无创肝纤维化生物学指标的回顾与展望

肝纤维化无创诊断的研究现状作者：田华捷冯琴胡义扬来源：《上海医药》2016年第13期摘要肝纤维化的无创诊断对慢性肝病的进展、预后和治疗疗效的评估具有重要意义。

本文系统回顾和分析总结近20年来肝纤维化无创诊断的研究进展，包括血清学检测及其数学模型、影像学检查、血清分子生物学新检测技术等诊断方法在肝纤维化无创诊断中的临床应用价值和局限性，并提出基于系统生物学的生物标志物的筛选和超声波肝脏弹性检测方法的优化可能是今后的重要研究方向。

关键词肝纤维化无创诊断影像学血清学标志物基因组学中图分类号：R575.2 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2016）13-0024-05Research status of non-invasive diagnosis of liver fibrosis*TIAN Huajie1**， FENG Qin1， HU Yiyang1，2***（1. Shuguang Hospital & Institute of Hepatology， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China；2. Key Laboratory of Liver and Kidney Diseases， Ministry of Education， Shanghai 201203，China）ABSTRACT Non-invasive diagnosis of liver fibrosis plays an important role in the progression， prognosis and curative effect evaluation of chronic liver disease. In this paper， the research progress of liver fibrosis non-invasive diagnosis in recent 20 years was systematically reviewed and summarized， including clinical application value and limitations of serum marker，serologic diagnostic models， serum molecular biology technology and imaging examination. It was suggested that the screening of biomarkers based on systems biology and the optimization of ultrasonic liver elasticity imaging detection would be an important research direction in the future.KEY WORDS liver fibrosis； non-invasive diagnosis； imaging； serum biomarkers；genomics肝纤维化是病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病和胆汁淤积性肝病等各种慢性肝病共有的病理过程[1]，主要特征在于肝窦内的肝星状细胞活化及细胞外基质的过度沉积[2]。

无创肝纤维化诊断研究现状与前景郑少秋，王启之（蚌埠医学院第一附属医院消化科，安徽蚌埠２３３０００）摘要：肝纤维化是许多慢性肝病进展为肝硬化、肝癌的共同病理过程，肝穿刺活组织检查作为准确度最高的确诊手段因各种弊端而不能成为常规检查方法。

介绍了临床上较为实用的血清学与影像学方法，并分析了其各自的优缺点及研究现状。

认为经过专家学者们的不断探索，无创诊断方法的地位日益凸显，在不久的将来有望取代肝活组织检查，成为确诊肝纤维化的有效手段。

关键词：肝硬化；诊断；综述中图分类号：Ｒ５７５．２ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－５２５６（２０１９）０１－０１９７－０４ＣｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓａｎｄｐｒｏｓｐｅｃｔｓｏｆｒｅｓｅａｒｃｈｏｎｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓＺＨＥＮＧＳｈａｏｑｉｕ，ＷＡＮＧＱｉｚｈｉ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＢｅｎｇｂｕＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｂｅｎｇｂｕ，Ａｎｈｕｉ２３３０００，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓｉｓａｃｏｍｍｏｎｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｉｎｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｖａｒｉｏｕｓｃｈｒｏｎｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓｔｏｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓａｎｄｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ，ａｎｄｌｉｖｅｒｂｉｏｐｓｙｗｉｔｈｔｈｅｈｉｇｈｅｓｔａｃｃｕｒａｃｙｉｎｄｉａｇｎｏｓｉｓｃａｎｎｏｔｂｅｕｓｅｄａｓａｒｏｕｔｉｎｅｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｄｕｅｔｏｓｅｖｅｒａｌｄｒａｗｂａｃｋｓ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｉｎ ｔｒｏｄｕｃｅｓｓｅｖｅｒａｌｓｅｒｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｉｍａｇｉｎｇｍｅｔｈｏｄｓｕｓｅｄｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅａｎｄａｎａｌｙｚｅｓｔｈｅｉｒａｄｖａｎｔａｇｅｓ／ｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓａｎｄｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓｏｆｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｉｔｉｓｂｅｌｉｅｖｅｄｔｈａｔｔｈａｎｋｓｔｏｔｈｅｅｆｆｏｒｔｓｏｆｅｘｐｅｒｔｓａｎｄｓｃｈｏｌａｒｓ，ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｍｅｔｈｏｄｓｈａｖｅｂｅｃｏｍｅｍｏｒｅａｎｄｍｏｒｅｉｍｐｏｒｔａｎｔａｎｄｍａｙｒｅｐｌａｃｅｌｉｖｅｒｂｉｏｐｓｙａｎｄｂｅｃｏｍｅａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｍｅｔｈｏｄｆｏｒｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎｔｈｅｎｅａｒｆｕｔｕｒｅ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓ；ｄｉａｇｎｏｓｉｓ；ｒｅｖｉｅｗｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０１９．０１．０４３收稿日期：２０１８－０７－２７；修回日期：２０１８－０８－２０。

