神经内分泌肿瘤简介
1、概述:
神经内分泌肿瘤就是一大类疾病得总称,指起源于全身任何部位神经内分泌细胞得良恶性肿瘤。神经内分泌细胞广泛分布于人体,不仅存在于一些内分泌器官或组织中,还散在分布于支气管与肺、胃肠道、胰腺得外分泌系统、胆管与肝脏等,即所谓“弥散性神经内分泌系统(Diffuse Neｕroendocｒiｎe Sysｔem,ＤＮES)”。例如,存在于胃肠道得肠嗜铬细胞(EC);存在于胰腺得胰岛Ａ细胞、B细胞、VIP细胞、D细胞;存在于皮肤得Merｋel细胞、存在于甲状腺得甲状旁腺细胞、Ｃ细胞等;这些神经内分泌细胞不仅可来源于神经嵴外胚层,也可来源于内胚层与中胚层得多能干细胞。它们具有共同得生物化学特征,如APUD作用(能摄取胺与胺前体并在细胞内脱羧产生胺或肽类激素),因此也被称为AＰUＤ细胞。神经内分泌肿瘤比较罕见,在全部恶性肿瘤中得比例不足１%,多发生于胃、肠、胰腺、神经内分泌肿瘤具有恶性程度低、生长缓慢(ＮEＣ除外)、生存期长得特点。
2、分类:
(1)按肿瘤发生得部位进行分类,神经内分泌肿瘤包括:1)胰腺神经内分泌肿瘤;2)胃肠道神经内分泌肿瘤;3)肺与胸腺神经内分泌肿瘤;4)肾上腺肿瘤／嗜铬细胞瘤/副神经节瘤;6)原发灶不明得神经内分泌癌;7)多发性内分泌腺瘤病。
(2)根据肿瘤就是否分泌活性激素并引起特征性临床表现,分为功能性与无功能性神经内分泌肿瘤两大类。功能性得神经内分泌肿瘤,表现
为肿瘤细胞释放过多得激素,引起各种临床综合征、例如胃肠道类癌可引起类癌综合征(腹泻、阵发性皮肤潮红),胃泌素瘤引起卓—艾综合征,胰岛素瘤引起低血糖综合征,血管活性肠肽瘤引起WDＨＡ综合征(严重水泻、低血钾与胃酸缺乏)、无功能性神经内分泌肿瘤,这类肿瘤不产生激素,因此不伴有特征性得激素综合征。胰腺内分泌肿瘤中4５％-６0％属于无功能性得。
(3)肿瘤得分化程度与分级情况进行分类:神经内分泌瘤,1级(类癌);神经内分泌瘤,2级; 神经内分泌癌,3级,包括大细胞神经内分泌癌,小细胞神经内分泌癌;混合性腺神经内分泌癌、
(4)根据核分裂象计数与Ki-６7指数得高低将该类肿瘤分为三个组织级别,即低级别(Ｇ１,核分裂象为1 个∕ 1０HＰF,Ki-6７<3％),中级别(G2,核分裂象为2~2０个∕10 HPF,Ki—６7 为3％~20％)与高级别(G３,核分裂象＞20 个∕10HＰF,Ki-67＞20％)。
３、临床表现:
(１)有功能性得神经内分泌肿瘤常表现为过量分泌肿瘤相关物质引起得相应症状:
1)类癌综合征:突发性或持续性头面部、躯干部皮肤潮红,可因酒精、剧烈活动、精神压力或进食含3－对羟基苯胺得食物如巧克力、香蕉等诱发;轻度或中度得腹泻,腹泻并不一定与皮肤潮红同时存在,可能与肠蠕动增加有关,可伴有腹痛;类癌相关心脏疾病,如肺动脉狭窄、三尖瓣关闭不全等;其它症状如皮肤毛细血管扩张症、糙皮病等,偶见皮炎、痴呆与腹泻三联征。
２)胃泌素瘤常表现为Zollinｇer-Eｌlison综合征,腹痛腹泻常见,呈间歇性腹泻,常为脂肪痢,也可有反复发作得消化性溃疡。
3)胰岛素瘤得临床症状与肿瘤细胞分泌过量得胰岛素相关,特征性表现就是神经性低血糖症,常见于清晨或运动后,其它还有视物模糊,精神异常等表现。
4)胰高血糖素瘤常伴有过量得胰高血糖素分泌,典型表现就是坏死性游走性红斑伴有贫血以及血小板减少,大约半数患者可有中度糖尿病表现,还可能有痛性红舌、口唇干裂、静脉血栓、肠梗阻及便秘等表现。
5)VＩＰ瘤典型症状就是Vｅrｎｅr－Morrison综合征,即胰性霍乱综合征,表现为周期性发作得水样泻、低钾血症、胃酸缺乏症与代谢性酸中毒。
