胆囊结石易感基因的研究进展

载脂蛋白b基因多态性与胆囊结石病关系的研究方法回顾性分析本中心收治的46例胆囊结石病患者中31例家族史阳性及7例胆囊结石病合并其他疾病的患者的临床资料，包括家族史阳性、家族史阴性以及结石合并症、并发症情况等，采用独立样本t检验或单因素方差分析，探讨载脂蛋白b基因多态性与胆囊结石病之间的关系。

结果研究结果显示，在31例阳性家族史的患者中，胆囊结石病合并冠心病和高血压2型糖尿病等其他疾病的有8例，载脂蛋白b基因型分布以l/lx为主，其中2/lxl占5例；胆囊结石病合并胆囊息肉的有10例，载脂蛋白b基因型分布以l/lxl占8例，其中3/lxl占4例；研究对象中有7例合并肾脏疾病， 1例合并甲状旁腺功能减退，载脂蛋白b基因型分布以l/lxl占7例，其中2/lxl 占4例；另外1例胆囊结石病患者同时合并其他疾病。

研究对象中共有11例载脂蛋白b基因型分布以l/lxl占比超过50％，其中2/lxl 占比超过60％； 2例患者有合并症， 1例患者合并胆囊息肉，载脂蛋白b基因型分布以l/lxl占比超过90％。

研究对象中还有6例载脂蛋白b基因型分布以l/lxl占比超过70％，其中l/lxl占比超过80％。

结果31例家族史阳性的患者中1例患者存在家族性胆汁淤积综合征（ asos）。

这3例asos患者均无其他结石病的家族史，但有家族性脂肪肝和先天性甲状腺功能减低症等表现。

结论家族性胆囊结石病可能和胆囊胆固醇代谢异常相关，也可能与合并某些其他疾病如冠心病、糖尿病和甲状旁腺功能减低相关。

本次研究结果显示，在31例阳性家族史的患者中，胆囊结石病合并冠心病和高血压2型糖尿病等其他疾病的有8例，载脂蛋白b基因型分布以l/lx为主，其中2/lxl占5例。

家族性胆囊结石病可能和胆囊胆固醇代谢异常相关，也可能与合并某些其他疾病如冠心病、糖尿病和甲状旁腺功能减低相关。

另外，载脂蛋白b基因型分布以l/lxl占比超过50％的2例患者有合并症， 1例患者合并胆囊息肉，载脂蛋白b基因型分布以l/lxl占比超过90％的患者有合并冠心病、糖尿病和甲状旁腺功能减低症。

胆囊结石与胆囊癌？胆囊癌（GBC）是一类胆道系统恶性肿瘤疾病。

GBC在各类胆道疾病当中发生率在0.4%~3.8%左右，该病发生率在消化系统的恶性肿瘤中排第5位，且该病的发生率呈逐年上升的趋势。

GBC患者在其患病早期往往缺乏明显的症状表现，在患者合并存在其他疾病，如合并存在胆囊结石或胆囊息肉等疾病时，仅表现出右上腹部疼痛、不适等症状，由于GBC临床症状相对隐匿，患者往往未在患病早期及时到医院接受检查，而当患者存在明显临床症状而到院就诊时，则往往病情已发展至中晚期，仅能接受姑息性治疗。

而放、化疗等传统治疗方法在晚期GBC治疗当中效果一般，对于该病的靶向治疗或免疫治疗方法仍在探索中。

因此，对于GBC疾病的早期诊断具有重要意义。

一、临床针对GBC的诊断方法临床针对GBC诊断主要通过观察患者临床症状表现、实验室指标检查、影像扫描以及手术病理检查等方法进行诊断，GBC早期缺乏典型症状表现，患者右上腹部疼痛加重一般发生于中晚期GBC，当患者肿瘤转移至其邻近、远隔器官时，可在相应部位表现出疼痛不适症状，若GBC肿瘤引发胆道梗阻，则患者会出现明显黄疸症状；GBC的实验室指标检测包括检测CEA、CA19-9与CA125等，临床上提高对该病诊断的特异性往往需联合进行多项肿瘤学标志物指标的检测；GBC影像扫描方法包括B型超声扫描、CT扫描、MRI检查、经皮肝穿刺胆管造影检查（PTC）、PET/CT扫描以及腹腔镜探查等，针对该病的影像扫描是当前临床诊断当中最具有价值一种检查手段；手术病理检查是明确判断肿瘤性质、肿瘤类型、肿瘤分化、浸润深度以及肿瘤转移情况的重要方法，手术病理检查能帮助明确患者肿瘤切缘性质。

二、胆囊癌的病理组织类型、分期及易感因素GBC的病理组织类型多样，但临床上多见为腺癌，鳞状细胞癌、腺鳞癌、神经内分泌癌以及类癌较为少见，临床上对该病更低治疗需结合肿瘤浸润深度与肿瘤转移情况进行考虑。