[基金项目]2019S K Y 影像科研基金(Z -2014-07-1912-17)㊁云南省 万人计划 名医人才专项(Y NWR -MY -2019-011)㊂[第一作者]刘兴利(1988 ),女,四川泸州人,在读博士,医师㊂研究方向:肝纤维化的影像学诊断㊂E -m a i l :l i u x i n g l i 524@163.c o m [通信作者]吕梁,云南省第一人民医院放射科,650032;昆明理工大学附属医院放射科,650032㊂E -m a i l :l y u l i a n g0720@h o t m a i l .c o m [收稿日期]2021-10-29 [修回日期]2021-12-02㊃综述㊃A d v a n c e m e n t s o f i m a g i n g no n i n v a s i v e e v a l u a t i o no n l i v e r f i b r o s i sL I UX i n g l i 1,2,R U IM a o p i n g 3,Z H O US h a n g b i a o 4,L Y UL i a n g1,2*(1.D e p a r t m e n t o f R a d i o l o g y ,3.D e p a r t m e n t o f M a g n e t i cR e s o n a n c e ,t h e F i r s tP e o pl e 's H o s p i t a l o f Y u n n a nP r o v i n c e ,K u n m i n g 650032,C h i n a ;2.D e p a r t m e n t o f R a d i o l o g y ,t h eA f f i l i a t e d H o s p i t a l o f K u n m i n g U n i v e r s i t y o f S c i e n c e a n dT e c h n o l o g y ,K u n m i n g 650032,C h i n a ;4.D e p a r t m e n t o f R a d i o l o g y ,t h e F i r s t P e o p l e 'sH o s p i t a l o f Yu n n a nP r o v i n c e ,N e wK u n h u a H o s p i t a l ,A n n i n g 650301,C h i n a )[A b s t r a c t ] L i v e r f i b r o s i s i s t h e p a t h o l o g i c a l c h a n g e i n p r o g r e s s i o no f c h r o n i c l i v e rd i s e a s e ,w h i c h i sa n i m po r t a n t l i n k i n t h e d e v e l o p m e n t o f l i v e r c i r r h o s i s a n dh e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a (H C C ).E a r l y d i a g n o s i s a n d s t a g i n g o f l i v e r f i b r o s i s a r eo f g r e a t s i g n i f i c a n c e .L i v e r b i o p s y i s t h e g o l d e n s t a n d a r d f o r c l i n i c a l d i a g n o s i so f l i v e r f i b r o s i s ,b u t b e i n gp o o r l y a c c e p t e db y p a t i e n t sa n dc a n n o tb eu s e dt oe v a l u a t et h e w h o l el i v e r .R e c e n t y e a r s ,i m a g i n g t e c h n o l o g i e s ,i n c l u d i n g ul t r a s o u n d e l a s t o g r a p h y ,M R I ,C Ta n dP E T /C T ,a s w e l la sa r t i f i c i a l i n t e l l i g e n c e (A I )h a d g r a d u a l l y be e nu s e dt oe v a l u a t el i v e rf i b r o s i s .T h e a d v a n c e m e n t s o f i m ag i n g n o n i n v a s i v e e v a l u a t i o no n l i v e r f i b r o s i sw e r e r e v i e w e d i n thi s a r t i c l e .[K e yw o r d s ] l i v e r ;f i b r o s i s ;d i a g n o s t i c i m a g i n g D O I :10.13929/j.i s s n .1672-8475.2022.05.012影像学无创评估肝纤维化研究进展刘兴利1,2,芮茂萍3,周尚彪4,吕 梁1,2*(1.云南省第一人民医院放射科,3.磁共振科,云南昆明 650032;2.昆明理工大学附属医院放射科,云南昆明 650032;4.云南省第一人民医院新昆华医院放射科,云南安宁 650301)[摘 要] 肝纤维化是慢性肝病进展后病理改变,为肝硬化及肝细胞癌发展的重要环节㊂早期诊断肝纤维化和准确分期对尽早干预意义重大㊂肝穿刺活检是临床诊断肝纤维化的金标准,但患者接受度差,且无法评估肝脏整体㊂近年来,影像学技术如超声弹性成像㊁M R I ㊁C T ㊁P E T /C T 及人工智能逐渐用于评估肝纤维化㊂本文就影像学无创评估肝纤维化研究进展进行综述㊂[关键词] 肝;纤维化;诊断显像[中图分类号] R 575.2;R 445 [文献标识码] A [文章编号] 1672-8475(2022)05-0310-04肝纤维化是慢性肝病进展后出现的病理改变,为肝硬化向肝细胞癌(h e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a ,H C C )发展的重要环节,早期干预可减缓甚至逆转肝纤维化发展㊂根据国际肝炎临床管理指南,一经确诊肝纤维化,应立即加以治疗[1]㊂目前肝穿刺活检是诊断肝纤维化的金标准,常用评估系统主要有I s h a k 及M e t a v i r㊃013㊃中国介入影像与治疗学2022年第19卷第5期 C h i n J I n t e r v I m a g i n g Th e r ,2022,V o l 19,N o 5Copyright ©博看网. All Rights Reserved.