(２)无功能性得神经内分泌肿瘤常缺乏典型得临床表现,就诊时往往已经出现肝转移、
4、辅助检查
(1)共同标志物:
嗜铬粒蛋白A(Chromｏgrａnin A,CgA)就是许多正常神经内分泌细胞与多种神经内分泌肿瘤细胞分泌得一种酸性糖蛋白颗粒,其分子量为4９kDa,由４３９个氨基酸组成。不同标本及检测方法可能影响CｇA得敏感性,其在同一患者血浆中得水平比血清中水平高,对酶联免疫吸附法(ELISＡ)比放射免疫法(RIA)更敏感、CgA对于神经内分泌肿瘤诊断得敏感性为77。8%—84、0%,特异性为７1、3％－85.3％、
５—羟色胺(5-ＨT)主要起源于肠嗜铬细胞得神经内分泌肿瘤,可引起类癌综合征等相关症状。５－HIＡA就是5—羟色胺得代谢产物,其升高常见于回肠神经内分泌肿瘤。值得注意得就是,尿5—HIＡA得测定可受到食物与药物得影响,香蕉、茄子、菠萝、咖啡、对乙酰氨基酚、抗高血压药等可造成假阳性得问题,而阿司匹林、酒精等可引起假阴性得问题。
(2)激素水平检测:
GEP-NET能产生多种胃肠激素,检测这些激素水平有助于确定肿瘤类型。例如胃泌素瘤患者得血清胃泌素(Gastｒｉn)水平增高,胰岛素瘤患者有高胰岛素(Ｉnｓulin)血症,血管活性肠肽瘤患者血中可检测到高水平得血管活性肠肽(VIＰ)。此外,5-HT、胰多肽、胰高血糖素、生长抑素等检测也有助于区分神经内分泌肿瘤得种类。这些激素水平得检查多采用RＩＡ,因而在临床上也受到一定得限制。(3)影像学检查
1)CT／MRI 检查:CT及磁共振成像(MRＩ)检查有助于胃肠胰神经内分泌肿瘤得定位诊断,但对小于1cm得肿瘤诊断较为困难。动态扫描与多相扫描能提高GEP—ＮＥT得诊断率,传统得CT扫描对ＧＥP—NEＴ得检出率在22%—45％之间,薄层扫描对GEP－NET诊断得敏感性可高达80％。同样,采用动态对比增强ＭＲI造影剂(超小得超顺磁性氧化铁颗粒)能检测血管通透性及评判淋巴结。分子ＭRI采用抗体或钆标记得多肽能检测肿瘤细胞上受体并识别肿瘤抗原如Ｅｒb－B2等,并有利于评判抗肿瘤药物得疗效。
2)超声检查:怀疑来源于胰腺得神经内分泌肿瘤,超声内镜检查有助于其诊断、普通超声仍然与操作者得经验有关,内镜超声(EUS)、术中超声(IOUS)、腹腔镜超声等技术提高了GEP－NET 得检出率。超声检查具有无放射性、可重复性与动态观察等优点。EUS结合细针穿刺活检能检测到45％～60％十二指肠来源病变与90％~１00％得胰腺来源病变,而腹腔镜超声结合细针肝活检有利于判断肝脏转移灶性质、３)生长抑素受体显像(ＳRS):大多数胃肠胰神经内分泌肿瘤得细胞表面富含大量得生长抑素受体,大约7０％-90%得ＧＥP-NＥT表达多种生长抑素受体亚型,其中主要为2型及5型受体。因此,采用合成得生长抑素短肽[奥曲肽或喷曲肽(pｅｎtetreotiｄｅ)]与放射性核素[111铟(Iｎ)］结合,大大提高了肿瘤得定位诊断率。SRS就是识别所有ＧEP －NET肝转移最敏感得方法,其敏感性为８１％－96％(血管造影为5 0%—90%,MRＩ为55%-７０％,超声为14％—6３%),尤其就是对于无功能得ＧEP—NEＴ而言(最有效得手段之一)。ＳRS诊断非胰岛素瘤得敏感性为５５％—7７％,诊断胰岛素瘤得敏感性仅为２5％。SＲS 阴性患者得预后更差,可能与这部分患者不能从生长抑素及其类似物治疗中获益有关、
虽然对大多数GEP-NＥT得诊断而言,SRS就是一种高度有效得影像学技术,但也受一些因素得影响。例如,克罗恩(Cｒｏhn)病患者也可出现生长抑素受体(SSTR)表达升高、另外,某些GＥＰ－NET可能太小或未能表达足够检测得SSＴR 水平,也不能检出。其她未能检出病