GBC的分期方法多样，在国内主要采用的肿瘤分期方法是基于肿瘤Nevin分期以及国际抗癌联盟（UICC）/美国癌症联合会（AJCC）制定的肿瘤TNM分期方法；在肿瘤Nevin分期当中，针对Ⅰ期患者，一般建议以采取单纯胆囊切除术治疗；针对Ⅱ期及以上分期患者，一般建议采用根治性胆囊切除术治疗，针对于中晚期肿瘤患者一般采取扩大根治术治疗，对于分期为Ⅴ期或不耐受手术治疗的晚期患者，一般采取姑息性切除术结合引流术治疗，主要目的在于缓解患者胆道的梗阻症状。

胆囊癌的研究进展概述胆囊癌分子基因学研究对寻找胆囊癌的血清标志物以及判断其预后至关重要。

本文就胆囊癌的高危因素、病理学路径及分子形态学进行综述，以期为推动胆囊癌临床研究献出微薄之力。

[Abstract]Molecular genetic studies on gallbladder cancer is essential for identification of serum markers in diagnose of gallbladder cancer and determination of the prognosis.This paper reviews the risk factors，morphology and molecular pathology for gallbladder cancer，to provide reference for further clinical researchon gallbladder cancer.[Key words]Gallbladder cancer；dysplasia；molecular pathology胆囊癌在发生率上存在着地理学的差异，在印度和智利发生率较高，而在许多西方国家发生率相对较低。

高危险因素包括胆石病、感染和胆胰管汇合部发育异常。

目前，临床在胆囊癌的临床、影像特征和其他的高位因素方面等做了大量工作，表明了胆囊癌的高风险性。

本文就胆囊癌的高危因素和分子形态学进行综述。

1 流行病学胆囊癌在大部分西方国家较为少见，但在世界的其他地方却较常见。

据报道，胆囊癌发病率最高的是印度（21.5/100000）、智力（18.1/100000）、巴基斯坦（13.8/100000）、和厄瓜多尔（12.9/100000）[1]。

我国胆囊癌发生率在消化系统肿瘤中占第5位。

高发年龄为50～70岁，女性多发于男性2～3倍。

波兰、捷克和斯洛伐克等中欧和西欧的国家发病率也较高。

胆道疾病的微生态学研究胆道疾病的微生态学研究一、课题背景与意义胆道疾病是指各种累及胆道系统的疾病，主要包括胆石症、胆道感染、胆囊炎、胆管炎等，是临床常见的消化系统疾病之一。

随着社会经济的快速发展和生活方式的改变，胆道疾病的发病率逐年上升，给人们的健康带来了巨大威胁。

微生态学研究作为一门新兴的生物医学科学，致力于揭示微生物免疫学、病理学、药理学等方面的相关机制。

近年来，微生态学在胆道疾病的研究中逐渐得到重视。

多项研究表明，胆道内的微生物群落与胆道疾病的发生、发展密切相关，胆道微生物的平衡失调可能是胆道疾病的重要病因之一。

因此，开展胆道疾病的微生态学研究具有重要的理论与实践价值。

本课题拟通过对胆道疾病患者及正常人群的样本进行系统的微生态学研究，探索胆道微生物群落的组成、结构与功能之间的关系，以期为胆道疾病的发病机制及防治策略的研究提供新的思路和依据。

二、研究目标本课题的研究目标为：1. 揭示胆道内微生物群落的基本组成，分析其变化规律及影响因素。

2. 探索胆道微生物群落与胆道疾病发生、发展之间的关系，确定微生态学在胆道疾病中的作用。

3. 分析不同类型胆道疾病患者的微生物组差异，寻找胆道疾病的生物标志物。

4. 探索胆道微生物群落对胆道疾病治疗效果的影响，为胆道疾病的个体化治疗提供科学依据。

三、研究内容与方法1. 采集样本：从胆道疾病患者及正常人群中分别采集相关样本，包括胆汁、胆道壁组织等，并收集相关的临床资料。

2. 提取DNA/RNA：采用先进的生物技术方法，对样本中的微生物DNA/RNA进行提取。

3. 高通量测序：利用高通量测序技术，对样本中微生物的16S rRNA基因和功能基因进行测序。

4. 数据分析：运用生物信息学方法，对测序获得的数据进行处理和分析，包括群落多样性分析、物种组成分析、生态功能预测分析等。

5. 结果验证：通过PCR、实时荧光定量PCR等分子生物学方法，对重要结果进行验证。

6. 数据解读：结合临床资料，对微生态学结果进行解读和分析，寻找相关线索和关联因素。

一、泌尿系结石成因的新观点与假说1 细胞膜磷脂异常参与特发性草酸钙结石的形成膜草酸转运增加促进高草酸尿的形成, 导致草酸钙结石。

2 特发性复发含钙结石(IRCU)：是一种发生在细胞水平的疾病, 氧化/抗氧化失衡、矿物质代谢紊乱可能是发病原因之一。

血浆中抗氧化物质含量明显减少。

与血尿酸及白蛋白浓度降低、尿酸排泄增多以及代谢率降低相关, 可促进尿磷的排泄。

3 炎症与泌尿系成因的关系单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1) 是一种强效的趋化细胞因子，其中MCP-1介导的炎症反应是结石形成早期的关键步骤。