评分系统㊂I s h a k评分系统:S0,无纤维;S1,部分汇管区纤维化,有或无短纤维隔膜;S2,多数汇管区见纤维增生,有或无短纤维隔膜;S3,多数汇管区纤维化扩大,偶见汇管区-汇管区桥接纤维化;S4,汇管区纤维化扩大,伴明显纤维桥连(汇管区-汇管区,汇管区-中心静脉);S5,显著纤维桥连(汇管区-汇管区,汇管区-中心静脉),偶见再生结节(不完全肝硬化);S6,可能或明确的肝硬化㊂M E T A V I R评分系统:F0,无纤维化; F1,无纤维间隔形成;F2,少量纤维间隔;F3,较多纤维间隔形成;F4,肝硬化;F1为轻度纤维化,F2㊁F3中度纤维化,F4重度纤维化㊂但肝穿刺活检为有创性检查,患者接受度差,且无法用于评估肝脏整体㊂本文对影像学无创评估肝纤维化分期进展进行综述㊂1超声弹性成像超声弹性成像主要包括瞬时弹性成像(t r a n s i e n te l a s t o g r a p h y,T E)㊁声辐射力脉冲(a c o u s t i c r a d i a t i o nf o r c e i m p u l s e,A R F I)成像㊁剪切波弹性成像(s h e a r w a v e e l a s t og r a ph y,S W E)及实时弹性成像(r e a l-ti m e e l a s t o g r a p h y,R T E),通过测量肝脏硬度而评估肝纤维化程度,操作相对简单,易于推广,目前临床普及度较高㊂T E被认为是测量肝脏硬度的首选无创方法,其诊断病毒性肝炎肝纤维化的准确性较高[2]㊂1.1 T E㊁A R F I及S W E此三种方法均通过测量剪切波在肝脏中的传播速度而评估肝脏硬度㊂T E为一维成像技术,A R F I㊁S W E为二维技术,三者诊断中㊁重度肝纤维化(F2~4)的效能均较高,其受试者工作特征(r e c e i v e ro p e r a t i n g c h a r a c t e r i s t i c,R O C)曲线下面积(a r e a u n d e r t h e c u r v e,A U C)为0.85~0.96[3-4],但对早期肝纤维化(F1)不敏感[5-6],可能与该期肝内胶原沉积较少㊁肝小叶结构相对完整㊁剪切波速度偏低有关,而腹腔积液㊁脂肪组织及炎症等因素均可降低其准确性和可重复性[7]㊂1.2 R T E在二维超声基础上,R T E通过测量肝脏在外压作用下的形变位移来计算肝脏硬度㊂目前常用定量评估肝脏硬度指标包括肝脏纤维化指数(l i v e r f i b r o s i s i n d e x,L F I)㊁弹性指数(e l a s t i c i t y i n d e x,E I)及肝内小血管与肝实质的位移比㊂一项纳入13项研究的M e t a分析[8]结果显示,肝内小血管与肝实质的位移比评估中㊁重度肝纤维化(F2~4)的效能与T E相近,而L F I与E I诊断肝纤维化的效能仍待观察㊂2M R I目前常用于评估肝纤维化的M R I技术包括M R 弹性成像(M Re l a s t o g r a p h y,M R E)㊁弥散加权成像(d i f f u s i o nw e i g h t e d i m a g i n g,DW I)及M R I-细胞外容积(e x t r a c e l l u l a r v o l u m e,E C V)分数㊂2.1 M R E M R E首先在肝脏内产生机械剪切波,以具有运动编码梯度的特殊序列进行剪切波成像,再以反演算法处理图像中的信息,生成机械特性定量图㊂炎症反应㊁脂肪变性㊁胆汁淤积等影响超声弹性成像的因素同样可影响M R E的检测准确性㊂部分研究[9-10]结果显示M R E评估肝纤维化较超声弹性成像更为可靠,但‘2015年欧洲肝病学会和拉丁美洲肝病学会临床实践指南:无创性检查对肝脏疾病严重程度与预后的评估“认为对于M R E与T E评估肝纤维化孰为优劣尚待验证[2]㊂Y I N等[11-12]报道,M R E诊断重度肥胖F2~4期肝纤维化的A U C为0.93,且观察者间一致性高于肝脏活检㊂2019年我国‘肝硬化诊治指南“提出M R E检查成本较高,其诊断早期肝硬化及肝纤维化分期的价值仍待观察,目前尚不适合作为我国检查慢性肝病㊁肝纤维化的常规手段[13]㊂2.2 DW I肝纤维化使肝组织体素内水分子布朗运动受限,故DW I可用于评估肝纤维化㊂一项纳入10项研究的M e t a分析[14]结果显示,DW I表观弥散系数(a p p a r e n t d i s p e r s i o nc o e f f i c i e n t,A D C)值是诊断肝纤维化的敏感指标,其评估F1~3期肝纤维化的A U C 分别为0.86㊁0.83㊁0.86㊂DW I诊断肝纤维化的准确性虽不及M R E,且心脏运动可能影响其对肝左叶的测量结果,但DW I无需额外硬件设备,实用性强[15]㊂近年研究[16]分析M RDW I虚拟弹性成像技术对于肝纤维化的应用价值,初步结果显示该技术评估肝纤维化分期与M R E具有高度一致性,且无需设置机械振动㊂2.3 M R I-E C V分数肝纤维化时,细胞外基质过度沉积,导致细胞外容积增加,使得M R I-E C V分数可用于评估肝纤维化㊂该参数为直观生理学指标,不受M R场强影响,适用于对不同研究所获结果进行比较㊂可通过测量增强前㊁后肝脏和血池(主动脉或心脏)的T1值计算M R I-E C V分数㊂已有研究[17-18]发现M R I-E C V分数与肝纤维化病理分期显著相关(r>0.8,P<0.05),其诊断肝纤维化的效能优于2D-S W E,且无需额外硬件设备㊂未来M R I-E C V分数测量有望成为无创评估肝纤维化的主导技术,但目前尚未用于临床㊂3C T目前常用于评估肝纤维化的C T技术包括多层螺旋C T(m u l t i s l i c es p i r a lC T,M S C T)灌注成像及测量C T-细胞外容积(C T-e x t r a c e l l u l a rv o l u m e,C T-E C V)分数㊂㊃113㊃中国介入影像与治疗学2022年第19卷第5期 C h i n J I n t e r v I m a g i n g T h e r,2022,V o l19,N o5Copyright©博看网. All Rights Reserved.3.1 M S C T灌注成像M S C T灌注成像是评估中㊁重度肝纤维化的敏感方法,但所致辐射是不容忽视的问题㊂R O N O T等[19]和战跃福等[20]分别对照分析52例㊁39例肝纤维化患者的M S C T灌注参数及病理分期,均认为对比剂平均通过时间(m e a nt r a n s i t t i m e, MT T)和峰值时间(t i m e t o p i c k,T T