者顺从性差，且加重了患者的身体、心理和经济负担。

近年来，脂质体、微球、纳米粒等制剂新技术发展迅述歼逐渐完善，国内外学者将其广泛应用于多肽、蛋白质炎约物给约系统(drug deiivery system，DDS)的研究中，为此炎药物的临床应用铺平了道路。

本文就多肽、蛋白质类约物的给药系统及新技术进行综述。

主要介绍注射给药系统和非注射给约系统，及其下属几个分支。

重点介绍非注射给药系统。

关键字给药系统注射非注射l 新型注射给药系统1.1 控释微球制剂为了达到多肽、蛋白质类药物控制释放，可将其制成生物可降解的微球制剂。

目前已经实际应用的生物可降解材料主要有淀粉、明胶、葡糖糖、清蛋白、聚乳酸(PLA)、聚乳酸乙醇酸共聚物(PIGA)、聚邻酯、聚内酯和聚酐等；其中PLGA最为常用，改变乳酸乙醇酸的比例或相对分子质量，可得到不同降解时间的微球。

PLGA 微球相对于常规注射剂具有如下优点：(1)释药周期长，避免频繁给药；(2)使用安全；(3)药理作用增强；(4)避免发生明显的不良反应；(5)生物利用度显著提高。

1.2 脉冲式给药系统普通注射剂(疫苗、类毒素)一般至少接种3次，才能确保免疫效果，血药浓度波动大，且不能保证在疾病发作时相应的血药浓度。

蛋白多肽肺部给药研究进展近年来，随着生物医药技术的不断发展，蛋白质多肽肺部给药成为了尽管研究热点。

肺部给药是一种非常理想的给药途径，它具有吸收迅速、药效高、剂量易于控制等诸多优点，尤其对一些难以通过口服给药途径的药物来说，肺部给药可以克服口服给药的缺陷。

此外，肺部给药的药物低毒性、低副反应，是迄今为止最安全的给药方式之一。

因此，蛋白质多肽肺部给药领域的研究引起了广泛的关注和重视。

1、蛋白质多肽药物及其应用蛋白质多肽是一种由多个氨基酸残基组成的生物高分子，分子量一般在6000-10000之间，由于其具有高度特异性、高效治疗、安全性等优点，被广泛应用于药物治疗领域。

蛋白质多肽药物包括部分剪切酶抑制剂、利妥昔单抗、沙利度胺、糖皮质激素、肝素、白蛋白等。

在糖皮质激素类药物中，布地奈德是一种适用于过敏性鼻炎、哮喘等呼吸系统相关疾病的常用治疗药物。

在肝素类药物中，肝素盐酸盐、依诺佐肝素等普遍应用于防治深静脉血栓。

2、蛋白质多肽肺部给药的研究现状在肺部给药的研究中，针对蛋白质多肽类型的药物，研究人员开始尝试使用肺部给药途径，以期提高药物吸收效率、减少药物在体内的代谢和降低药物在体内的毒性。

因此，蛋白质多肽肺部给药途径成为了当前该领域的研究热点之一。

目前，国内外有许多研究团队致力于蛋白质多肽的肺部给药途径的研究，该研究领域在药品的性能、剂量、次数等方面都获得了重要进展。

许多研究中，研究人员通过改变蛋白质多肽的结构以提高其肺部选结、尝试使用吸入剂或气溶胶的形式给药等方式，以实现肺应用。

同时，还有研究人员致力于利用基因工程技术制造蛋白质多肽型药物以便进行肺部给药研究。

3、蛋白质多肽肺部给药的研究进展及意义蛋白质多肽肺部给药的研究已经成功地应用于药物治疗领域。

例如，布地奈德通过肺部递送给药已广泛应用于过敏性鼻炎、哮喘等疾病，其疗效已经得到证实。

又如，利妥昔单抗通过肺部给药后，其生物利用度能够显著提高，适应于肿瘤治疗领域。

蛋白质、多肽类药物制剂的研究进展药剂学院系：化工与能源学院专业：制药工程班级：2020级2班姓名：耿龙岗蛋白质、多肽类药物制剂的研究进展引言随着生物技术的高速进展,最近几年来有大量基因工程药品进入市场,将成为21世纪的重要药品。

基因工程药物大多属蛋白质及多肽类,这种药物相关于一样的西药来讲有其自身的特点,为生物药剂学、制剂学带来一系列问题。

这种药物的特殊性要紧表此刻:稳固性较差,诸多因素如温度、pH值、辅料的应用等均会阻碍其稳固性;在制剂进程中还需注意热原、微生物的污染;由于相对分子量较大,在血液中半衰期较短,在体内易被酶解等特点,因此需频繁给药。

如用于抗病毒、抗肿瘤的IFN-r的冻干粉针剂,需持续利用9mo以上。

长期用药存在许多不便,注射给药也增加病人的痛楚。

因此研究者从多方面进行了该类药物给药系统的设计,要紧目标是控、缓释制剂。

结合目前国内外研究的进展，从给药途径区分蛋白质、多肽类药物有以下几种制剂：一、注射给药途径的制剂目前利用的蛋白质、多肽类注射剂多采纳冻干技术以提高药物的稳固性,但不能解决频繁用药的问题,要解决那个问题需引入控、缓释制剂的应用。

控释黄体激素释放激素(LHRH)微球注射剂是研究最深切、最成功的新制剂,第一次上市的控释多肽微球注射剂为1986年由法国lpsen生物技术公司生产的LHRH类似物曲普瑞林(tryptorelin)微球注射剂。

每注射一针,可缓释药物达1mo[1]。

美国Genetech公司研制的IFN-r微囊制剂可缓释达1mo[2]。

关于这种药物制剂,目前研究的方式要紧究最多的是微粒递释系统。

有[3]:将多肽类药物微囊化,使药物从微囊中缓慢释放出来;将多肽包裹于脂质体中,使多肽从脂质体中缓慢释放出来;在注射液中加入高分子聚合物(如透明质酸)提高粘度,延缓药物扩散速度等。

其中研究最多的是微粒递释系统。

另外,还有一些高新技术也正在应用于这方面的研究,现别离介绍如下。

1、多肽微球、微囊注射剂系指采纳生物可降解聚合物,专门是丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)为骨架材料,包裹多肽,蛋白质类药物制成的可注射微球剂。