MCP-1 介导的炎症反应在非感染性结石的形成中发挥重要作用。

4 缺氧诱导泌尿系形成肾乳头部缺氧可引起肾小管损伤, 使尿液酸化异常, 进而促进结晶附着。

如果血管损伤（动脉粥样硬化）导致间质钙化，参与结石形成, 则低氧进一步加剧。

乳头部缺氧可增加对草酸毒性的敏感性。

草酸作用于小管和间质细胞，导致腔内结晶粘附。

5 特发性结石的多基因遗传基础特发性结石病是一类复杂的、多病因的疾病, 是遗传因素和环境共同作用的结果。

明确认可的危险因子包括高草酸尿、高钙尿、低枸橼酸尿、高尿酸尿及成石抑制物缺乏, 可能参与这些危险因子作用的基因已被提出。

侧重于易感基因及主导基因的研究, 也是今后基因治疗的靶点。

已知可能的相关易感基因包括:( 1)特发性高草酸尿( 2)特发性高钙尿症( 3)特发性低枸橼酸尿( 4) 特发性草酸钙结石成石基质或抑制物异常6 胱氨酸尿症为基因突变所导致的一种遗传性疾病：胱氨酸在肾小管重吸收障碍, 进而引起胱氨酸在尿中的溶解度降低, 从而形成胱氨酸结石。

7 尿酸结石与草酸钙结石的相互关系尿酸晶体可通过取向附生机制诱发草酸钙结晶形成, 或通过降低尿中抑制因素水平, 从而促进草酸钙结石的形成。

可溶性尿酸盐通过盐析作用从而促进草酸钙结石晶体的成核及聚集。

尿酸降低尿pH 环境也有利于草酸钙结晶的形成。

草酸钙结石病人的尿中尿酸水平高于正常, 通过应用别嘌呤醇降低尿尿酸时能够减少草酸钙结石的复发。

胆囊结石形成的原因胆囊结石是一种以中老年人为主要发病人群的外科疾病，女性比男性的患病率高，随着年龄的增长胆囊结石的发病率也不断提高，得病后患者出现恶心呕吐和上腹疼痛等，直接降低患者的机体康复水平。

该病多数为中老年患者，若延误治疗会造成生命危险，故要详细查找胆囊结石形成的原因。

一、胆囊结石的成因1、运动习惯不恰当。

一部分中老年女性朋友，长时间久坐不活动，运动量严重不足，失去体力劳动的机会。

长期如此，胆囊无法被运动刺激而收缩能力弱化，继而引起萎缩，缩短胆汁的排空时间，久而久之，胆汁必然堆积，为胆囊结石埋下了隐患。

2、饮食习惯不健康。

不少人胆囊产生问题多数与饮食习惯有关。

一种是未养成吃早餐的良好习惯。

现代人的生活节奏非常快，没有时间吃早饭或为了减肥省去早饭的现象比比皆是。

如果早晨不吃早饭，会直接影响身体各项机能的正常运行，时间长了自然使胆汁的浓度升高，为体内细菌提供了繁殖环境，引起胆囊结石。

另一种是饮食偏西方化。

西式早餐有丰富的动物蛋白与脂肪，大量摄入这部分食物降低胆囊的吸收与分解效率，增加胆汁的排出难度，使体内胆固醇含量增加，最终引发胆囊结石。

另外，不少人长期食素，造成卵磷脂缺乏，营养失衡也是胆囊结石的诱因。

3、体形肥胖。

肥胖人群体内堆积大量的脂肪，加上大量摄入高盐、高糖与高热量的食物，肥胖情况加重。

胆囊炎的治病原因之一是肥胖，肥胖人群明显提高了患病率。

4、发病年龄。

胆囊结石的发病与年龄存在着密切的联系。

随着年龄的增长，患者也提高发病率。

其中，40-50岁是胆囊结石出现的高峰期。

诚然，这也不是绝对的，胆囊结石也会在儿童身上出现。

另外，胆囊结石的女性患者比例高于男性。

5、感染因素。

在胆囊结石的全部病因中感染因素具有典型性。

细菌和寄生虫感染均会引起胆囊结石，细菌感染带来的急慢性胆囊炎、胆管炎、虫卵等均是结石形成的核心。

6、性别因素。

胆囊结石患者中女性的患病率更高，且显著高于男性，可能是女性雌激素下降后提高了胆汁分泌胆固醇的速率，对应的总胆汁酸量和活性分别下降。