P)是诊断轻㊁中度肝纤维化的敏感指标:以13.4s作为MT T的阈值时,其诊断轻㊁中度肝纤维化的敏感度和特异度分别为71.0%和65.0%;以41.7s作为T T P的阈值时,其诊断轻㊁中度肝纤维化的敏感度和特异度分别为72.7%和75.0%㊂由于存在个体差异,临床很难设定M S C T 灌注参数的绝对阈值用于肝纤维化分期,故该技术尚未在临床推广应用㊂3.2测量C T-E C V分数根据增强C T平衡期肝实质和主动脉绝对增强强度,可计算得出C T-E C V分数㊂测量C T-E C V分数无需额外设备配件,可覆盖肝脏整体,包括M R I评估较为受限的肝左叶,检查时间短,且辐射剂量在可接受范围,近年来备受关注;但C T-E C V 分数在轻度与中度肝纤维化患者之间的差异并不明显[21-22],且其与肝纤维化病理分期的相关性不高(r<0.5,P<0.001),导致其诊断肝纤维化的效能不及M R I-E C V分数和弹性成像㊂进一步优化后处理软件等将有利于提高C T-E C V分数诊断肝纤维化的准确性㊂4P E T/C T近年出现的新型P E T示踪剂及分子探针为P E T/ C T无创诊断肝纤维化提供了可能,但目前多处于动物实验阶段[23-24]㊂H A N等[23]发现N-N H3㊃H2O P E T/ C T联合乙酰唑胺(a c e t a z o l a m i d e,A C Z)可鉴别小鼠早期纤维化(S1)与进展期纤维化(S2~4)㊂C H E N等[24]以P E T/C T结合自主合成的11C标记的氨基甘油探针实现了针对35只小鼠肝纤维化模型的分期诊断早期肝纤维化(S0v s.S1)及进展期肝纤维化(S0v s.S2~3),鉴别S2~3与S0的敏感度达100%㊂随着特异性示踪剂的发展,P E T/C T将有望于分子影像水平无创诊断肝纤维化㊂5人工智能基于M R I㊁超声及C T的人工智能技术均可用于评估肝纤维化,以前者最为常见㊂Y A S A K A等[25]以深度学习(d e e p l e a r n i n g,D L)和深度卷积神经网络(d e e p c o n v o l u t i o nn e u r a l n e t w o r k,D C N N)方法分析534例患者肝脏G d-E O B-D T P A增强M R I,其针对测试集100例诊断F2㊁F3㊁F4期肝纤维化的准确率分别为0.85㊁0.84及0.84㊂S C H AWK A T等[26]分析62例患者,发现基于T1W I纹理分析结合传统学习算法支持向量机鉴别F0~2与F3~4的效能(A U C= 0.82)与M R E相近;李硕等[27]在兔肝纤维化模型中也获得了相似结果㊂基于超声弹性成像的人工智能肝纤维化自动分类模型也具有良好的诊断效能[28-29],可实现更细化肝纤维化分期,其二分类诊断肝纤维化的准确率>89%,三分类诊断准确率>75%[28]㊂目前这一领域中的C T人工智能相关研究较少㊂Y A S A K A 等[30]基于286例患者的动态增强C T构建了D C N N 分期诊断肝纤维化智能模型,其诊断早期肝纤维化㊁进展期肝纤维化及肝硬化的A U C依次为0.74㊁0.76及0.73㊂尽管人工智能发展历史尚短,但已表现出巨大潜力,目前其主要问题在于对独立分期(如F1v s.F2, F2v s.F3等)的鉴别能力有限,而如何将人工智能整合到现有影像学诊断系统中亦是值得思考的问题㊂综上所述,影像学无创评估肝纤维化效果较好,可有效避免不必要的穿刺活检所带来的并发症及取样误差,有望突破早期肝纤维化诊断困难的瓶颈,为早期干预肝纤维化奠定基础㊂目前T E技术被认为是测量肝脏硬度的首选方法,并已获得临床普遍应用;M R I和人工智能可能是主要研究方向,其诊断效能和临床适用性有待进一步提高㊂[参考文献]1S A R I NSK K UMA R M L A U GK e t a l A s i a n-P a c i f i c c l i n i c a l p r a c t i c e g u i d e l i n e so nt h e m a n a g e m e n to fh e p a t i t i s B A2015 u p d a t e J H e p a t o l I n t20161011-982 E u r o p e a n A s s o c i a t i o n f o r S t u d y o f L i v e r A s o c i a c i o nL a t i n o a m e r i c a n a p a r a e l E s t u d i o d e l H i g a d o E A S L-A L E HC l i n i c a l P r a c t i c eG u i d e l i n e s N o n-i n v a s i v et e s t s f o re v a l u a t i o no fl i v e r d i s e a s e s e v e r i t y a n d p r o g n o s i s J JH e p a t o l2015631237-2643 D A RW E E S HSK OMA R H M E D HA T E e t a l T h ec l i n i c a lu s e f u l n e s s o f e l a s t o g r a p h y i nt h ee v a l u a t i o no fn o n a l c o h o l i c f a t t y l i v e rd i s e a s e p a t i e n t s A b i o p s y-c o n t r o l l e d s t u d y J E u r JG a s t r o e n t e r o lH e p a t o l20193181010-10164 L I N Y L I H J I N C e ta l T h ed i a g n o s t i ca c c u r a c y o f l i v e rf i b r o s i s i nn o n-v i r a l l i v e rd i s e a s e su s i ng a c o u s t i cr a d i a t i o nf o r c ei m p u l s e e l a s t o g r a p h y As y s t e m a t i c r e v i e wa n dm e t a-a n a l y s i s JP L o SO n e2020151e02273585肝脏硬度评估小组瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见J中华肝脏病杂志2013216420-4246叶桂林黄河凌文武等实时二维剪切波弹性成像诊断自身免疫性肝病患者肝纤维化程度J中国医学影像技术2021373401-405㊃213㊃中国介入影像与治疗学2022年第19卷第5期 C h i n J I n t e r v I m a g i n g T h e r,2022,V o l19,N o5Copyright©博看网. All Rights Reserved.7王红卫肝脏剪切波弹性成像影响因素的研究进展J中国医学影像技术20163291452-14568 H O N G H L I J J I NY e t a l P e r f o r m a n c e o f r e a l-t i m e e l a s t o g r a p h yf o r t h e s t ag i n g o fh e p a ti c f i b r o s i s A m e t a-a n a l y s i s J P L o SO n e 2014912e1157029 Y O O N J H L E E J M J O O H I e t a l H e p a t i cf i b r o s i s P r o s p e c t i v e c o m p a r i s o no f M Re l a s t o g r a p h y a n d U Ss h e a rw a v e e l a s t o g r a p h y f o r e v a l u a t i o n J R a d i o l o g y 20142733 772-78210 L E F E B V R E T WA R T E L L E-B L A D O U C WO N G P e ta lP r o s p e c t i v ec o m p a r i s o n o ft r a n s i e n t p o i n ts h e a r w a v e a n d m a g n e t i cr e s o n a n c ee l a s t o g r a p h y f o rs t a g i n g l i v e rf i b r o s i s JE u rR a d i o l201929126477-648811 Y I N M G L A S E RKJ T A L WA L K A RJA e t a l H e p a t i cM Re l a s t o g r a p h y C l i n i c a l p e rf o r m a n c e i n a s e r i e s o f1377c o n s e c u t i v e e x a m i n a t i o n s J R ad i o l o g y20162781114-12412 C H E N J Y I N M T A L WA L K A R J A e ta l D i a g n o s t i cp e r f o r m a n c e o f M R e l a s t o g r a p h y a n d v i b r a t i o n-c o n t r o l l e d t r a n s i e n te l a s t o g r a p h y i n t h e d e t e c t i o n o f h e p a t i cf i b r o s i si n p a t i e n t sw i t h s e v e r e t om o r b i d o b e s i t y J R a d i o l o g y20172832418-42813中华医学会肝病学分会肝硬化诊治指南J实用肝脏病杂志2019226770-78614 WA N G Q B Z HU H L I U H L e t a l P e r f o r m a n c e o fm a g n e t i c r e s o n a n c e e l a s t o g r a p h y a n dd i f f u s i o n-w e i g h t e d i m a g i n gf o r t h e s t ag i n g o fh e p a ti c f i b r o s i s A m e t a-a n a l y s i s JH e p a t o l o g y2012562239-24715J A N G W J O S S O N G JS e ta l C o m p a r i s o no fd i f f u s i o n-w e i g h t e d i m a g i n g a n d M Re l a s t o g r a p h y i n s t a g i n g l i v e r f i b r o s i sA m e t a-a n a l y s i s J A b d o m R a d i o l N Y 20214683889-390716 K R OM R E Y M L L E B I H A N D I C H I K AWA S e t a lD i f f u s i o n-w e i g h t e d M R I-b a s e d v i r t u a l e l a s t o g r a p h y f o r t h ea s s e s s m e n to fl i v e rf ib r o s i s J R a d i o l o g y 20202951127-13517 L Y U L L I U X L R U IM P e t a l L i v e re x t r a c e l l u l a rv o l u m ef r a c t i o nv a l u e so b t a i n e d w i t h m ag n e t i cr e s o n a n c ei m a g i n g c a nq u a n t i t a t i v e l y s t a g e l i v e r f i b r o s i s Av a l i d a t i o n s t u d y i nm o n k e y s w i t hn o n a l c o h o l i c s t e a t o h e p a t i t i s J E u rR a d i o l202030105748-575718J I N K WA N G H Z E N G M e t a l Ac o m p a r a t i v e s t u d y o fM Re x t r a c e l l u l a r v o l u m ef r a c t i o n m e a s u r e m e n ta n dt w o-d i m e n s i o n a ls h e a r-w a v ee l a s t o g r a p h y i n a s s e s s m e n t o fl i v e rf i b r o s i s w i t hc h r o n i c h e p a t i t i sB J A bd o m i n a lr a d i o l o g y N Y20194441407-141419 R O N O T M A S S E L A H T P A R A D I SV e t a1L i v e r f i b r o s i si nc h r o n i ch e p a t i t i s C v i r u si n f e c t i o n D i f f e r e n t i a t i n g m i n i m a lf r o mi n t e r m e d i a t ef i b r o s i s w i t h p e r f u s i o n C T J R a d i o l og y20102561135-14220战跃福王雄杨光等256层螺旋C T灌注成像区分轻㊁中度肝纤维化的价值J实用放射学杂志2016325721-72421 Y O O NJH L E EJM K L O T ZE e t a l E s t i m a t i o no f h e p a t i ce x t r a c e l l u l a rv o l u m ef r a c t i o nu s i ng m u l t i ph a si cl i v e rc o m p u t e dt o m o g r a p h y f o r h e p a t i cf i b r o s i s g r a d i n g J I n v e s t R a d i o l 2015504290-29622 G U OSL S U L N Z HA IY N e ta l T h ec l i n i c a lv a l u eo fh e p a t i ce x t r a c e l l u l a rv o l u m ef r a c t i o nu s i n g r o u t i n e m u l t i p h a s i cc o n t r a s t-e n h a n c e dl i v e rC Tf o rs t a g i n g l i v e rf i b r o s i s J C l i nR a d i o l2017723242-24623 HA N T T D U M Z H A N G X e t a l Q u a n t i t a t i v ea s s e s s m e n to f e a r l y l i v e r f i b r o s i s i n r a t s u s i n g13N-N H3 H2OP E T C T JN u c lM e dC o m m u n201637192-9824 C H E N X Z HA N G X D U M e t a l I nv i v o p r e c l i n i c a lP E TC Ti m a g i n g o fc a r b o n-11-l a b e l e d a m i n o g l y c e r o l p r o b ef o rt h ed i a g n o s i s o f l i ve rf i b r o s i s J A n nN u c lM e d20193311806-81225 Y A S A K AK A K A IH K U N I MA T S U A e t a l L i v e r f i b r o s i sD e e p c o n v o l u t i o n a l n e u r a l n e t w o r k f o r s t a g i n g b y u s i n g g a d o x e t i ca c i d-e n h a n c e dh e p a t ob i l i a r yp h a s e M Ri m a g e s J R a d i o l o g y20182871146-15526 S C H AWK A T K C I R I T S I S A v o n U L M E N S T E I N S e ta lD i a g n o s t i c a c c u r a c y o f t e x t u r e a n a l y s i s a n dm a c h i n e l e a r n i n g f o rq u a n t i f i c a t i o no fl i v e rf i b r o s i si n M R I C o r r e l a t i o n w i t h M Re l a s t o g r a p h y a n dh i s t o p a t h o l o g y J E u rR a d i o l20203084675-468527李硕付雅晴郭冬梅等基于平扫M R I机器学习模型评估兔肝纤维化分期J中国介入影像与治疗学2021187421-42528付甜甜姚钊丁红等计算机辅助诊断慢性乙肝患者肝纤维化进程的价值分析J中华医学杂志2019997491-49529 WA N G K L U X Z H O U H e t a l D e e p l e a r n i n g r a d i o m i c s o fs h e a r w a v e e l a s t o g r a p h y s i g n i f i c a n t l y i m p r o v e d d i a g n o s t i c p e r f o r m a n c e f o r a s s e s s i n g l i v e r f i b r o s i s i n c h r o n i c h e p a t i t i sB A p r o s p e c t i v em u l t i c e n t r e s t u d y J G u t2019684729-74130 Y A S A K A K A K A IH K U N I MA T S U A e t a l D e e p l e a r n i n gf o r s t ag i n g l i v e r f i b r o s i s o nC T A p i l o t s t u d y J E u rR a d i o l201828114578-4585㊃313㊃中国介入影像与治疗学2022年第19卷第5期 C h i n J I n t e r v I m a g i n g T h e r,2022,V o l19,N o5Copyright©博看网. 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·220·· 论著 ·肝纤维化无创评估指标的预测价值及模型的建立郑朋超，王学梅，许东阳，桑亮（中国医科大学附属第一医院超声科，沈阳 110001） 摘要 目的 探讨在肝纤维化诊断中的无创评估指标，建立预测肝纤维化程度的无创模型。

方法 筛选2015年1月至2019年7月于我院行肝脏组织穿刺活检且具备完整临床检查和实验室检查指标的患者113例。

根据肝脏组织穿刺活检病理结果将肝纤维化程度分为S0~S4期，比较各分期间无创评估指标的差异，通过logistic回归分析，筛选出能预测肝纤维化的相关指标，并建立预测肝纤维化程度的模型。

 结果 单因素分析结果显示，随着肝纤维化分期的增加，血红蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、γ-谷氨酰转移酶 （γ-GGT）、实时剪切波弹性成像杨氏模量呈上升趋势，而血小板 （PLT） 值呈下降趋势；有序多因素方差分析结果显示，PLT、γ-GGT、杨氏模量在预测肝纤维化程度中有统计学意义 （P < 0.05），建立的回归模型为Logit P = 2.329-0.012×PLT+0.018×γ-GGT+0.128×杨氏模量。

结论 血清学指标和SWE杨氏模量在评估肝纤维化程度中具有重要临床意义，应用杨氏模量、PLT、γ-GGT构建的模型可预测肝纤维化程度。

关键词 肝纤维化； 无创； 预测； 模型中图分类号 R445.1 文献标志码 B 文章编号 0258-4646 （2021） 03-0220-04网络出版地址 https:///kcms/detail/21.1227.R.20210317.1350.010.htmlDOI：10.12007/j.issn.0258‐4646.2021.03.006Establishment of non-invasive evaluation indices of hepatic fibrosis through a predictive modelZHENG Pengchao，WANG Xuemei，XU Dongyang，SANG Liang （Department of Ultrasound，The First Hospital of China Medical University，Shenyang 110001，China） Abstract Objective To investigate non-invasive indices in evaluating hepatic fibrosis and to establish a non-invasive model for predicting the degree of hepatic fibrosis. Methods A total of 113 patients，who underwent hepatic biopsy in our hospital and had complete clinical examinations between January 2015 and July 2019，were screened and divided into S0-S4 stages according to the degree of hepatic fibrosis. The relevant non-invasive indices were screened to establish a predictive model of hepatic fibrosis after comparing the differences of the non-invasive indices in each stage through logistic regression analysis. Results Univariate analysis showed an upward trend of serum hemoglobin，alanine aminotransferase，aspartate aminotransferase，and γ-glutamyltransferase （γ-GGT） levels，increased Young’s modulus obtained from shear wave elastography，and a downward trend of platelet （PLT） levels with the aggravation of hepatic fibrosis. Logistic regression analysis revealed significant differences in serum PLT，γ-GGT，and Young’s modulus in judging the severity of hepatic fibrosis （P < 0.05） . The regression model was established as Logit P = 2.329-0.012×PLT+0.018×γ-GGT + 0.128×Young’s modulus. Conclusion Serological indices and Young’s modulus may have important significance for the diagnosis of hepatic fibrosis. The severity of hepatic fibrosis can be predicted by using the model consisting of the Young’s modulus，PLT，and γ-GGT levels. Keywords hepatic fibrosis； non-invasive； prediction； model肝纤维化是各种发病因素导致肝损害后的一种组织修复反应，在修复过程中细胞外基质异常增多或过多沉积的过程［1］，同时也是发展为肝硬化和肝癌的病理过程。

肝纤维化影像学及血清学无创诊断应用的国内外研究进展肝纤维化是肝脏炎症发展所致的慢性渐进性的病理过称，是各种肝病发展至肝硬化共同的途径。

及早对肝纤维化做出判断，及时干预，可以有效减少肝硬化发生的风险。

目前，对于肝纤维化的诊断的金标准仍是肝活检。

然而,肝活检做为一种有创治疗，存在一定的风险，可引起一些并发症的发生，常见的有出血、疼痛、内脏损伤等，严重的甚至危及生命[1]。

除此，由于肝纤维化在肝内并不是呈均匀分布，加上肝活检组织仅占肝脏的五万分之一，可造成漏诊。

为了提高其诊断的准确性，肝组织长度必须在15mm以上，并包含6个以上汇管区，有学者主张肝组织长度不少于25mm,可将诊断的符合率提高到75%。

基于肝活检的缺点，难以为大部分患者所接受，临床普及存在困难。

为了弥补肝活检的不足，国内外学者做出了大量的贡献，关于肝纤维化诊断的影像学及血清学特别是综合多项血清学指标建立起来的无创诊断模型已成为研究的热点。

一、影像学检查目前，针对肝纤维化的影像学检查主要有MRI、CT和B超等，但它们只能在肝纤维化晚期，发生肝硬化和门静脉高压时才易诊断,对于肝纤维化早期，临床诊断价值不大。

在过去的几十年里，随着影像学的发展，一种重要的组织定征手段-弹性成像技术如瞬时超声弹性成像（Fibroscan）、脉冲声辐射力成像（ARFI）备受关注，现就两种方法，简单介绍如下。

1、瞬时超声弹性成像（Transient Ultrasound Elastography，FibroScan）FibroScan诊断设备仪器由由法国Echosens公司推出，它通过专门的超声震动仪器发出的超声波（5MHz）和低频弹性波（50Hz），应用于体壁，测量肝实质的弹性，通过测量波的传播速度而形成一个单维(1D)超声图像。

反射波的大小用KPa表示，纤维化程度越重，KPa值越高。

Marcellin P等[3]通过对HBV感染的患者研究表明，Fibroscan在明显肝纤维化及肝硬化的诊断中和HCV感染患者相比显示了相似的准确性，反射波的KPa值随肝纤维化程度增加而有升高趋势。

ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２－７３８６．２０２１．０５．０３１·综述与讲座·Ｆｉｂ ４指数在非纤维化分期中的研究进展李玲　陈玉兰　陈帅　王晨霞作者单位：７１６０００　陕西省延安市，延安大学２０１８级硕士研究生（李玲）；陕西省延安市人民医院产科（陈玉兰）；陕西省富县人民医院神经外科（陈帅）；延安大学附属医院东关分院心血管内科（王晨霞）通讯作者：王晨霞，７１６０００　陕西省延安市，延安大学附属医院东关分院心血管内科；Ｅ ｍａｉｌ：ｙｄｃｈｅｎｘｉａ＠１６３．ｃｏｍ 【摘要】　Ｆｉｂ ４指数是一种无创、简单、快速、低成本的检测方法，用来评估肝纤维化分级，该指数将天冬氨酸氨基转移酶（ＡＳＴ）水平，丙氨酸氨基转移酶（ＡＬＴ）水平、血小板计数和年龄结合在一起，最初用于丙型肝炎病毒（ＨＣＶ）合并艾滋病病毒（ＨＩＶ）患者的肝纤维化分期，在此之后被用于量化各种肝病的纤维化分级，包括ＨＣＶ或乙型肝炎病毒感染（ＨＢＶ），酒精性肝病和非酒精性脂肪肝（ＮＡＦＬＤ）。

与其他非侵入性纤维化标记物相比，具有较高的敏感性和特异性，因此广泛应用于评估肝纤维化程度。

因此，本文就Ｆｉｂ ４指数在除评估肝纤维化分级以外的其他领域中的研究进行综述，以期推广在临床中的应用。

【关键词】　Ｆｉｂ ４指数；肝癌；抗病毒药物；心肾疾病【中图分类号】　Ｒ１９５ 【文献标识码】　Ａ 【文章编号】　１００２－７３８６（２０２１）０５－０７６６－０５ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓａｂｏｕｔＦｉｂ４ｉｎｎｏｎ ｆｉｂｒｏｔｉｃｓｔａｇｉｎｇ　ＬＩＬｉｎｇ ，ＣＨＥＮＹｕｌａｎ，ＣＨＥＮＳｈｕａｉ，ｅｔａｌ．Ｙａｎ’ａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＭａｓｔｅｒ’ｓＤｅｇｒｅｅ２０１８，Ｓｈａａｎｘｉ，Ｙａｎ’ａｎ７１６０００，Ｃｈｉｎａ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　ＴｈｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆＦｉｂｒｏｓｉｓ ４（Ｆｉｂ ４）ｉｎｄｅｘｉｓａｎｎｏｎ ｉｎｖａｓｉｖｅ，ｓｉｍｐｌｅ，ｒａｐｉｄ，ａｎｄｌｏｗ ｃｏｓｔｍｅｔｈｏｄｉｎｄｉａｇｎｏｓｉｎｇｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓｇｒａｄｅｓ，ｗｈｉｃｈｉｓｉｎｉｔｉａｌｌｙｕｓｅｄｆｏｒｔｈｅｓｔａｇｉｎｇｏｆｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｈｅｉｎｆｅｃｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｉｔｉｓＣｖｉｒｕｓ（ＨＣＶ）ｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈＨＩＶ（ＨＩＶ），ｃｏｍｂｉｎｉｎｇｗｉｔｈｔｈｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆａｓｐａｒｔａｔｅａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＡＳＴ），ａｌａｎｉｎｅａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒ ａｓｅ（ＡＬＴ），ｐｌａｔｅｌｅｔｓｃｏｕｎｔａｓｗｅｌｌａｓｐａｔｉｅｎｔ’ｓａｇｅ．Ａｆｔｅｒｔｈａｔ，ｗｈｉｃｈｈａｓｂｅｅｎｕｓｅｄｔｏｑｕａｎｔｉｆｙｔｈｅｆｉｂｒｏｓｉｓｇｒａｄｅｓｏｆｖａｒｉｏｕｓｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇＨＣＶｏｒｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ（ＨＢＶ），ａｌｃｏｈｏｌｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅａｎｄｎｏｎ ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒ（ＮＡＦＬＤ）．Ａｓｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｏｔｈｅｒｎｏｎ ｉｎｖａｓｉｖｅｆｉｂｒｏｓｉｓｍａｒｋｅｒｓ，ｗｈｉｃｈｈａｓｈｉｇｈｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙａｎｄｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ，ｓｏｉｔｉｓｗｉｄｅｌｙｕｓｅｄｔｏｐｒｅｄｉｃｔｔｈｅｓｅｖｅｒｉｔｙｏｆｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ａｔｐｒｅｓｅｎｔ，ｔｈｅｒｅｉｓｆｅｗｒｅｓｅａｒｃｈａｂｏｕｔＦｉｂ ４ｉｎｄｅｘｉｎｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒａｆｔｅｒｏｐｅｒａｔｉｏｎ，ｉｎｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇｔｈｅｃｕｒａｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆａｎｔｉｖｉｒａｌｄｒｕｇｓａｎｄａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ａｎｄｉｔｓｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｗｉｔｈｈｅａｒｔａｎｄｋｉｄｎｅｙａｎｄｏｔｈｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｅｓａｂｏｕｔＦｉｂ ４ｉｎｄｅｘｉｎｔｈｅｏｔｈｅｒｆｉｅｌｄｓ，ｉｎｏｒｄｅｒｔｏｐｒｏｍｏｔｅｉｔｓｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】　Ｆｉｂ ４ｉｎｄｅｘ；ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ；ａｎｔｉｖｉｒａｌｄｒｕｇｓ；ｈｅａｒｔａｎｄｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ Ｆｉｂ ４指数是确定肝纤维化程度的无创指标，由于仅用临床实验室测试值和年龄来计算，没有使用与肝脏合成能力或代谢能力直接相关的指标，所以较为客观［１，２］。